1. NOME DEL PRODOTTO MEDICINALE Epirubicina Hospira 2mg
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1. NOME DEL PRODOTTO MEDICINALE Epirubicina Hospira 2mg/ml Soluzione Iniettabile 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Epirubicina Cloridrato 2mg/ml Per l’elenco degli eccipienti vedere paragrafo 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile Soluzione limpida rossa. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Epirubicina viene usata nel trattamento di una gamma di malattie neoplastiche tra cui: Carcinoma della mammella Carcinoma avanzato delle ovaie Carcinoma gastrico Carcinoma del polmone a piccole cellule Quando somministrata per via endovescicale, epirubicina ha dimostrato di essere vantaggiosa nel trattamento del: Carcinoma della vescica a cellule papillari transizionali Carcinoma-in-situ Profilassi intravescicale delle recidive del carcinoma superficiale della vescica dopo intervento di resezione transuretrale. 4.2 Posologia e modalità di somministrazione Epirubicina è solo per uso endovenoso o endovescicale. Non è stata dimostrata la sicurezza e l’efficacia d’uso di epirubicina nei bambini. Somministrazione endovenosa È consigliabile somministrare epirubicina attraverso una linea di infusione endovenosa continua di una fleboclisi di soluzione salina, dopo aver controllato che l'ago sia correttamente posizionato in vena. Attenzione ad evitare lo stravaso (vedere paragrafo 4.4). In caso di stravaso, interrompere immediatamente la somministrazione. Dose convenzionale Quando Epirubicina è impiegata come unico agente, la dose consigliata negli adulti è di 6090mg/m2 di superficie corporea. Epirubicina deve essere somministrata per iniezione endovenosa in 3-5 minuti. La dose va ripetuta ad intervalli di 21 giorni, compatibilmente con le condizioni ematologiche e la funzionalità midollare del paziente. Nel caso in cui si verifichino segni di tossicità, incluso grave neutropenia/febbre neutropenica e trombocitopenia (che possono persistere fino al 21.mo giorno), deve essere modificata la dose oppure deve essere posticipata la dose successiva. 1 Alte dosi Epirubicina come agente singolo nel trattamento ad alte dosi del carcinoma polmonare deve essere somministrata secondo i seguenti regimi: Carcinoma polmonare a piccole cellule (in pazienti non pretrattati): 120mg/m2 al giorno 1, ogni 3 settimane. Per il trattamento con alte dosi, epirubicina deve essere somministrato in bolo per via endovenosa in 3-5 minuti o come infusione endovenosa in un massimo di 30 minuti. Carcinoma della mammella Nel trattamento adiuvante delle pazienti con carcinoma della mammella in stadio iniziale con linfonodi positivi, le dosi endovenose di epirubicina consigliate variano da 100mg/m2 (come singola dose al giorno 1) a 120mg/m2 (frazionata in due dosi al giorno 1 e 8) ogni 3-4 settimane, in combinazione con ciclofosfamide e 5-fluorouracile per via endovenosa e tamoxifene per via orale. Dosi inferiori (60-75mg/m2 nel trattamento convenzionale e 105-120mg/m2 per il trattamento con alte dosi) sono consigliate per i pazienti con funzionalità midollare danneggiata da precedenti trattamenti chemioterapici o radioterapici, dall’età avanzata, o da infiltrazione neoplastica midollare. La dose totale per ciclo può essere frazionata in 2-3 giorni consecutivi. Le seguenti dosi di epirubicina sono impiegate comunemente in chemioterapia in combinazione e in monoterapia per diversi tumori, come evidenziato: Dose di Epirubicina (mg/m2)a Indicazione del Carcinoma Carcinoma avanzato delle ovaie Carcinoma gastrico SCLC Cancro della vescica Monoterapia Terapia in combinazione 60–90 50–100 60–90 50 120 120 50 mg/50 ml o 80 mg/50 ml (carcinoma in situ) Profilassi: 50 mg/50 ml a settimana per 4 settimane, successivamente, mensilmente per 11 mesi a Dosi somministrate generalmente al Giorno 1 o Giorno 1,2 e 3 ad intervalli di 21 giorni Terapia in combinazione Se epirubicina è usata in combinazione con altri prodotti citotossici, la dose deve essere ridotta di conseguenza. Le dosi comunemente impiegate sono riportate nella tabella sopra. Compromissione della funzionalità epatica La più importante via di eliminazione dell’epirubicina è rappresentata dal sistema epatobiliare. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la dose deve essere ridotta in funzione dei livelli della bilirubina nel siero come segue: Bilirubinemia 24 - 51 mol/l > 51 mol/l Riduzione della dose 50% 75% 2 Compromissione della funzionalità renale Una moderata compromissione della funzionalità renale non sembra richiedere una riduzione della dose, data la bassa escrezione di Epirubicina attraverso l’emuntorio renale. Tuttavia, può essere necessario un adattamento della dose in pazienti con valori sierici di creatinina > 5mg/dL. Somministrazione endovescicale Epirubicina può essere somministrata per via endovescicale nel trattamento del carcinoma superficiale della vescica e del carcinoma in situ. Non deve essere somministrata per via endovescicale nel trattamento dei tumori invasivi che hanno penetrato la parete della vescica, in questi casi è più appropriata la terapia sistemica o quella chirurgica (vedere Paragrafo 4.3). Epirubicina è stata impiegata con successo come agente profilattico per via endovescicale dopo resezione transuretrale dei tumori superficiali per impedirne la recidiva. Per il trattamento del carcinoma superficiale della vescica si consiglia il seguente regime posologico, utilizzando la tabella di diluizione seguente: 8 instillazioni settimanali di 50 mg/50 ml (diluite in soluzione salina o in acqua distillata sterile). Se si osserva tossicità locale: si raccomanda di ridurre la dose a 30 mg/50 ml. Carcinoma-in-situ: fino a 80 mg/50 ml (in funzione della tollerabilità individuale del paziente). Nella profilassi: 4 somministrazioni settimanali da 50 mg/50 ml seguite da 11 instillazioni mensili con la stessa dose. TABELLA DI DILUIZIONE PER LE SOLUZIONI DA INSTILLARE IN VESCICA Dose di Epirubicina richiesta Volume di Epirubicina 2 mg/ml Soluzione Iniettabile Volume del solvente acqua per preparazioni iniettabili sterile o soluzione fisiologica sterile Volume totale per la instillazione in vescica 30 mg 50 mg 80 mg 15 ml 25 ml 40 ml 35 ml 25 ml 10 ml 50 ml 50 ml 50 ml La soluzione deve essere trattenuta in vescica per 1-2 ore. Per evitare un’eccessiva diluizione con le urine, il paziente deve essere istruito ad evitare di bere qualsiasi liquido nelle 12 ore prima dell’instillazione. Nel corso dell'instillazione, il paziente ogni tanto deve essere ruotato e al termine del periodo di instillazione invitato a vuotare la vescica. 4.3 Controindicazioni Epirubicina è controindicata nei: Pazienti che hanno mostrato ipersensibilità all’epirubicina o a uno qualsiasi degli eccipienti, e/o alle altre antracicline o agli antracenedioni. Allattamento Per l’uso endovenoso, l’epirubicina è controindicata nei: Pazienti con persistente mielodepressione o mielosoppressione indotta da precedenti trattamenti con altri agenti antineoplastici o radioterapia. 3 Pazienti con grave compromissione epatica Pazienti già trattati con dosi cumulative massime di epirubicina e/o altre antracicline (doxorubicina o daunorubicina) e di antracenedioni (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione cardiaca in atto o pregressiva quali ad esempio quelli con grave aritmia, grave insufficienza del miocardio, infarto del miocardio recente, miocardiopatia e pazienti con angina pectoris instabile Pazienti con infezioni sistemiche acute. Epirubicina è controindicata per somministrazione endovescicale nei: 4.4 Pazienti con infezioni delle vie urinarie Pazienti con tumori invasivi penetrati in vescica Pazienti con problemi di cateterizzazione Pazienti con infiammazione della vescica Pazienti con grande volume di urina residua Pazienti con contrazione della vescica Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Epirubicina deve essere somministrata soltanto sotto il controllo di un medico esperto nell'impiego di farmaci chemioterapici. E’ necessario disporre prontamente di attrezzature diagnostiche e mediche per il trattamento delle possibili complicanze dovute alla mielosoppressione, in particolare dopo trattamento con dosi più elevate di epirubicina. Epirubicina può manifestare effetti genotossici. Pertanto i pazienti di sesso maschile trattati con epirubicina devono essere consigliati di non concepire un figlio durante e nei sei mesi successivi al completamento del trattamento. Per il rischio di infertilità secondaria alla terapia con epirubicina ai pazienti si consiglia di chiedere consigli medici sulla modalità di conservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento. Le donne non devono rimanere in stato di gravidanza durante il trattamento con epirubicina. Sia l’uomo sia la donna devono adottare efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento e nei sei mesi successivi al termine del trattamento con epirubicina. Il trattamento iniziale con epirubicina deve essere preceduto da un attento controllo dei livelli basali dei diversi parametri di laboratorio e della funzione cardiaca basale. Prima di iniziare il trattamento con epirubicina i pazienti devono riprendersi dalla tossicità acuta da precedenti trattamenti citotossici (come stomatite, mucosità, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate). Mentre il trattamento con alte dosi di epirubicina (per es. ≥ 90 mg/m2 ogni 3 - 4 settimane) causa eventi avversi in generale simili a quelli riportati per le dosi standard (< 90 mg/m2 ogni 3 - 4 settimane), la gravità della neutropenia e delle stomatiti/mucositi può essere maggiore. Il trattamento con alte dosi di epirubicina richiede speciale attenzione a causa delle possibili complicanze cliniche secondarie alla marcata mielosoppressione. Funzionalità cardiaca - La cardiotossicità è un rischio del trattamento con antracicline che si può manifestare con effetti indesiderati precoci (per es. acuti) o tardivi (per es. ritardati). Effetti Indesiderati Precoci (per es. acuti): La cardiotossicità precoce dell’epirubicina consiste soprattutto in tachicardia sinusale e/o anomalie dell’elettrocardiogramma (ECG) come modifiche aspecifiche dell’onda ST-T. Sono state segnalate tachiaritmia, comprese le contrazioni premature ventricolari, tachicardia ventricolare e bradicardia, in aggiunta al blocco di branca e il blocco atrioventricolare. Questi effetti normalmente non predicono lo 4 sviluppo successivo di cardiotossicità ritardata. Questi effetti solo raramente sono ritenuti significativi da un punto di vista clinico e generalmente non vengono presi quale indicazione per interrompere il trattamento con epirubicina. Effetti Indesiderati Tardivi (per es. Ritardati): La cardiotossicità ritardata si sviluppa tardi nel corso della terapia con epirubicina o entro i 2 - 3 mesi dall’interruzione del trattamento, tuttavia sono stati riportati effetti tardivi (parecchi mesi fino ad anni dopo il completamento del trattamento). La cardiomiopatia ritardata indotta dalle antracicline è associata a una riduzione persistente del voltaggio QRS, da un prolungamento oltre il normale dei limiti dell’intervallo sistolico (PEP/LVET) e dalla riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF). Gli altri segni e sintomi che sono stati segnalati comprendono lo scompenso congestizio cardiaco (CHF) come la dispnea, l’edema polmonare, l’edema secondario, la cardiomegalia e l’epatomegalia, oliguria, ascite, effusione pleurica e ritmo galoppante. La forma di CHF che comporta un rischio per la vita rappresenta la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline e rappresenta la tossicità dose limitante e cumulativa del farmaco. Il rischio di sviluppo di CHF aumenta in quei pazienti che ricevono dosaggi cumulativi maggiori di 900 mg/m2 di epirubicina. Per il rischio di cardiomiopatia, questa dose cumulativa deve essere superata con molta cautela (vedere paragrafo 5.1). Nella decisione di stabilire la dose cumulativa massima di epirubicina, deve essere prestata attenzione a quei pazienti in trattamento concomitante con altri farmaci potenzialmente cardiotossici. Lo scompenso cardiaco può manifestarsi parecchie settimane dopo l’interruzione del trattamento con epirubicina e potrebbe non rispondere al trattamento medico specifico. Le modifiche dell’ECG possono indicare una cardiomiopatia indotta da antracicline, mentre l’ECG non è sensibile né rappresenta un metodo specifico di controllo della cardiotossicità indotta da antracicline. La funzionalità cardiaca deve essere valutata nei pazienti prima che questi siano sottoposti al trattamento con epirubicina e deve essere monitorata continuamente nel corso del trattamento al fine di ridurre il rischio di grave compromissione della funzionalità cardiaca. Il rischio può essere ridotto con la tempestiva sospensione dell’epirubicina al primo segno di compromissione della funzione tramite monitoraggio continuo del LVEF nel corso del trattamento. Tuttavia, il trattamento con epirubicina deve essere terminato non appena compaiono nel paziente i segni o i sintomi di insufficienza cardiaca. Il metodo quantitativo più adatto per la valutazione continua della funzionalità cardiaca è la valutazione del LVEF misurata tramite angiografia radionuclidica (MUGA) oppure tramite ecocardiografia (ECHO). Si raccomanda la valutazione basale cardiaca con ECG e MUGA scan oppure con ECHO in particolare in quei pazienti con fattori di rischio di maggiore cardiotossicità. Devono essere eseguiti MUGA o ECHO ripetuti per la valutazione del LVEF in particolare in quei pazienti che ricevono dosaggi di antracicline cumulativi maggiori. La tecnica impiegata nella valutazione della funzionalità cardiaca deve essere consistente durante tutto il periodo dei controlli successivi. È fortemente auspicabile seguire un rigoroso regime di monitoraggio della funzionalità cardiaca nei pazienti con rischi maggiori, in particolare in quelli precedentemente trattati con antracicline e antracenedioni. Il rischio potenziale di cardiotossicità potrebbe aumentare in quei pazienti con malattia cardiovascolare attiva o latente, e in quelli che hanno ricevuto precedente o concomitante radioterapia nella zona mediastinica/pericardica. Questa comprende terapia pregressa con altre antracicline o antracenedioni, in aggiunta all’impiego concomitante di altri farmaci in grado di sopprimere la contrattilità cardiaca oppure di farmaci cardiotossici (per es. trastuzumab) (vedere paragrafo 4.5). Deve essere monitorata la funzionalità cardiaca nei 5 pazienti trattati con dosaggi cumulativi maggiori e in quelli con fattori di rischio. Tuttavia, la cardiotossicità potrebbe manifestarsi dopo dosaggi cumulativi più bassi di epirubicina a prescindere dall’identificazione di fattori di rischio cardiaco. È possibile che la tossicità dell’epirubicina e delle altre antracicline o degli antracenedioni sia additiva. Tossicità Ematologica – Come per gli altri farmacia citotossici, l’epirubicina può causare mielosoppressione. Devono essere valutati i profili ematologici sia prima che durante ciascun ciclo di terapia con epirubicina, che comprende la formula leucocitaria, i globuli rossi, i neutrofili e le piastrine. La manifestazione predominante della tossicità ematologica è rappresentata dalla leucopenia reversibile dose dipendente e/o dalla granulocitopenia (neutropenia) e rappresenta la tossicità dose limitante del farmaco più comune. La leucopenia e la neutropenia sono normalmente più gravi con dosaggi elevati e raggiungono il nadir nella maggior parte dei casi tra il giorno 10 e 14 dal trattamento. Tuttavia, è transitoria e il valore dei globuli bianchi/neutrofili ritorna nella normalità nella maggior parte dei casi entro il 21° giorno. La trombocitopenia (<100.000 piastrine/mm3) viene segnalata solo in alcuni pazienti e può anche manifestarsi anemia. Le conseguenze cliniche della grave mielosoppressione comprendono febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragia, ipossia tissutale o decesso. Leucemia Secondaria – La leucemia secondaria, con o senza una fase pre-leucemica è stata segnalata in pazienti trattati con antracicline, compresa l’epirubicina. La leucemia secondaria è più frequente quando questi farmaci sono somministrati in associazione con farmaci antineoplastici che danneggiano il DNA oppure in combinazione con trattamento radioterapico oppure in pazienti che sono stati pesantemente pre-trattati con farmaci citotossici, oppure quando i dosaggi delle antracicline sono stati aumentati gradualmente. Questa forma di leucemia può avere un periodo di latenza compreso tra 1 e 3 anni (vedere paragrafo 5.1). Gastrointestinale - L’Epirubicina è emetogenica. Le mucositi/ stomatiti normalmente si manifestano nella fase precoce del trattamento e, se gravi, possono progredire nei giorni successivi fino a ulcerazioni delle mucose. La maggior parte dei pazienti si riprendono da questi eventi avversi entro la terza settimana di terapia. Funzionalità epatica – La via principale di eliminazione dell’epirubicina è rappresentata dal sistema epatobiliare. Quindi, devono essere valutati già prima di iniziare il trattamento che durante il trattamento il valore della bilirubina sierica totale, e dei livelli delle fosfatasi alcaline (AST e ALT). I pazienti con livelli elevati di bilirubina o di AST possono lamentare una ridotta eliminazione dell’epirubicina, che potrebbe portare a una maggiore tossicità. Per questi pazienti si raccomanda la dose più bassa (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). I pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non devono essere trattati con epirubicina (vedere paragrafo 4.3). Funzionalità renale – Nei pazienti con ridotta funzionalità renale deve essere controllato il valore della creatinemia sierica già prima che durante il trattamento. Nei pazienti con valori di creatinemia aumentati (> 5 mg/dL) si rende necessario ridurre la dose (vedere paragrafo 4.2). L’Epirubicina può dare una colorazione rossa alle urine per uno o due giorni successivi al trattamento. Effetti nel Sito di Iniezione – Si può avere flebosclerosi dopo iniezione in un vaso ematico di piccolo calibro o a seguito di iniezioni ripetute nella stessa vena. Seguendo le procedure raccomandate di somministrazione si può ridurre al minimo il rischio di flebite/tromboflebite nel sito di iniezione (vedere paragrafo 4.2). 6 Stravaso – Lo stravaso di epirubicina dalla vena nel corso dell’iniezione può provocare dolore locale, gravi lesioni tissutale (vescicazione, grave cellulite) e necrosi. Si può manifestare sclerosi venosa a seguito dell’iniezione in piccoli vasi o a seguito di iniezioni ripetute nella stessa vena. Se si manifestano segni o sintomi di stravaso durante la somministrazione endovenosa di epirubicina, l’infusione del medicinale deve essere prontamente interrotta. Il dolore che avverte il paziente può essere alleviato raffreddando la zona e tenendola fredda per 24 ore. Il paziente deve essere controllato attentamente nel periodo successivo per il rischio di insorgenza di necrosi anche dopo parecchie settimane dallo stravaso. Deve essere consultato un chirurgo plastico nell’evenienza di escissione chirurgica. Altro – Come per gli altri agenti citotossici, i fenomeni di tromboflebite e di tromboembolia, compreso l’embolismo polmonare (in alcuni casi fatali), sono stati coincidentemente segnalati dopo trattamento con epirubicina. Sindrome della Lisi delle Cellule Neoplastiche – L’epirubicina può indurre iperuricemia a causa dell’esteso catabolismo delle purine che accompagna la rapida lisi delle cellule neoplastiche indotta da farmaci (sindrome della lisi delle cellule neoplastiche). Si raccomanda quindi un attento monitoraggio della uricemia, del potassio, del calcio fosfato e dei livelli di creatinina successivamente al trattamento iniziale. L’idratazione, l’alcalinizzazione delle urine e la profilassi con allopurinolo possono prevenire l’iperuricemia e possono ridurre al minimo le potenziali complicanze della sindrome della lisi delle cellule neoplastiche. Effetti Immunosoppressivi/Aumentata Predisposizione alle Infezioni – Il trattamento con vaccini di virus vivi o attenuati in pazienti immunocompromessi da farmaci chemioterapici compresa l’epirubicina, può causare infezioni gravi o mortali (vedere paragrafo 4.5). Sistema Riproduttivo – L’epirubicina può causare genotossicità. Gli uomini e le donne trattate con epirubicina devono adottare appropriate misure contraccettive. I pazienti che desiderano procreare al termine del trattamento devono ottenere una consulenza genetica se appropriata e disponibile. Avvertenze e Precauzioni Aggiuntive sulle Altre Vie di Somministrazione Via Intravescicale – La somministrazione di epirubicina può causare sintomi riferiti a una cistite chimica (come disuria, poliuria, nicturia, stranguria, ematuria, fastidio alla vescica, necrosi della parete della vescica) e costrizione vescicale. E’ necessaria un’attenzione particolare nei problemi di cateterizzazione (per es. ostruzione uretrale da una notevole massa tumorale intravescicale). Via Intra-arteriosa – La somministrazione intra-arteriasa di epirubicina (embolizzazione arteriosa transcatetere nelle terapie localizzate o regionali del carcinoma epatocellulare primario o nelle metastasi epatiche) può causare (in aggiunta alla tossicità sistemica qualitativamente simile a quella osservata dopo somministrazione endovenosa di epirubicina) effetti indesiderati localizzati o regionali che comprendono ulcere gastro-duodenali (probabilmente secondaria al reflusso del farmaco nell’arteria gastrica) e restringimento dei dotti biliari secondari alla colangite sclerosante indotta dal farmaco. Questa via di somministrazione può causare un’estesa necrosi dei tessuti perfusi e non è raccomandata. 4.5 Interazione con altri prodotti medicinali ed altri tipi di interazione Non si raccomanda di miscelare Epirubicina Hospira 2 mg/ml Soluzione iniettabile con altri medicinali. 7 L’epirubicina può essere impiegata in associazione con altri farmaci anti-tumorali tuttavia, i pazienti devono essere monitorati per gli effetti tossici additivi. La tossicità additiva può manifestarsi soprattutto con effetti sul midollo osseo/ematologici e gastro-intestinali (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di epirubicina nella chemioterapia di associazione insieme ad altri farmaci potenzialmente cardiotossici (per es. 5-fluorouracile, ciclofosfamide, cisplatino e taxani) in aggiunta all’impiego di altri composti cardioattivi (per es. bloccanti del canale del calcio), necessita di un monitoraggio della funzionalità cardiaca per tutta la durata del trattamento. L’epirubicina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Ogni modifica della funzionalità epatica indotta da terapie concomitanti può influenzare il metabolismo, la farmacocinetica, l’efficacia terapeutica e/o la tossicità dell’epirucibina (vedere paragrafo 4.4). Le antracicline compresa l’epirubicina non devono essere somministrate in combinazione ad altri farmaci cardiotossici a meno che non si assicuri un attento monitoraggio della funzionalità cardiaca. I pazienti trattati con antracicline dopo l’interruzione del trattamento con altri farmaci cardiotossici, in particolare quelli con una prolungata emivita come il trastuzumab, possono anche sviluppare un alto rischio di cardiotossicità. L’emivita del trastuzumab è di circa 28,5 giorni e può persistere nel circolo fino a 24 settimane, pertanto, il medico deve evitare la terapia a base di antracicline fino a 24 settimane dopo l’interruzione di trastuzumab. Quando le antracicline vengono impiegate prima di questo lasso di tempo, si raccomanda un attento monitoraggio della funzione cardiaca. La vaccinazione con virus vivi deve essere evitata nei pazienti trattati con epirubicina. I vaccini con virus morti o inattivati possono essere somministrati, tuttavia, la risposta a questo tipo di vaccini potrebbe essere ridotta. E’ stata osservata interazione tra l’epirubicina e la cimetidina, il dexverapamil, il dexrazoxane, il docetaxel, l’interferone 2b, il paclitaxel e la chinina. La cimetidina 400 mg b.i.d somministrata prima dell’epirubicina 100 mg/m2 ogni 3 settimane ha causato un aumento del 50% dell’ AUC di epirubicina e un aumento del 41% dell’AUC di epirubicinolo (per quest’ultimo p<0,05). L’AUC del 7-deossi-doxorubicinolo aglicone e il flusso ematico epatico non erano ridotti, pertanto questi risultati non sono imputabili alla ridotta attività del citocromo P-450. La Cimetidina deve essere interrotta durante il trattamento con epirubicina. Quando somministrato prima dell’epirubicina il paclitaxel può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’epirubicina immodificata e dei suoi metaboliti, questi ultimi tuttavia non sono né tossici né attivi. Il trattamento simultaneo di paclitaxel o di docetaxel non ha influenzato la farmacocinetica dell’epirubicina laddove l’epirubicina veniva somministrata prima del taxano. In uno studio, la tossicità ematologia era maggiore quando il paclitaxel era somministrato prima dell’epirubicina piuttosto che dopo l’epirubicina. Questa associazione può essere utillizzata qualora si ricorra ad un trattamento discontinuo tra i due farmaci. L’infusione di epirubicina e di paclitaxel deve essere eseguita da almeno 24 ore di intervallo tra i due farmaci. Dexverapamil può modificare la farmacocinetica dell’epirubicina ed è probabile un aumento dei suoi effetti deprimenti sul midollo osseo. La somministrazione antecedente di dosaggi elevati (900 mg/m2 e 1200 mg/m2) di dexrazoxano potrebbe aumentare la clearance sistemica di epirubicina e causare un calo dell’ AUC. 8 Uno studio ha evidenziato che il docetaxel può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti dell’epirubicina quando somministrato immediatamente dopo l’epirubicina. La chinina può accelerare la distribuzione iniziale di epirubicina dal sangue nei tessuti e potrebbe avere un’influenza sulla ripartizione di epirubicina nelle emazie. Il trattamento concomitante di interferone α2b può causare sia un calo dell’emivita di eliminazione terminale che l’eliminazione totale dell’epirubicina. Il rischio di marcato disturbo della ematopoiesi necessita di essere tenuta presente con un (pre-) trattamento con farmaci che esercitano un’influenza sul midollo osseo (cioè farmaci citostatici, sulfonamide, cloramfenicolo, difenilidantoina, derivati amidoprinici, e agenti antiretrovirali). 4.6 Gravidanza e allattamento (Consultare anche il paragrafo 5.3) Compromissione della Fertilità Come per la maggior parte degli anti-tumorali, i dati sperimentali nell’animale suggeriscono che l’epirubicina possiede proprietà mutageniche e carcinogeniche. L’epirubicina potrebbe indurre danno ai cromosomi degli spermatozoi dell’uomo. Gli uomini sottoposti a trattamento con epirubicina devono utilizzare efficaci metodi contraccettivi e se necessario, per il possibile rischio di infertilità irreversibile secondaria alla terapia richiedere consulenza medica sulla conservazione dello sperma. Per gli effetti genotossici dell’epirubicina, agli uomini viene consigliato di non procreare un figlio durante e fino a sei mesi dopo l’interruzione del trattamento con epirubicina. L’epirubicina può causare amenorrea o menopausa prematura nelle donne in premenopausa. Gravidanza Sia gli uomini che le donne in trattamento con epirubicina devono essere informati del rischio potenziale di effetti avversi sulla riproduzione. I dati sperimentali suggeriscono che epirubicina può nuocere al feto quando somministrata ad una donna in stato di gravidanza. Non vi sono studi in donne gravide. Le donne in età fertile devono essere informate perfettamente del potenziale rischio per il feto e della possibilità di consulenza genetica nel caso in cui restino gravide durante la terapia con epirubicina. Nella chemioterapia tumorale, epirubicina non deve essere impiegata nelle donne gravide o nelle donne in età fertile che potrebbero restare gravide a meno che i potenziali benefici per la madre superino i possibili rischi per il feto. Allattamento Non è noto se l’epirubicina viene escreta nel latte umano. Siccome molti farmaci, comprese le altre antracicline, sono escrete nel latte umano e per il rischio potenziale di gravi reazioni avverse da epirubicina nel neonato che allatta al seno, le donne devono interrompere l’allattamento prima di assumere questo farmaco. L’epirubicina normalmente non deve essere somministrata alle pazienti che allattano. 9 4.7 Effetti sull’abilità alla guida e l’utilizzo di macchinari Non vi sono rapporti di particolari eventi avversi sulla capacità di guida e sull’uso di macchinari. L’effetto dell’epirubicina sulla capacità di guidare o di usare macchinari non è stato sistematicamente valutato. Tuttavia l’epirubicina può causare episodi di nausea e di vomito, che potrebbero causare una temporanea ridotta capacità di guida o di utilizzare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati e riportati nel corso di trattamento con epirubicina con la seguente frequenza: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1.000 a ≤1/100); raro (≥1/10.000 a ≤1/1.000); molto raro (≤1/10.000), non noto (non può essere stimato dai dati disponibili). In oltre il 10% dei pazienti trattati si prevede lo sviluppo di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati sono la mielosoppressione, effetti indesiderati gastrointestinali, anoressia, alopecia e infezione. Classe di Sistema e Organo Infezioni e Infestazioni Frequenza Comune Non nota Neoplasmi benigni, maligni Raro e non classificati (include cisti e polipi) Disordini del sistema Molto Comune ematico e linfatico Non Comune Non nota Alterazioni del sistema Raro immunitario Alterazioni del Comune metabolismo e della nutrizione Raro Alterazioni del sistema Raro nervoso Non nota Patologie oculari Raro Alterazioni cardiache Patologie vascolari Effetti indesiderati Infezione Shock settico, sepsi, polmonite Leucemia linfocitica acuta, Leucemia mielogena acuta Mielosoppressione (leucopenia, granulocitopenia e neutropenia, anemia e neutropenia febbrile) Trombocitopenia Emorragia e ipossia tissutale in conseguenza della mielosoppressione Anafilassi (Reazioni anafilattiche/anafilattoidi) Anoressia, disidratazione Iperuricemia (vedere paragrafo 4.4 ) Vertigini Comune Congiuntivite, cheratite Scompenso cardiaco congestizio, (dispnea; edema, epatomegalia, ascite, edema polmonare, effusione pleurica, ritmo di galoppo) cardiotossicità (per es. anomalie ECG, aritmia, cardiomiopatia), tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco AV, blocco di branca vampate Non Comune Non nota flebite, tromboflebite Shock, tromboembolismo, 10 Disturbi gastrointestinali Comune Alterazioni della pelle e del Molto Comune tessuto sottocutaneo Raro Non nota Patologie del sistema renale Molto Comune e urinario Alterazioni del sistema Raro riproduttivo e mammario Disturbi generali e del sito di somministrazione Esami di laboratorio Comune Raro Raro Non nota Incidenti, avvelenamento e Comune complicanze operative che comprende l’embolismo polmonare Mucosite, esofagite, stomatite, vomito, diarrea, nausea Alopecia (nell’uomo accompagnata da arresto della crescita della barba) orticaria Tossicità locale, rash, prurito, variazioni cutanee, eritema, vampate, iperpigmentazione cutanea e delle unghie, fotosensibilità, ipersensibilità alla cute irradiata (reazione da richiamo della radiazione) Colorazione rossastra delle urine della durata di 1 a 2 giorni dal trattamento Amenorrea, azoospermia Eritema nel sito di infusione Malessere, astenia, febbre, brividi Modifiche dei livelli delle transaminasi Caduta asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra E’ stata riportata dopo somministrazione intravescicale cistite chimica, talvolta emorragica (vedere paragrafo 4.4). Dosaggi elevati di epirubicina sono stati somministrati con sicurezza in un ampio numero di pazienti non trattati affetti da diversi tipi di tumori solidi che hanno causato effetti indesiderati non diversi da quelli riscontrati dopo dosaggi convenzionali fatta eccezione della neutropenia reversibile grave (< 500 neutrofili/mm3 per < 7 giorni) che si è manifestata nella maggior parte dei pazienti. Solo alcuni pazienti hanno dovuto essere ricoverati ed essere trattati con terapia di supporto per le complicanze da infezioni gravi con le alte dosi. Somministrazione intravescicale Siccome solo una modesta quantità di principio attivo viene assorbito dopo instillazione intravescicale, solo raramente sono segnalate gravi reazioni avverse sistemiche e reazioni allergiche. Comune sono le segnalazioni di reazioni locali come sensazione di bruciore e frequente minzione (pollachiuria). Sono state segnalate occasionalmente cistite batterica o chimica (vedere paragrafo 4.4). Questi effetti indesiderati sono per la maggior parte reversibili. 4.9 Sovradosaggio Il sovradosaggio acuto con epirubicina causa una grave mielosoppressione entro 10-14 giorni (principalmente leucopenia e trombocitopenia), effetti gastrointestinali tossici (soprattutto mucosite) e complicanze cardiache (degenerazione acuta del miocardio entro 24 ore). Il trattamento di supporto del paziente durante questo periodo deve prevedere trasfusioni di sangue, somministrazione di antibiotici, e isolamento. E’ stato anche riportato scompenso 11 cardiaco ritardato da antracicline parecchi mesi (fino a 6 mesi) ed anni dopo il completamento del trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione e alla prima manifestazione di scompenso cardiaco, i pazienti devono essere trattati secondo le linee guida convenzionali. Trattamento: Sintomatico. L’epirubicina non può essere rimossa dalla dialisi. 5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: farmaco antineoplastico. Codice ATC: L01D B03 Epirubicina è un antibiotico attivo citotossico del gruppo antracicline. Il meccanismo d’azione dell’epirubicina è collegato alla sua capacità di legarsi al DNA. Gli studi su colture cellulari hanno evidenziato la rapida penetrazione nelle cellule, localizzazione nel nucleo e inibizione della sintesi dell'acido nucleico e della mitosi. Epirubicina è risultata efficace in un’ampia gamma di tumori sperimentali compreso leucemie L1210 e P388, sarcomi SA180 (forme solide ed ascitiche), melanoma B16, carcinoma mammario, carcinoma polmonare di Lewis e carcinoma 38 del colon. Inoltre, si è dimostrata attiva su tumori umani trapiantati nel topo atimico (melanoma, carcinoma mammario, polmonare, prostatico ed ovarico). 5.2 Proprietà farmacocinetiche In pazienti con funzionalità epatica e renale normale, i livelli plasmatici di epirubicina, dopo iniezione endovenosa di 60-150 mg/m2, seguono un andamento decrescente triesponenziale con una prima fase molto rapida, e una fase terminale lenta caratterizzata da una emivita media di circa 40 ore. Queste dosi rientrano nei limiti della linearità farmacocinetica sia in termini di “clearance” plasmatici sia di percorso metabolico. Vi è un’ampia farmacocinetica lineare tra 60 e 120mg/m2, 150mg/m2 si trova al limite della linearità di dosaggio. I metaboliti principali che sono stati identificati sono epirubicinolo (13-OH epirubicina) e glucoronidi di epirubicina ed epirubicinolo. Negli studi di farmacocinetica su pazienti con carcinoma in situ della vescica, i livelli plasmatici di epirubicina dopo instillazione endovescicale sono normalmente bassi (<10ng/ml): non si può quindi assumere un significativo assorbimento sistemico. Nei pazienti con lesioni alla mucosa della vescica (per es., tumori, cistiti, interventi chirurgici) si prevede una maggiore velocità di assorbimento. La 4'-O-glucoronizzazione differenzia epirubicina da doxorubicina e potrebbe giustificare la più veloce eliminazione di epirubicina e la sua ridotta tossicità. I livelli plasmatici del principale metabolita, il 13-OH derivato (epirubicinolo), sono costantemente inferiori e praticamente paralleli a quelli del farmaco inalterato. Epirubicina è eliminata principalmente attraverso il fegato; valori elevati della clearance plasmatica (0,9 l/min) indicano che la lenta eliminazione è dovuta alla estesa distribuzione nei tessuti. L'escrezione urinaria rappresenta il 9-10% circa della dose somministrata in 48 ore. L'escrezione biliare rappresenta la via principale di eliminazione, il 40% circa della dose somministrata è recuperata nella bile nelle 72 ore. Il farmaco non attraversa la barriera ematoencefalica. 12 5.3 Dati preclinici sulla sicurezza A seguito di somministrazioni ripetute di epirubicina, gli organi bersaglio nel ratto, nel coniglio e nel cane sono stati il sistema emolinfopoietico, il tratto GI, reni, fegato e organi riproduttivi. Epirubicina è risultata inoltre cardiotossica nel ratto, nel coniglio e nel cane. Nei ratti, epirubicina, come le altre antracicline, è risultata mutagena, genotossica, embriotossica e cancerogena. Nessuna malformazione è stata riscontrata nei ratti o nei conigli, ma come le altre antracicline e farmaci citotossici, l’epirubicina deve essere ritenuta potenzialmente teratogena. Uno studio sulla tolleranza locale in ratti e topi ha evidenziato che lo stravaso di epirubicina causa la necrosi del tessuto. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico per la correzione del pH. 6.2 Incompatibilità Deve essere evitato il contatto prolungato con qualsiasi soluzione con pH alcalino, incluso le soluzioni contenenti bicarbonato di sodio, perché ciò causa l’idrolisi del farmaco. Devono essere usati solo i solventi descritti nella sezione 6.3. Non mescolare la soluzione iniettabile né la soluzione diluita con altri medicinali (è stata segnalata l’incompatibilità fisica con l’eparina). Epirubicina non deve essere mescolata con altri medicinali. 6.3 Validità Flaconi di vetro trasparente e flaconi di vetro Onco-Tain®: 3 anni In uso: Epirubucina Hospira 2mg/ml Soluzione Iniettabile può essere ulteriormente diluita, in condizioni di asepsi, in Glucosio 5% o in Sodio Cloruro 0,9% e somministrata per infusione endovenosa. La soluzione infusionale è stabile, da un punto di vista chimico, se conservata in sacche per infusione in PVC, approntate in condizioni controllate di asepsi, per 14 giorni a temperatura ambiente o per 28 giorni a 2-8°C al riparo dalla luce. Tuttavia, da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Qualora ciò non avvenga, il tempo e le condizioni di conservazione sono una responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non sono superiori a 24 ore a 2° - 8° C. 6.4 Precauzioni speciali per la conservazione Conservare tra 2C e 8C (in frigorifero). Conservare il flacone nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. 6.5 Natura e contenuto del contenitore 13 Epirubicina Hospira 2 mg/ml Soluzione Iniettabile è confezionata in flaconi trasparenti, o in flaconi ONCO-TAIN® contenenti 5ml, 25ml, 50ml o 100ml di soluzione sterile di epirubicina cloridrato 2 mg/ml. I flaconi sono confezionati in astucci singoli o in confezioni da 5 flaconi. Non tutte le confezioni sono in commercio. 6.6 Istruzioni per l’uso, manipolazione ed eliminazione Epirubicina Hospira 2mg/ml Soluzione Iniettabile può essere ulteriormente diluita in Glucosio 5% o in Sodio Cloruro 0,9% e quindi somministrata per infusione endovenosa. La soluzione infusionale dovrebbe essere preparata appena prima dell’uso. La soluzione iniettabile non contiene conservanti e gli eventuali residui non utilizzati devono essere eliminati immediatamente. Linee guida sulla sicurezza per la manipolazione e l'eliminazione degli agenti antineoplastici: 1. La preparazione di una soluzione per infusione deve essere approntata da personale addestrato in condizioni asettiche. 2. La preparazione di una soluzione per infusione deve essere approntata in zone asettiche dedicate. 3. Devono essere indossati adeguati guanti, occhiali, camice e mascherina protettivi e monouso. 4. Devono essere prese precauzioni per evitare che il medicinale venga accidentalmente a contatto con gli occhi. In caso di contatto con gli occhi, sciacquare abbondantemente con acqua e/o soluzione di cloruro di sodio 0,9%. Successivamente, si consulti un medico. 5. In caso di contatto con la cute, lavare accuratamente la zona interessata con acqua e sapone o con soluzione di bicarbonato di sodio. Non causare escoriazioni della cute facendo uso di spazzole abrasive. Dopo la rimozione dei guanti lavare sempre le mani. 6. La fuoriuscita o il gocciolamento accidentale va trattato con soluzione diluita di ipoclorito di sodio (cloro disponibile 1%) preferibilmente per immersione, e poi con acqua. Tutti i materiali per la pulizia devono essere distrutti come indicato di seguito. 7. Il personale in stato di gravidanza non deve maneggiare la preparazione citotossica. 8. E’ necessaria particolare attenzione e cura per la eliminazione del materiale (siringhe, aghi ecc.) impiegato per la ricostituzione e/o diluizione dei medicinali citotossici. Eventuale farmaco inutilizzato o materiale di scarto deve essere eliminato in conformità alle norme locali. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Hospira Italia s.r.l. Via Orazio, 20/22 80122 Napoli 8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO - 5 flaconi 5ml 037227055/M - 1 flacone 5ml 037227093/M - 5 flaconi 25ml 037227067/M - 1 flacone 25ml 037227105/M - 5 flaconi 50ml 037227079/M - 1 flacone 50ml 037227117/M 1 flacone 100ml - 5 flaconi 100ml 037227081/M 037227129/M 14 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Determinazione n. 370 del 22 Gennaio 2007 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 07/2011 15
