sclerosi tuberosa.FH11

MEDICINA
A cura di Lucrezia De Cosmo *
“La sclerosi tuberosa”
una malattia rara che si
cura anche in Puglia.
Che cos’è la sclerosi tuberosa
La Sclerosi Tuberosa (ST) è una malattia genetica
a trasmissione autosomica dominante che interessa più
organi e apparati: cute, cervello, reni, cuore, retina e
polmoni. Colpisce 1/6000 individui: circa un milione
di persone nel mondo ne sono affetti.
È dovuta ad un difetto nel controllo della
proliferazione e differenziazione cellulare, tale per cui
si sviluppano tumori benigni, detti amartomi, in vari
organi, compromettendone la funzione: angiolipomi
renali, angiofibromi cutanei, astrocitomi cerebrali
gigantocellulari, amartomi retinici, rabdomiomi
cardiaci, linfangioleiomiomi polmonari.
I sintomi principali sono l’epilessia, il ritardo mentale,
i disturbi del comportamento.
Chi l’ha scoperta
Il primo a parlare di questa malattia fu nel 1862
Friedrich von Recklinghausen all’Associazione degli
Ostetrici di Berlino; successivamente nel 1879 Desirè
Malgoire Bourneville, neurologo allievo di Charcot,
coniò il termine di sclerosi tuberosa delle circonvoluzioni
cerebrali, in riferimento all’aumentata consistenza della
corteccia cerebrale dei pazienti affetti, per la presenza
di “tuberi corticali” disseminati. I tuberi corticali sono
la lesione tipica dell’encefalo dei pazienti affetti. Essi
sono amartomi costituiti da proliferazione irregolare di
diversi tipi di cellule nervose: glia, astrociti e neuroni,
per alterata migrazione, proliferazione e differenziazione
cellulare. Queste lesioni sono all’origine dei disturbi
neurologici della ST.
Manifestazioni cliniche
La ST è una malattia multisistemica per cui molto
pugliasalute
- diciotto -
variegata è l’espressività clinica. La conoscenza delle
varie lesioni permette la diagnosi e il trattamento della
malattia.
Cute
le manifestazioni cutanee sono:
· macchie ipomelanotiche (fig.1)
· placche zigrino (fig.2)
· fibromi periungueali (fig.3)
· angiofibromi facciali (fig .4)
· fossette dello smalto dentale
· fibromi gengivali (fig.5)
Le macchie ipomelanotiche,“confetti like”, si
riscontrano nel 90% dei soggetti affetti. Sono localizzate
in qualsiasi parte del corpo e sono presenti già alla
nascita, possono essere visualizzate ad occhio nudo o,
preferibilmente nei bambini con pelle chiara, con
l’utilizzo della lampada di Wood.
Le placche zigrino sono placche fibrose presenti
fin dai primi anni di vita e si localizzano al volto ed in
regione dorso lombare.
Gli angiofibromi facciali sono amartomi violacei di
Fig. 1
ottobre 2007
Fig. 2
Fig. 3
Fig. 4
Fig. 5
piccole dimensioni disseminati sul naso, sulle guance e
sulle pieghe naso-labiali. Essi compaiono nel 90% dei
pazienti in epoca preadolescenziale e si trattano con
dermoabrasione e laser-terapia, anche se spesso recidivano.
Rene
Le lesioni renali riscontrabili nei pazienti con ST sono,
in ordine di frequenza:
· angiomiolipoma renale (fig.6)
· cisti (fig.6)
· oncocitoma
· carcinoma a cellule renali
Gli angiomiolipomi renali sono tumori benigni, spesso
multipli o bilaterali, costituiti da tessuto vascolare adiposo
e muscolare liscio. Compaiono nel 5-7% dei casi nella
seconda decade di vita e nel 7% dei casi possono diventare
maligni. La compromissione della funzione renale dipende
dalle loro dimensioni e spesso se sanguinano possono dare
dolore lombare ed ematuria. La diagnosi è ecografica, anche
se TAC e RMN addome possono migliorare la diagnostica.
pugliasalute
Le cisti renali
sono anche molto
frequenti e hanno
esordio più precoce.
Il gene TSC2 è
localizzato sul
cromosoma 16
vicino al gene per la
sindrome del rene
policistico ed alcuni
Fig. 6
pazienti con ST presentano un’ampia delezione sul
cromosoma 16 che interessa entrambi i geni (delezione di
geni contigui).
Sisitema Nervoso Centrale
Le lesioni cerebrali tipiche della ST sono:
· tuberi corticali (fig.7, 8)
· noduli subependimali (fig.7, 8)
· astrocitomi giganto-cellulari
I tuberi corticali e i noduli subependimali si riscontrano
nel 99% dei pazienti affetti e sono presenti già in epoca
neonatale; i tuberi sono amartomi localizzati nelle regioni
cortico-sottocorticali identificati come aree iperintense nelle
immagini T2 pesate della RMN encefalo; il loro numero e
la sede correlano con la gravità dell’epilessia e dei disturbi
psichiatrici e comportamentali tipici dei pazienti con ST.
I noduli subependimali, spesso calcifici, sono invece
localizzati nell’ependima dei ventricoli laterali e possono
evolvere nel 5% dei casi in astrocitomi gigantocellulari,
che, sebbene benigni, se localizzati in vicinanza dei forami
di Monro, possono causare idrocefalo ostruttivo e richiedere
l’asportazione chirurgica.
La TAC e la RMN encefalo eseguiti periodicamente
permettono un adeguato follow-up delle lesioni.
L’epilessia è presente nel 92% dei pazienti e spesso ha
esordio precoce manifestandosi già nei primi mesi di vita
come crisi parziali o sindrome degli spasmi. L’evoluzione
prevede la comparsa di
forme epilettiche differenti
( crisi parziali, toniche,
miocloniche, atoniche,
tonico-cloniche
generalizzate) spesso poco
sensibili al trattamento
farmacologico o farmacoresistenti. L’esordio precoce
delle convulsioni e la
farmacoresistenza correlano
Fig. 7
bene con la comparsa e la
severità del ritardo mentale
in questi pazienti.
Altri disturbi comportamentali, quali l’autismo,
l’iperattività, l’aggressività,
la depressione, il disturbo
ossessivo compulsivo,
posono aggravare il quadro
clinico e neuropsichiatrico
Fig. 8
di questi pazienti.
- diciannove -
ottobre 2007
Cuore
· Rabdomiomi multipli (fig 9)
I rabdomiomi cardiaci sono amatomi presenti nel 45%
dei soggetti affetti spesso già in epoca fetale. Possono essere
motivo di diagnosi
prenatale della malattia.
Sono lesioni che tendono
alla regressione spontanea,
ma per la loro localizzazione possono essere
causa di aritmie cardiache
o se voluminosi e aggettanti
nel lume delle cavità
cardiache, essere
responsabili di ostacolo alle
vie di efflusso. La loro
diagnosi è ecografica .
Fig. 9
Occhio
· Amatomi retinici (fig 10)
· Chiazze acromiche retiniche
· Astrocitomi retinici
Le manifestazioni retiniche si riscontrano nel 75% dei
casi e possono essere causa
di deficit visivi se
localizzate sulla macula.
Raramente sono stati
descritti distacchi retinici o
emorragie vitree. La loro
identificazione richiede
l’esame del fundus oculi.
Fig. 10
Polmone
· Linfangioleiomiomatosi (fig11)
· Iperplasia multifocale micronodulare
· Tumore a cellule chiare polmonari
La linfangioleiomiomatosi polmonare è una lesione
tipica dell’età adulta e del sesso femminile. Può causare
tosse, dispnea, pneumotorace spontaneo ed
evoluzione verso l’insufficienza polmonare cronica.
Per la diagnosi è utile la
TAC toracica cui le
adolescenti devono essere
sottoposte periodicamente.
Nelle forme gravi la terapia
con tamoxifene e progesFig. 11
tinici è consigliata.
Diagnosi
Nel Luglio 1998 un gruppo di esperti internazionali ha
effettuato una revisione dei criteri diagnostici della Sclerosi
tuberosa, classificando le manifestazioni cliniche in Criteri
Maggiori (con alto grado di specificità) e Criteri Minori
(sintomi non specifici). La diagnosi è certa se un paziente
presenta 2 criteri maggiori, o 1 maggiore e 2 minori, è
probabile se presenta 1 criterio maggiore e 1 minore, è
sospetta se è presente 1 solo criterio maggiore o solo 2
pugliasalute
Complesso Sclerosi Tuberosa
CRITERI DIAGNOSTICI
MAGGIORI
MINORI
Macchie ipopigmentate
Angiofibroma faciale o placche
fibrose sulla fronte
Fibromi unguelai
Aree cutanee di zigrino
Tuberi corticali
Noduli subependimali
SEGA
Amatomi retinici multipli
Rabdomiomi cardiaci singoli o
multipli
Angiomiolipomi renali
Linfangioleimiomatosi polmonare
Tab. 1
Fossette dello smalto dentale
Polipi amartomatosi rettali
Cisti ossee
Linee di migrazione radiale della
sostanza bianca cerebrale
Fibromi gengivali
Amatomi extrarenali
Chiazze acromiche retiniche
Chiazze ipocromiche cutanee
Cisti renali multiple
TSC CONSENSUS CONFERENCE (1998)
CRITERI DIAGNOSTICI TSC
TSC CERTA: 2 criteri maggiori o 1 maggiore più
2 minori
TSC PROBABILE: 1 criterio maggiore più 1
criterio minore
TSC SOSPETTA: 1 criterio maggiore o 2 o più
criteri minori
TSC CONSENSUS CONFERENCE (1998)
Tab. 1
criteri minori. (Tab. 1, 2). È possibile la diagosi prenatale
su villi coriali qualora sia stata identificata la mutazione
in un soggetto malato della famiglia.
Genetica
La Sclerosi Tuberosa è una malattia a trasmissione
AD, 1/3 dei casi sono familiari, 2/3 sono sporadici. Metà
delle forme familiari correlano con il gene TSC1 e l’altra
metà con TSC2; il 70% delle forme sporadiche sono invece
dovute a un difetto di TSC2.
Infatti esistono due differenti geni attivi praticamente
in ogni tessuto che possono causare indipendentemente la
malattia, uno localizzato sul cromosoma 9q34.3 (TSC1)
che codifica per l’Amartina e l’altro sul cromosoma 16p13.3
(TSC2), il cui prodotto proteico è la Tuberina. Mutazioni
dei geni TSC1 o TSC2 determinano fenotipi clinici simili,
per cui è verosimile che Amartina e Tuberina agiscano
insieme all’interno di vie metaboliche che regolano i processi
di proliferazione e differenziazione cellulare.
Tuberina e Amartina hanno una struttura simile
caratterizzata da diversi domini funzionali.
Il gene TSC2 mappa su una regione del cromosoma 16
distante circa 2.25 Mb dal telomero ed è adiacente al gene
PKD1, responsabile del rene policistico.
Il trascritto di 5.5 Kb comprende 42 esoni noti di cui
41 codificano per la Tuberina, costituita da 1807 aminoacidi.
- venti -
ottobre 2007
Nel gene si riconoscono alcuni domini funzionali tra
cellulare.
cui un dominio leucina-zipper, due domini coiled-coil per
La Tuberina inibisce le proteine RAP1A (Ras-related
l’interazione con l’Amartina e con altre proteine, alcuni siti
protein 1A) e RAB 5 (Rabaptin 5) suggerendo il possibile
bersaglio di chinasi (serina e treonina chinasi) che inibiscono
ruolo del complesso Amartina-Tuberina nella regolazione
l’attività della Tuberina, un sito di legame per la calmodulina
del traffico proteico vescicolare e della migrazione cellulare.
e un dominio di attivazione della trascrizione di specifici
La proteina Rho è una guanosina trifosfatasi con
geni. I 163 aminoacidi vicini alla estremità COOH terminale
molteplici ruoli che comprendono la regolazione del traffico
sono omologhi al dominio catalitico della guanosina
vescicolare, della sopravvivenza e della migrazione cellulare
trifosfatasi che attiva la proteina GAP3 (rap1GAP).
e della progressione del ciclo cellulare tramite la soppressione
Le proteine GAP regolano il legame del GTP e l’attività
del fattore p27kip1(27kDa cyclin-dependent kinase inhibitor
1B).
idrolasica della superfamiglia delle proteine Ras che
contribuiscono a regolare la crescita, la proliferazione e la
differenziazione cellulare.
Il gene TSC1 è costituito da 23 esoni di cui gli ultimi
21 contengono sequenze codificanti. L’Amartina, composta
da 1164 aminoacidi, contiene due domini coiled-coil, uno
dei quali interviene nell’interazione con la Tuberina e
nell’attivazione di RHO-GTP (guanosina trifosfato fosfatasi
RAS-omologhi); il ruolo del secondo dominio deve ancora
essere chiarito.
La regione terminale dell’Amartina interagisce con una
proteina del citoscheletro definita EMR che probabilmente
interviene nel traffico proteico e vescicolare o nella
migrazione cellulare.
Recentemente sono stati individuati siti bersaglio di
cicline (CIDK1/Ciclica B) implicate nella progressione del
ciclo cellulare. Sebbene il ruolo di Amartina e Tuberina
non sia ancora del tutto chiaro, numerosi studi dimostrano
che le due proteine interagiscono tra loro formando un
complesso stabile che interviene nella regolazione del
Fig. 12
trasporto proteico e nei processi di proliferazione,
differenziazione, adesione e migrazione cellulare (Fig. 12).
Nuove prospettive Terapeutiche
Il complesso Amartina-Tuberina interviene nella
La Sclerosi Tuberosa è una malatia complessa, spesso
regolazione della traduzione proteica, della crescita e della
invalidante la cui diagnosi e terapia richiede l’intervento e
proliferazione cellulare inattivando Rheb-GTP (guanosine
la collaboraione di molti medici esperti in vari settori.
triphosphatase Ras homolog enriched in brain) e mTOR
Attualmente, come emerso dall’ultimo convegno
(mammalian target of Rapamicin).
internazionale sulla Sclerosi Tuberosa tenutosi a Roma il
In presenza di fattori di crescita o nutrienti, l’attività
maggio scorso, si ritiene che la diagnosi precoce ed il
della Tuberina viene inibita dalla fosforilazione di alcuni
trattamento tempestivo possano dare le migliori prospettive
residui di serina e treonina da parte della proteina PKB/Akt
di vita ai pazienti affetti.
(Protein Kinase B, murine thymoma viral oncogene
Nuove forme di terapia per l’epilessia quale la dieta
homolog) per rimuovere l’inibizione su mTOR.
chetogena, l’utilizzo dello
Quindi, attivando la proteina
stimolatore vagale, e la
S6K (S6 Kinase) e inibendo il
neurochirurgia degli amatomi
fattore 4E-BP1 (suppressor factor
Le speranze per nuove terapie cerebrali sembrano dare risposte
4E binding protein 1), vengono
stimolati l’assemblaggio
sono imprescindibili da una concrete alle forme epilettiche
ribosomiale e la sintesi proteica.
puntuale diagnosi precoce e da farmacoresistenti.
Alcuni trials clinici sono nati in
La Rapamicina è un farmaco
un forte lavoro di équipe Italia
a Genova, Padova e Siena
immunosoppressore comunemente
per la sperimentazione della
usato nei trapianti d’organo e nel
Rapamicina (sirolimus) nei pazienti
trattamento di neoplasie che agisce
affetti da Astrocitomi gigantocellulari (SEGA) o
farmacologicamente inibendo mTOR. Le sue potenzialità
angiomiolipomi renali.
nel “trattamento” degli amartomi nella ST sono in corso di
È auspicabile che la ricerca in campo molecolare possa
valutazione con trials internazionali.
completare le conoscenze sulle funzioni della Tuberina e
Il complesso Amartina-Tuberina interagendo con la
Amartina e fornire nuove prospettive terapeutiche.
proteina GSK3 (Glycogen syntahase kinase 3) sopprime il
segnale inviato da WNT promuovendo la degradazione
A.S.T. (http://www.sclerosituberosa.org)
della -catenina, da cui dipende la progressione del ciclo
pugliasalute
- ventuno -
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Nel 1997 è nata l’Associazione A.S.T. onlus per iniziativa
di alcuni genitori di ragazzi affetti
con l’obiettivo di diffondere la
conoscenza della malattia, fornire
un contributo alla ricerca,
sostenere ed informare le famiglie
promuovere i diritti e le pari
opportunità dei disabili, creare
momenti di aggregazione e di
mutuo aiuto.
Anche nella nostra Regione tale Associazione è presente
e vede una serie di medici, pazienti e familiari affiancati
nel risolvere i problemi e le patologie che la malattia ST
determina con quasi quotidiana frequenza (Tab 3). Il Nostro
impegno è continuo e gratuito, atto a promuovere una
corretta diagnostica ed a instaurare terapie personalizzate
e pianificare controlli periodici per prevenire le svariate
complicanze.
ASSOCIAZIONE SCLEROSI TUBEROSA PUGLIA
• Delegato Puglia: P.Salerno
• Presidente Nazionale: V.M. Lapadula
• Referente regionale Puglia: Dr.ssa De Cosmo Lucrezia
• Neonatologia: Prof.ssa A. Mautone, D.ssa L. deCosmo
• Neurologia adulto: D.ssa Bellomo
• Cardiologia pediatrica: Dr G. Balducci
• Nefrologia: Prof.ssa R. Penza, D.ssa G. Aceto
• Neuropsichiatria: Prof.sa Margari, Prof. Lozito, Prof.
Di Giacomo
• Neurologia pediatrica (Giov. XXIII): Prof. Galeone,
Dr Conti
• Neurochirurgia: Prof. Ciappetta, Dr Cascardi
• Oculistica: Prof. M. Bellizzi, Dr U. Procoli, D.ssa G.
Rizzo
• Fisiatria: D.ssa Tripaldi, Dr Manfredi
• Dermatologia: Prof. E. Bonifazi
Tab. 1
Bibliografia
Tuberous sclerosis consensus conference: revised clinical diagnostic
criteria. ES Roach, MR Gomez, H Northrup. J Child Neurol 13: 624-628,
1998
Tuberous sclerosis consensus conference: recommendations for
diagnostic evaluation. ES Roach, FJ DiMario, RS Kandt, H Northrup. J
Child Neurol 14: 401-407, 1999
rd
Tuberous Sclerosis Complex. Manuel Rodriguez Gomez. 3 edition
Oxford University press 1999
Tuberous Sclerosis Complex: a review of neurological aspects.
P.Curatolo, M. Verdecchia, R. Bombardieri. European Journal of Paediatric
Neurology 6: 15-23, 2002
Tuberous sclerosis complex: Genetics to Pathogenesis. Vinodh
Narayanan, MD. Pediatric Neurol 29(5) , 404-409, 2003.
Hamartina and tuberin: Working together for tumor suppression. J
Jozwiak . Int. J. Cancer: 118, 1-5, 2006
Abnormal giant cells in the cerebral lesion of tuberous sclerosis
complex. M Mizuguchi. Congenital anomalies 47, 2-8, 2007.
Atti del congresso internazionale di Roma:
Tuberous Sclerosis Complex.
Rome 24-26 May 2007.
* Medico Referente Regionale - Neurologia Neonatale c/o Unità
Operativa Complessa di Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale A.O. Policlinico Bari
pugliasalute
Si è tenuto a Bari un corso
di aggiornamento sulla
chirurgia delle valvole
cardiache in mini-toracotomia
Un corso monotematico dedicato alla chirurgia delle
valvole cardiache in mini-toracotomia è stato organizzato a
Bari il 19 luglio presso la sala congressi della casa di cura
Mater Dei dal dott. Maria Glauber, direttore del reparto di
cardiochirurgia dell’ospedale del CNR di Massa Carrara e dal
prof. Carmine Curcio, direttore del reparto di cardiochirurgia
della casa di cura Villa Bianca di Bari. Un momento informativo
e divulgativo, rivolto perlopiù a medici specialisti in
cardiochirurgia, durante il quale sono stati eseguiti due interventi
in diretta video, come vero e proprio momento dimostrativo
della tecnica stessa. «Ci siamo interessati a questo aspetto
della chirurgia mininvasiva – ha spiegato il prof. Curcio –
perché si tratta di una tecnica che oltre ad essere efficace
rispetto agli obiettivi di mini-invasività, può essere attuata
senza stravolgere né il bagaglio di esperienze già acquisito
dal chirurgo sulla chirurgia tradizionale, né lo strumentario
e il parco tecnologico della sala operatoria. L’accesso
tradizionale, come è noto, è la sternotomia mediana, e cioè
un’apertura longitudinale al centro dello sterno. Questo nuovo
accesso, la mini-toracotomia destra, consiste al contrario in
una incisione cutanea molto piccola (7 – 8 cm) sulla parete
destra del torace, con evidenti vantaggi dal punto di vista
estetico. Non si tratta di procedure nuove sul cuore – ha
specificato il prof. Curcio . È solo l’accesso che è diverso e,
comunque, mi preme sottolineare che può essere praticato
solo in casi selezionati per interventi monovalvolari. Interventi
che riguardino più valvole o altre strutture cardiache e
vascolari non consentono di accedere attraverso questo mini
approccio».
Cosa cambia nello specifico, prof. Curcio?
«Cambiano gli strumenti, si accede per vie diverse. Per
il drenaggio venoso, per esempio, viene utilizzata la
cannulazione femorale e giugulare per ridurre l’ingombro.
L’intervento di sostituzione della valvola mitralica o
aortica, che tradizionalmente viene eseguito attraverso
sternotomia mediana, può essere effettuato attraverso il mini
accesso, pur non cambiando la tecnica di intervento sulla
valvola. Benefici estetici, come già detto, meno dolore, recupero
più rapido, sono le caratteristiche principali di questa nuova
procedura. Non bisogna tuttavia dimenticare – ha concluso
il direttore – che la chirurgia tradizionale continua a fornire
importanti risultati e anche a fronte di una tendenza chirurgica,
in particolare negli ultimi dieci quindici anni, alla
mininvasività, oltre il 90% degli interventi al cuore vengono
ancora eseguiti in tutto il mondo facendo ricorso alla
sternotomia mediana. Questo deve essere molto chiaro, allo
scopo di evitare falsi miti ed aspettative poco realistiche.
Esistono altri approcci mininvasivi, ma sono più complessi
nell’esecuzione, mentre il vantaggio di questa metodologia
consiste proprio nel fatto che non è stravolta la pratica
chirurgica e non viene sperperata l’esperienza acquisita dal
chirurgo magari in decenni di lavoro».
- ventidue -
A.C.
ottobre 2007