Studio dei meccanismi serotonergici nella regolazione omeostatica

Studio dei meccanismi serotonergici nella regolazione omeostatica dell'attività dei neuroni
serotonergici e nell'azione terapeutica dei farmaci antidepressivi
Acronimo: 5-HT@DRUGeMOOD
1. Descrizione del progetto, motivazione della ricerca, obiettivi, risultati attesi e metodologie
La serotonina (5-HT) è un neurotrasmettitore modulatorio implicato nella regolazione delle funzioni
autonomiche e di quelle superiori più complesse quali l'umore, l'ansia, il sonno.
Nel SNC, il sistema 5-HT origina da piccoli nuclei di neuroni che proiettano a varie aree cerebrali e quindi gli
effetti della 5-HT nella corteccia e ippocampo sono direttamente proporzionali all'attività dei neuroni 5-HT.
L'attività di questi neuroni è a sua volta regolata da meccanismi omeostatici locali quali ad es. il livello di 5HT presente nello spazio extracellulare che inibisce la scarica dei neuroni attraverso la stimolazione di
autorecettori 5-HT1A localizzati a livello somatodendritico. Disfunzioni del sistema 5-HT sono alla base di
patologie di grande impatto sanitario come la depressione e l'ansia.
Gli obiettivi principali della ricerca sono: i) un'accurata dissezione e caratterizzazione dei meccanismi
omeostatici locali che regolano l'attività dei neuroni 5-HT del rafe e la loro sensibilità a farmaci
antidepressivi, utilizzando anche topi transgenici portatori di modificazioni delle proteine coinvolte nella
regolazione dell'attività dei neuroni 5-HT come ad es: topi TpH2 ko privi dell’ enzima di sintesi della 5-HT,
topi SERT ko in cui i meccanismi di ricaptazione della 5-HT sono deficitari con alterazione della regolazione
dei livelli extracellulari di 5-HT, e topi Htr1aRO in cui il livello di recettori 5-HT1A somatodendritici è
selettivamente aumentato producendo uno squilibrio dei meccanismi omeostatici; ii) le conseguenze sui
meccanismi cellulari di cellule bersaglio della modulazione 5-HT a livello ippocampale e corticale prodotte
da farmaci antidepressivi attraverso modificazioni della modulazione serotonergica o da alterazioni dei
meccanismi di autoregolazione dell'attività dei neuroni 5-HT, in topi transgenici che riproducano disfunzioni
del sistema 5-HT simili a rilevate in patologie umane.
Ci attendiamo di identificare e caratterizzare i principali meccanismi locali di regolazione dell'attività dei
neuroni 5-HT del rafe e di rivelare alcuni meccanismi di risposta cellulare ippocampale e corticale alla base
dell'effetto di antidepressivi. I risultati saranno pubblicati su riviste scientifiche internazionali.
Le metodologie utilizzate saranno di registrazione in vitro dell'attività dei neuroni 5-HT con metodiche
elettrofisiologiche di patch clamp (whole-cell e loose-seal cell-attached) o extracellulari di campo e
metodologie di biologia molecolare e neurochimiche (misurazione di fosforilazione di proteine chiave
nell'azione di neurotrasmettitori, inclusa la 5-HT, come il GSK3Beta, Akt, etc).
2. Profilo dell’assegnista
L'assegnista selezionato dovrà avere competenze adeguate per pianificare, condurre ed analizzare
esperimenti da lui realizzati con metodologie di registrazione elettrofisiologica da preparati cerebrali in
vitro [whole-cell e loose-seal cell-attached patch-clamp] e/o metodologie di biologia molecolare e
neurochimiche [ad es misurazione di fosforilazione di proteine (ad es: GSK3Beta, Akt) attraverso western
blot, da membrane neuronali estratte da tessuto cerebrale di roditori. L'attività dell'assegnista verrà
monitorata seguendo le procedure indicate dal bando.