Diapositiva 1 - e

Estensioni e deviazioni dalla
genetica mendeliana
Raffaele Strippoli
[email protected]
Estensioni del mendelismo
che riguardano geni singoli
- Alleli a dominanza incompleta
- Alleli codominanti
- Allelia multipla
- Alleli letali
modificazioni della
relazioni di dominanza
Dominanza incompleta
Dominanza completa: stesso fenotipo sia negli omozigoti
dominanti sia negli eterozigoti.
Due alleli determinano due fenotipi.
La F1 mostra il fenotipo di una delle due linee pure, nella F2
il rapporto fenotipico è 3:1
Dominanza incompleta: un allele non è completamente
dominante su un altro allele. Effetto «DOSE».
Il fenotipo dell’eterozigote è intermedio tra quelli dei due
omozigoti.
Due alleli determinano tre fenotipi.
Dominanza incompleta  un allele non è completamente dominante su un
altro allele
Es. colore delle belle di notte
Rapporto
1
2
1
NB: Il rapporto fenotipico non è più di 3:1 ma diventa 1:2:1
Spiegazione molecolare: dosaggio genico
Esempio di dominanza incompleta nell’uomo
Anemia falciforme: mutazione di un aminoacido (E6V) della
catena b dell’ emoglobina) gli omozigoti mutanti
manifestano la malattia mentre gli eterozigoti hanno un
fenotipo molto lieve (anemia lieve, astenia).
Alleli multipli
Nella popolazione un
dato gene può avere
parecchi alleli, non
solo due
(NB: nell’individuo
sempre solo due di
questi alleli)
Il gene presente «in
molte forme» è
detto «polimorfico»
Alleli multipli
Es. colore della pelliccia dei conigli
4 alleli: c (albino), ch (himalayano), cch (chinchilla), c+ (C, selvatico)
4 alleli-10 possibili genotipi
Codominanza
Entrambi gli alleli contribuiscono al fenotipo
 L’eterozigote manifesta i fenotipi di entrambi gli omozigoti
agglutinazione
L’antigene dei globuli rossi è identificato in base alla sua capacità di reagire con componenti presenti nella
porzione sierica del sangue
Esempio: il sistema del gruppo
sanguigno umano ABO
Il gene per la produzione
degli antigeni A e B è identificato
con la lettera I ed ha tre alleli:
IA, IB, i
Fenotipo: AB0
Anche esempio di allelia multipla!
Nel sistema ABO gli alleli codificano per l’enzima glicosiltransferasi, che
aggiunge uno zucchero a un polisaccaride preesistente combinato ad un
lipide a formare un glicolipide di membrana.
La maggior parte degli individui produce un glicolipide chiamato antigene H.
I due enzimi prodotti dagli alleli IA e IB sono funzionalmente diversi
perchè aggiungono zuccheri diversi all ’ antigene H a produrre
rispettivamente l’antigene A e quello B.
L’antigene H è prodotto dall’allele dominante H di un diverso locus.
Gli omozigoti per l’allele mutato recessivo h non producono antigene H,
quindi, indipendentemente dagli alleli IA o IB, non producono antigeni A o B.
Questi individui, molto rari, hanno il gruppo sanguigno detto Bombay
Alleli letali
Un allele che determini la morte dell’organismo viene definito allele letale ed il gene
in questione è chiamato gene essenziale
I geni essenziali sono geni che, mutati, determinano un fenotipo letale.
Se la mutazione è dovuta ad un allele letale dominante, sia gli omozigoti che gli
eterozigoti per quell’allele manifesteranno il fenotipo letale
Se la mutazione è dovuta ad un allele letale recessivo, solo gli omozigoti per
quell’allele manifesteranno il fenotipo letale
Alleli letali
Es. colore giallo del topo.
Yellow lethal Ay
allele del locus agouti letale recessivo
Non esistono topi gialli omozigoti
Genotipo Ay/Ay
è letale embrionale
2/3 gialli
1/3 agouti
Rapporto 2:1
Yellow lethal Ay nel topo è una mutazione dominante per il colore del pelo
ma per la letalità è recessiva
Yellow lethal Ay origina per delezione tra il locus agouti
ed un gene a monte chiamato Raly. Ciò fa si che il
promotore di Raly controlli l’espressione del gene agouti.
-Espressione del gene oltre la nascita
(da ciò dipende il colore giallo)
-ESEMPIO DI APLOSUFFICIENZA
Espressione genica e ambiente
Dal genotipo al fenotipo:
- influenza dell’ambiente sull’espressione genica
- penetranza ed espressività
- pleiotropia
Influenza dell’ambiente sull’espressione genica:
come i fattori ambientali modificano il fenotipo
• Il fenotipo è l’interazione del genotipo con l’ambiente
• Le variazioni ambientali possono determinare diversità di
manifestazione del fenotipo
Ambiente fisico
Fenilchetonuria  individui omozigoti per l ’ allele mutante
accumulano sostanze tossiche nel cervello in seguito ad assunzione di
fenilalanina con la dieta
Temperatura
Ambiente biologico
Calvizie  individui maschi omo- o etero-zigoti per l’allele mutante e
individui femmine omozigoti, mostrano comparsa del fenotipo calvo;
l’espressione dell’allele è influenzata dall’ormone testosterone
La fenilchetonuria
E’ una malattia autosomica recessiva mutazione nel gene
che codifica per la fenilalanina idrossilasi (enzima che
metabolizza la fenilalanina in tirosina)
protein
phenylalanine
phenylpyruvic acid (PKU)
phenylalanine hydroxylase
tyrosine
tirosinase
melanin
albinismo
Conigli omozigoti per ch
Fenotipo Himalaiano
Mutanti ch temperatura sensibili:
proteina non funzionante a
30°C  fenotipo come c,
albino
proteina funzionale a 25°C
 fenotipo come c+, selvatico
Pleiotropia
Un gene è pleiotropico se può influenzare più
di un carattere
PKU è un caso di pleiotropia
Infatti si osservano:
• danni cerebrali per accumulo della fenilalanina,
• ridotta sintesi della melanina (albinismo),
• danni epatici per l’assenza della fenilanina-idrossilasi
TUTTE LE SINDROMI (=COMPLESSO DI SINDROMI)
CAUSATE DA ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE DI UN
SINGOLO GENE SONO ESEMPI DI PLEIOTROPISMO
Penetranza ed espressività
Penetranza: la percentuale di individui che possiedono un
dato genotipo ed esibiscono il fenotipo ad esso associato
= percentuale di fenotipo osservato su genotipo
• Completa (100%): tutti i portatori del genotipo manifestano il
fenotipo
• Incompleta (<100%): non tutti i portatori del genotipo
manifestano il fenotipo, tipico dei disordini dominanti
NB: La penetranza incompleta non altera la trasmissione del
genotipo alla progenie
Dipende dall’ambiente e dal background genetico
La polidattilia (dominante autosomica) puo’ avere
penetranza incompleta (dipende dal background
genetico)
Portatore senza fenotipo
ESPRESSIVITÀ VARIABILE
• L’espressivita’ misura il grado di espressione di un dato
genotipo al livello fenotipico
• lo stesso allele in individui diversi può dare origine a
differenti fenotipi.
• Le cause sono comuni a quelle responsabili della penetranza
incompleta: l’influenza di altri geni o di fattori ambientali
possono influire sullo sviluppo dei sintomi di una malattia e
comunque sulla manifestazione fenotipica.
Espressività
variabile
Pezzatura
bracco
del
mantello
del
Gene sp (spotting) recessivo
rispetto al gene che dà mantello
uniformemente colorato, S.
L ’ estensione delle aree bianche
può essere più o meno marcata ed
andare
da
animali
quasi
completamente bianchi a animali
quasi completamente colorati.
NEUROFIBROMATOSI
NF1 (malattia di von Recklinghausen) è una ‘sindrome neurocutanea’
alterazione di una copia del gene NF1 che codifica per la proteina
NEUROFIBROMINA (1:3000 nati). Malattia autosomica dominante con
elevata penetranza, ma espressività variabile.
La penetranza incompleta e l’espressività
variabile sono dovute a fattori ambientali
e/o all’influenza di altri geni
Come possono alterare il quadro di ereditarietà
in un albero genealogico?
Penetranza incompleta  Alcune malattie ereditarie autosomiche dominanti non
si manifestano nel 100% dei soggetti portatori, presentando di conseguenza
degli occasionali SALTI DI GENERAZIONE.
Espressività variabile  La medesima mutazione può determinare quadri clinici
diversi in quanto l’espressione di un carattere dipende non solo dal gene in
questione, ma anche dal contesto genetico, da quello ambientale e non ultimo
dal caso.
Estensioni del mendelismo
che riguardano due geni
- interazioni geniche  rapporti mendeliani modificati
- epistasi (dominante e recessiva)
Ogni mutante con lo stesso fenotipo definisce un gene
diverso oppure no?
Due mutanti con lo stesso fenotipo isolati indipendentemente
hanno mutazioni nello stesso gene oppure no?
Es. di complementazione tra due mutazioni
in geni diversi* (per corpo nero in Drosophila)
* e+/e ,
b+/b =
geni differenti che
assortiscono
indipendentemente
no ricombinazione
Il Test di Complementazione è basato sull’effetto fenotipico
della combinazione di mutazioni
Se le mutazioni sono alleliche
(stesso locus genico)
a
a
a
b
X
b
b
Fenotipo
mutante
Esempio: eterozigosi composta
nella fibrosi cistica
Se le mutazioni sono
in geni differenti
a b+
b+
a b+
a
b+
a+ b
X
a+ b
a+ b
Fenotipo
selvatico
Complementazione
2 geni recessivi complementano  alleli appartenenti a loci diversi (es albinismo,
sordità)
2 geni recessivi non complementano  alleli appartenenti allo stesso locus
Un carattere fenotipico può essere controllato da
più geni che assortiscono indipendentemente:
a)Interazioni tra geni non allelici che controllano
lo stesso carattere (anche con comparsa di
nuovi fenotipi)
b) Interazioni tra geni non allelici per i quali alleli
di un gene mascherano l ’ espressione degli
alleli dell’altro gene  epistasi
Mendel incrocio tra 2 ibridi. Ogni gene controlla un carattere definito
Interazioni di geni che creano nuovi fenotipi
La cresta dei polli  due geni R e P, ognuno con due alleli, che assortiscono in
modo indipendente e influenzano la stessa caratteristica fenotipica
Le due coppie geniche si influenzano a vicenda per il fenotipo della cresta
I rapporti rimangono 9:3:3:1
Differenti combinazioni di alleli dei due geni determinano fenotipi
differenti per interazioni tra i loro prodotti a livello
biochimico o cellulare
Frastagliata
(a rosa)
fagiolo
noce
Epistasi
Si parla di epìstasi quando un gene è in grado di alterare
l’espressione (o mascherare l’azione) di un altro gene che non
è suo allele.
Interazione tra geni che controllano un unico fenotipo
(non vengono prodotti nuovi fenotipi in seguito a questo tipo di interazione tra geni)
Il gene che ha il potere inibente è detto gene epistatico, mentre
quello “sopraffatto” è detto gene ipostatico.
NB: La sostanziale differenza tra dominanza ed epistasi consiste nel fatto che la
dominanza e la recessività sono l’esito di un “conflitto” tra una coppia di alleli
appartenenti a uno stesso locus, mentre l’epistasi riguarda sempre 2 o più
coppie di alleli che risiedono in loci diversi.
Es. di epistasi recessiva: colore del Labrador retriever
Due alleli (B e b) di uno stesso gene B per il pigmento del pelo
determinano: pelo nero (BB o Bb) o pelo marrone (bb).
L’allele in un altro gene indipendente (E) permette la deposizione del
pigmento nel mantello (genotipo EE o Ee) mentre il genotipo ee la
inibisce, dando origine al fenotipo biondo
BBEE
BbEE
BBEe
BbEe
BBee
bbee
bbEE
bbEe
Gene e
epistatico
Gene B
ipostatico
Rapporti fenotipici
9:3:4
Il gruppo sanguigno AB0 è un esempio di:
- codominanza
- allelia multipla IA , I
- epistasi.
B
,i
Gene H  molecola H (precursore degli antigeni A e B)
HH o Hh produzione molecola H
hh  mancata produzione di molecola H   anche se
ci sono gli enzimi per l’antigene A o B o entrambi,
manca comunque il precursore    fenotipo
“Bombay” § o “h” (osservato per la prima volta a
Bombay. India, dove sembra essere più frequente che
altrove).
Gene h
Geni A, B
epistatico
§ Gli
ipostatici
eritrociti di soggetti omozigoti per il gene h sono privi degli antigeni A, B, o
H, quindi risultano di gruppo 0 ed il genotipo viene denominato 0h. Gli eritrociti
0h appaiono di gruppo 0 in quanto il siero agglutina sia le emazie di gruppo A
che quelle di gruppo B (presenza nel siero di anticorpi anti-H)
Rapporti mendeliani atipici dovuti ad
epistasi del locus h
IAH
IAi Hh x IBi Hh
IAh
iH
ih
IBH
I AH
IBH
I Ah
IBH
iH
IBH
ih
IBH
IBh
I AH
IB h
I Ah
IB h
iH
IB h
ih
IB h
iH
I AH
iH
I Ah
iH
iH
iH
ih
iH
ih
I AH
ih
I Ah
ih
iH
ih
ih
ih
Fenotipi 3 (AB), 3 (A), 3 (B), 7 (0)
Gruppo 0 = 7/16
IMPRINTING PARENTALE
-I geni soggetti a imprinting (1% dei geni autosomici) sono
espressi come se nella cellula ne fosse presente una sola
copia (condizione di emizigosi) mentre in realtà le copie sono
due.
-Espressione differenziale dell’allele materno e paterno.
-Sequenza genica non cambia ma il pattern di metilazione si.
-Uno dei due alleli è silenziato epigeneticamente