dell`infezione da hiv

ULSS 18 di Rovigo
Ospedale Santa Maria della Misericordia di Rovigo
PERCORSO ASSISTENZIALE (PA)
DELL’INFEZIONE DA HIV
Dr. Adriano Marcolongo
Direttore Generale Azienda-Ulss 18
Dr. Giovanni Pilati
Direttore Sanitario Azienda-Ulss 18
Dr.ssa Silvia Pierotti
Direttore Medico Presidio Ospedale di Rovigo
Dr.ssa Anna Maria Cattelan
Direttore Unità Operativa di Malattie Infettive Ospedale di Rovigo
Dr.ssa Annalisa Ferrarese
Direttore Farmacia Ospedaliera Azienda Ulss 18 Rovigo
1
INDICE
Introduzione
Pag. 3
Percorso assistenziale in HIV
Pag. 4
Definizione dei compiti
Pag. 5
Dati epidemiologici Nazionali, Regionali e
nella Azienda ULSS di Rovigo
dei pazienti HIV positivi
Pag. 7
Tappe del percorso sanitario
Pag. 10
Le terapie: quando iniziare
come iniziare
Pag. 15
Cambio per fallimento virologico
Pag. 21
Cambio terapia per tossicità, Problemi di aderenza,
Interazioni farmacologiche
Pag. 22
Come continuare dopo la soppressione virologica :
strategie di ottimizzazione della cART
Pag. 24
Costi del percorso del paziente con infezione da HIV/AIDS
Pag. 26
Monitoraggio della prescrizione farmaceutica
Pag. 28
Bibliografia
Pag. 30
2
INTRODUZIONE
Con l’introduzione nella pratica clinica della terapia antiretrovirale ad elevata efficacia, la storia naturale
dell’infezione da HIV si è modificata mostrando sia una significativa riduzione della mortalità/ morbilità HIVcorrelata che un aumento della sopravvivenza, tanto che oggi si parla di infezione cronica da HIV e di terapie a
lungo termine. Ne consegue che oggi l’approccio al paziente HIV positivo richiede una serie di passaggi
obbligati: tra gli altri la selezione di una terapia antiretrovirale massimamente efficace, la gestione della terapia
nel tempo con un’attenzione alle complicanze morfologiche, metaboliche, cardiovascolari, nonché alla aderenza
e alla presenza di comorbidità come le coinfezioni, e all’”aging” indotto da HIV stesso.
In questo scenario piuttosto complesso caratterizzato da dati epidemiologici che ci indicano che l’infezione da
HIV/AIDS non solo non è stata eradicata ma è in costante crescita, si configura la proposta di definire un
Percorso Diagnostico Terapeutico del paziente HIV positivo con l’obiettivo di coordinare e razionalizzare gli
interventi sanitari specialistici nei confronti dei pazienti HIV positivi seguiti presso la SOC di Malattie Infettive
dell’Ospedale Santa Maria della Misericordia, dell’Azienda ULSS 18 di Rovigo.
Percorso assistenziale (PA): definizione
Il PA è uno strumento di governo dei processi produttivi ospedalieri dal punto di vista clinico, organizzativo e di
costo pensato per migliorare la gestione del paziente. In altri termini, esso è l’iter assistenziale che un paziente
segue (o dovrebbe seguire) per risolvere un problema di salute, descritto sotto forma di sequenza spaziotemporale delle attività di cui si compone il processo di cura.
L’obiettivo principale è di fornire un omogeneo iter di cura con modalità di accesso ai servizi e di trattamento
clinico del paziente rendendo ottimale il rapporto tra costi dei servizi e ritorno in termini di salute.
I percorsi diagnostico terapeutici si propongono come strumento operativo del governo clinico, nel rispetto della
centralità del paziente e della sua patologia. In particolare si è scelto di operare tramite il modello dei “Percorsi
per Patologia”, strumento a valenza sia organizzativa sia metodologica sanitaria, con l’obiettivo di incrementare
l’efficacia complessiva dell’organizzazione in risposta ai bisogni dei cittadini.
Con l’introduzione della metodologia dei Percorsi di Cura, in base alla patologia presunta e/o accertata, è il
percorso stesso che suggerisce l’attività più idonea da sviluppare in quel determinato contesto e in un quel
determinato momento. Il tutto in un ambito condiviso dal personale medico, paramedico e dirigenziale della
struttura che procede a convalidare linee guida per patologia e per contesto sanitario
3
PERCORSO ASSISTENZIALE IN HIV ovvero:
“Proposta di indicazioni operative e organizzative finalizzate a coordinare e razionalizzare  gli interventi
sanitari specialistici ambulatoriali nei confronti dei pazienti con infezione da HIV”.
Il presente documento è stato prodotto dall’Azienda/ULSS 18 di Rovigo attraverso un tavolo di lavoro composto
da Direzione Sanitaria, Specialisti Infettivologi e Farmacisti Ospedalieri, sulla base delle linee di indirizzo
Nazionali ed Internazionali.
Questa proposta si configura come un insieme di indicazioni operative ed organizzative finalizzate a coordinare e
razionalizzare gli interventi sanitari specialistici nei confronti dei pazienti HIV positivi.
La scelta di definire un Percorso Diagnostico Terapeutico del paziente con infezione da HIV scaturisce
dall’importanza che tale patologia oggi riveste in termini epidemiologici, economici e di impatto sulla qualità
della vita. Infatti è previsto che nei prossimi anni essa eserciterà su tutti i sistemi sanitari del mondo occidentale
una pressione notevolissima ed in progressivo aumento.
Sulla base di queste premesse è scaturita l’esigenza di delineare il Percorso Diagnostico Terapeutico
Assistenziale (PA) dei pazienti con infezione da HIV/AIDS per perseguire i seguenti obiettivi strategici:
mantenimento e miglioramento della salute dei pazienti
miglioramento continuo della qualità dell’assistenza
miglioramento dell’accessibilità dei pazienti ai servizi sanitari
integrazione/interazione tra Specialisti Ospedalieri e/o altri.
razionalizzazione dell’utilizzo delle risorse impiegate
Gli ultimi anni sono stati caratterizzati da enormi progressi nel campo della virologia. La lista dei farmaci
antivirali messi in commercio si va sempre più arricchendo. Tuttavia, la non eradicabilità dell’infezione e,
conseguentemente, la necessità di prolungare il trattamento per un periodo di tempo indefinito impongono di
prendere in considerazione nuovi problemi emergenti. In particolare le frontiere da superare sono lo sviluppo
delle resistenze agli antiretrovirali e le relative implicazioni clinico-terapeutiche, la tollerabilità e le interazioni
farmacologiche, la tossicità a lungo termine dei farmaci somministrati, ed in fine è fondamentale che venga
mantenuta l’aderenza alla terapia .
Il PA va quindi inteso proprio come “raccomandazione” per la corretta applicazione professionale circa
diagnosi e cura ed una utile gestione di tipo manageriale necessaria al conseguimento di obiettivi di salute.
4
DEFINIZIONE DEI COMPITI
SPECIALISTA INFETTIVOLOGO OSPEDALIERO
Allo Specialista Infettivologo è riservato il compito centrale della diagnosi e cura dei pazienti secondo
le linee terapeutiche contenute nel PDT ed aggiornate rispetto alle linee guida nazionali ed
internazionali.
Lo Specialista Infettivologo rappresenta infatti il punto di riferimento per il paziente e per i MMG
seguendo il paziente dalla iniziale fase diagnostica fino a tutto il periodo di follow-up.
Lo Specialista inoltre interagisce direttamente con la Direzione della Farmacia Ospedaliera /
Dipartimento farmaceutico dell’ULSS 18 di Rovigo per l’aggiornamento di protocolli terapeutici tali
da assicurare appropriatezza nella cura e buon uso delle risorse economiche disponibili.
La dispensazione dei farmaci antiretrovirali, al fine di garantire la massima privacy del Paziente e per il
controllo dell’Aderenza alla terapia, viene effettuata all’interno dell’Ambulatorio Infettivologico della
SOC di Malattie Infettive.
I farmaci erogati sono scaricati informaticamente utilizzando un implementazione del sofware
gestionale che consente uno scarico nominativo per singolo paziente ed il trasferimento automatico dei
dati all’Ufficio compensazione per la successiva rendicontazione attraverso il File F.
INFERMIERE “INFETTIVOLOGO”
In collaborazione con lo Specialista infettivologo ha il compito dell’assistenza ai pazienti secondo le
linee terapeutiche contenute nel PA ed aggiornate rispetto alle linee guida nazionali ed internazionali.
Ha il compito di accogliere ed accompagnare il paziente attraverso il suo percorso diagnostico,
programmando insieme a lui i prelievi ematichimici prescritti dallo Specialista ed eseguirli; inoltre
programma tutte le prestazioni diagnostico-specialistiche che di volta in volta si rendono necessarie.
Rappresenta il punto di riferimento per il paziente per la consegna dei farmaci antiretrovirali,
garantendo la massima privacy del paziente e controllando l’aderenza alla terapia attraverso tecniche
di counselling
Partecipa insieme al Farmacista ospedaliero alla programmazione del fabbisogno
settimanale/mensile/semestrale dei farmaci antiretrovirali.
I farmaci erogati sono scaricati informaticamente utilizzando un implementazione del sofware
gestionale che consente uno scarico nominativo per singolo paziente ed il trasferimento automatico dei
dati all’Ufficio compensazione per la successiva rendicontazione attraverso il File F.
SERVIZIO DI FARMACIA OSPEDALIERA
La Farmacia Ospedaliera, quale componente della Commissione Terapeutica di Area Vasta e
responsabile della Segreteria scientifico-organizzativa del Nucleo Aziendale per l’Appropriatezza d’uso
del farmaco, partecipa alla valutazione della richiesta di inserimento di farmaci di nuova immissione in
commercio, coordinandone con i clinici la programmazione e gestendone i successivi
approvvigionamenti.
Organizza l’approvvigionamento dei farmaci antiretrovirali in collaborazione con la SOC Mal Infettive
e collabora all’aggiornamento trimestrale/semestrale dei dati sui consumi farmacologici ai fini della
razionalizzazione delle risorse.
5
MEDICO DI MEDICINA GENERALE ( MMG)
L’introduzione delle terapie antiretrovirali ad elevata efficacia ha modificato in modo significativo la
storia naturale dell’infezione da HIV, rendendo in questo nuovo contesto molto importante il ruolo del
MMG che viene direttamente coinvolto, in collaborazione con gli specialisti Infettivologi, nella
gestione delle numerose problematiche cliniche “generaliste” che sono sempre più emergenti e legate
alla lunga sopravvivenza del soggetto con infezione da HIV/AIDS.
Inoltre il MMG rappresenta una figura chiave nel riconoscimento delle cosiddette patologie
“sentinella” ( p.e. herpes zoster, febbri persistenti, linfoadeopatie, diarree croniche, etc) dell’ infezione
da HIV: una loro pronta individuazione si traduce in un invio del paziente al Medico Infettivologo per
l’esecuzione del test HIV ed ulteriori eventuali altri accertamenti.
Il MMG assume quindi un ruolo di primo piano come promotore della prevenzione verso la
popolazione generale con un’attenzione particolare ai giovani.
L’attività di prevenzione descritta sarà svolta in Team, in stretta collaborazione tra il Medico
Infettivologo ed il Medico di Medicina Generale, all’interno delle attività istituzionali coordinate dalla
Direzione Generale e Sanitaria .
Questo percorso è già stato avviato presso la nostra Azienda-ULSS 18 attraverso un primo incontro con
i MMG nel Convegno di Mercoledì 30 Giugno 2010 sulle “ Patologie Sentinella “. L’incontro si è
svolto presso “ la Cittadella Sanitaria” ULSS 18 di Rovigo, ed è stato inserito all’interno della
Formazione Obbligatoria per i MMG della Provincia di Rovigo. Ha rappresentato un’ottima proposta
di collaborazione tra Medicina del territorio e Specialistica a favore del Paziente posto al centro di un
Sistema Sanità costo efficace e sostenibile, che verrà ulteriormente sviluppata all’interno di questo PTD
(organizzazione di nuovi incontri e di una rete di collaborazione diretta).
Il 1° Dicembre 2012, in occasione della Giornata Mondiale dell’HIV, si organizzerà un secondo
incontro con i MMG sull’ infezione da virus patitici ed HIV: un approccio integrato tra prevenzione e
trattamento attraverso l’implementazione di un percorso diagnostico terapeutico dedicato.
.
6
Epidemiologia dell’Infezione da HIV/AIDS in Italia, Veneto e nella Provincia di Rovigo
Dal 1982, anno della prima diagnosi di AIDS in Italia, al 31 dicembre 2010, sono stati notificati al
Centro Operativo AIDS (COA) 62.617 casi cumulativi di AIDS (Tabella 1). Di questi, 48.389 (77,3%) erano di
sesso maschile, 773 (1,2%) in età pediatrica (<13 anni) o con infezione trasmessa da madre a figlio, e 5.335
(8,5%) erano stranieri. L’età mediana alla diagnosi di AIDS, calcolata solo tra gli adulti, era di 35 anni (range:
13-87 anni) per i maschi, e di 33 anni (range: 13-84 anni) per le femmine.
La distribuzione dei casi adulti per anno di diagnosi e modalità di trasmissione evidenzia come il 54,9% del
totale dei casi sia attribuibile alle pratiche associate all’uso di sostanze stupefacenti per via iniettiva (uso iniettivo
di droghe + uso iniettivo di droghe/contatti omo-bisessuali). La distribuzione nel tempo mostra un aumento della
proporzione dei casi attribuibili ai contatti sessuali (omosessuali ed eterosessuali; quest’ultima rappresenta la
modalità di trasmissione più frequente nell’ultimo biennio) e una corrispondente diminuzione dei casi attribuibili
alle altre modalità di trasmissione. La distribuzione dei casi di AIDS attribuibili a rapporti eterosessuali (14.311
casi), ulteriormente suddivisa in base al tipo di rischio e al sesso mostra che il 40,8% (2.526/6.190) delle donne
aveva avuto rapporti con un partner di cui era nota la sieropositività HIV, mentre tra gli uomini tale evenienza
si era verificata nell’11,8% (963/8.121) dei casi.
Tabella 1: Distribuzione annuale dei casi di AIDS, dei casi corretti per ritardo di notifica, dei decessi e del tasso di letalità
7
Per quanto riguarda invece le diagnosi di infezione da HIV, nel periodo 1985-2009 sono state riportate, nelle
17 regioni/province segnalanti, 45.707 nuove diagnosi di infezione da HIV (32.453 maschi, 13.228 femmine,
26 genere non noto). L’incidenza delle nuove diagnosi ha visto un picco di segnalazioni nel 1987, per poi
diminuire fino al 1998 e stabilizzarsi successivamente (Figura 1). Questo andamento è stato simile sia tra i
maschi che tra le femmine. La proporzione di donne era aumentata a metà degli anni ’90, negli ultimi sette anni
sta ridiminuendo:il rapporto maschi/femmine nel 2009 è stato 3,1.Nel 2009 sono state segnalate, dalle regioni e
province partecipanti, 2.588 nuove diagnosi di infezione da HIV in residenti, pari a un’incidenza di 6,0 per
100.000 residenti.
Le limitazioni insite nella durata d’azione e di tollerabilità delle terapie antiretrovirali di combinazione
(HAART) e la persistenza di casi di malattia da HIV rilevata tardivamente, rendono oltremodo problematica
l’effettuazione di stime affidabili del profilo epidemico dell’infezione da HIV a medio-lungo termine anche nei
paesi sviluppati, considerando soprattutto che il serbatoio di infezione sembra attestarsi in Italia intorno alle
150.000 unità e sia costituito nella stragrande maggioranza dei casi da individui in età riproduttiva.
Su queste basi, si ipotizza che si verifichino ancora 5.000-8.000 nuovi casi di infezione per anno: per questo
motivo le campagne di informazione e di educazione sanitaria rivestono ancora oggi un ruolo preminente nel
ridurre il rischio di trasmissione dell’infezione da HIV .
Tra i fenomeni di recente rilievo in Italia, anche l’immigrazione di soggetti provenienti da aree geografiche ad
elevata endemia, o che assumono comportamenti a rischio per la trasmissione dell’infezione da HIV dopo il loro
arrivo in Italia (a seguito della loro precaria situazione socio-economica e sanitaria), costituiscono importanti
emergenze sanitarie.
Nella Regione Veneto, incrociando i dati del Registro Regionale HIV con quelli del Registro Nazionale AIDS è
stato possibile calcolare una stima della prevalenza dei pazienti con infezione da HIV residenti nella Regione
(Figura 2). L'incidenza si è stabilizzata nel periodo 2002-2008 intorno ai 350 nuovi casi di infezione da HIV
all'anno (70% uomini), di cui quasi la metà attribuibili a comportamenti a rischio eterosessuali; la frazione di
8
cittadini stranieri è attorno al 30%; l'età media al riscontro dell'infezione è andata innalzandosi fino a 36 anni nel
2008. Dall’inizio della sorveglianza sono le province di Verona e Treviso che riportano il maggior numero di casi
residenti (Tabella 3). I nuovi casi di AIDS sono invece crollati a partire dal 1996 e nel quinquennio 2004-2008
sono risultati circa 70 all'anno; la sopravvivenza è in continuo miglioramento con un conseguente crollo dei
decessi attribuibili alla patologia.
Figura 2: casi di infezione da HIV tra i residenti in Veneto
Tabella
3:
N°
di
nuove
infezioni
di
HIV
per
anno
di
diagnosi
e
per
provincia
di
residenza
Infezione da HIV/AIDS presso la SOC Malattie Infettive di ROVIGO
Il numero dei soggetti affetti da infezione da HIV/AIDS afferenti alle Struttura Operativa Complessa (SOC) di
Malattie Infettive dell’Azienda ULSS 18 di Rovigo sono attualmente 451, di questi il 343 ( 76 %) sono maschi
ed il 108 ( 24 %) sono femmine con un rapporto maschi/femmine di 3:1. Il 75% dei pazienti ha un età compresa
fra i 18-50 anni, ed il 25% dei soggetti ha un età>50 anni. Nel 71% dei casi si tratta di pazienti non residenti
nella nostra ULSS e nel 29% dei casi di pazienti residenti. 65 pazienti residenti nell’ULSS 18 sono seguiti in
altra struttura: intra-regione 26 pazienti, fuori regione 39 pazienti.
Si stima che circa il 8-10% dei pazienti con patologia HIV /AIDS residenti nella Regione Veneto afferisca all'
Azienda ULSS 18 per ricevere terapie antiretrovirali.
Durante l’anno 2010 presso la nostra SOC di Malattie Infettive 35 nuovi pazienti HIV positivi (naive)
hanno iniziato una terapia antiretrovirale
9
TAPPE DEL PERCORSO SANITARIO
Il percorso diagnostico terapeutico assistenziale dell’infezione da HIV/AIDS costituisce l’iter di cura del
paziente ed include la visita iniziale, le visite successive, gli esami di laboratorio previsti, l’inizio del trattamento
ed il suo monitoraggio.
Il presente documento è stato prodotto sulla base delle recenti linee nazionali sulla diagnosi e terapia della
malattia da HIV ed in particolare su:
1. Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali e sulla gestione diagnostico-clinica delle persone
con infezione da HIV-1 (Ottobre 2011)
Nel suddetto documento le raccomandazioni sono state accompagnate dalla specifica del livello di forza di
raccomandazione e del livello di qualità dell’evidenza come riportato in tabella:
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
A Fortemente raccomandato.
B Moderatamente raccomandato.
C Opzionale.
LIVELLO DI EVIDENZA
LIVELLO I: I dati sono ricavati da almeno uno
studio controllato e randomizzato con potenza
sufficiente o da metanalisi di studi controllati.
LIVELLO II: I dati sono ricavati da
ricerche non randomizzate o da studi
osservazionali di coorte.
LIVELLO III: Raccomandazione basata
su rassegne casistiche o sul consenso di
esperti.
Dopo aver analizzato le indicazioni su quando iniziare e con quali farmaci iniziare la terapia, viene data
indicazione dei costi dei farmaci affiancando i costi alle priorità suggerite dalle linee guida nazionali e
internazionali.
La diagnosi dell'HIV si basa principalmente sul test HIV effettuato in laboratorio. L'infezione HIV è tuttavia
seguita anche da sintomi clinici che si manifestano soprattutto nella fase iniziale o negli stadi successivi
(soprattutto allo stadio di Aids). Tali sintomi rappresentano in molti casi anche un'occasione per eseguire il test
HIV.
Per motivi epidemiologici e clinici è importante che la malattia sia identificata tempestivamente e in modo
attendibile (contagiosità e indicazioni per la terapia).
Il soggetto che desidera sottoporsi a screening nell'ambito del Programma di interventi urgenti per la
prevenzione e la lotta contro l'AIDS per sospetta infezione da HIV (Legge 135/90 esenzione B 01) nella nostra
realtà Aziendale può rivolgersi all'Ambulatorio dellA Struttura Operativa Complessa di Malattie Infettive al
Lunedì al Venerdì dalle ore 08:00 alle ore 18:00 dell’Ospedale Santa Maria della Misericordia di Rovigo
(telefono 0425 393579).
Per eseguire il test non è necessaria ricetta medica, il test è gratuito ed è effettuato in anonimato. Gli stranieri,
anche se privi di permesso di soggiorno, possono effettuare il test alle stesse condizioni del cittadino italiano.
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La risposta del test viene consegnata esclusivamente al paziente o a persona da lui preventivamente designata
previa delega scritta.
I pazienti sieropositivi per HIV sono presi in carico dalla SOC di Malattie Infettive che effettuerà le prestazioni
mediante accesso in Ambulatorio o ricovero diurno e/o ordinario.
ACCESSO AMBULATORIALE
Visita iniziale:
Storia clinica
Esame fisico, incluso peso, altezza, BMI, pressione arteriosa, circonferenza addome;
Esami di laboratorio:
o Conferma della positività per anti HIV;
o HIV RNA plasmatico (a)
o CD4 e CD8 (percentuale e valore assoluto) (b)
o Test di resistenza (genotipo) con determinazione di HIV sottotipo (c)
o Emocromo completo, AST, ALT, fosfatasi alcalina, gamma GT, LDH, colinesterasi, calcio,
fosfato, glucosio, azotemia, creatinina, clearance della creatinina
o Sierologia per toxo, CMV, sifilide
o Anti HAV
o Marcatori per HBV (HBV DNA se HBcAb+)
o Anti HCV e test di conferma (HCV RNA e genotipo se anti HCV+)
o Colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi
o Esame urine
o HLA B5701
o R5 tropismo
o EBV DNA, HIV DNA, HHV8 DNA
o Misurazione del rischio cardiovascolare (Framingham score)
o Ricerca di infezioni sessualmente trasmesse
o PAP test (donne)
Valutazione delle condizioni sociali e psicologiche: supporto psicologico se necessario
Considerare vaccinazione per HAV, HBV, e anti pneumococcica
PPD se CD4 >400 o T.SPOT.TB
Visite successive (pazienti asintomatici che non ricevono terapia antiretrovirale).
Almeno ogni 3/6 mesi
o
o
o
o
o
Emocromo completo, conta CD4 e CD8 e %
HIV RNA plasmatico
Se cirrosi, Alfa FP ed ecografia addome superiore (ogni 6 mesi)
Esame fisico completo
AST, ALT
o
o
o
o
Test sierologici per sifilide, CMV, toxo, HBV, HCV (se precedentemente negativi)
PAP test (donne)
Lipidi a digiuno
Valutazione delle condizioni sociali e psicologiche: supporto psicologico se necessario
Ogni anno
Inizio trattamento
o
Esame fisico, incluso peso, altezza, BMI, pressione arteriosa, circonferenza addome;
11
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
HIV RNA plasmatico
Test di resistenza (genotipo)
EBV DNA, HIV DNA, HHV8 DNA
CD4 e CD8 (percentuale e assoluto)
Emocromo completo, AST, ALT, fosfatasi alcalina, gamma GT, LDH, colinesterasi, calcio,
fosfato, glucosio, bilirubina totale e frazionata, azotemia, creatinina, clearance della creatinina
Colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi
Esame urine
Altri esami di laboratorio a secondo del regime di prima linea prescelto
Valutazione del rischio cardiovascolare
Valutazione e preparazione del paziente (d)
Esame neuropsicologico (facoltativo)
Durante la terapia (al 1° mese e ogni 3 mesi)
Esame fisico, incluso peso, altezza, BMI, pressione arteriosa, circonferenza addome
Plasma HIV RNA
CD4 e CD8 (percentuale e assoluto)
Emocromo completo, AST, ALT, fosfatasi alcalina, gamma GT, LDH, colinesterasi, calcio,
fosfato, glucosio, bilirubina totale e frazionata, azotemia, creatinina, clearance della creatinina
Colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi
Altri esami di laboratorio a secondo del regime di prima linea prescelto
o
o
o
o
o
o
Durante la terapia (ogni anno)
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
Test sierologici per sifilide, CMV, toxo, HBV, HCV (se precedentemente negativi)
EBV DNA, HIV DNA, HHV8 DNA
Visita ginecologica e PAP test (donne)
Esame rettale e PSA (uomini > 50 anni)
Mammografia (donne > 40 anni)
Esplorazione rettale e PAP test annuale (screening displasie anali intraepiteliali)
Rx torace
Esame urine
ECG
Esame neuropsicologico (facoltativo)
Valutazione delle condizioni sociali e psicologiche: supporto psicologico se necessario
Ulteriori esami ed indagini strumentali andranno eseguiti in base alle specifiche comorbidità del paziente
( diabete, sindrome metabolica, malattia cardiovascolare, epatiti HBV/HCV croniche, etc)
DIAGNOSTICA
a) Viremia
La concentrazione di HIV-RNA nel plasma (viremia o carica virale) si pone come marcatore surrogato e
consente di predire il rischio di progressione clinica dell’infezione (marcatore prognostico) e di valutare l’entità
della risposta terapeutica (marcatore di efficacia).
L’obiettivo principale della terapia antiretrovirale di combinazione, in tutte le classi di pazienti, consiste nel
ridurre la viremia a valori non misurabili (non rilevabilità, undetectability), e mantenerla per il maggior tempo
possibile [AII].
Per convenzione, e nonostante la disponibilità di test ad altissima sensibilità, si ritiene comunemente che il
valore di viremia inferiore a 50 copie/mL rappresenti la soglia di non rilevabilità con un riconosciuto rilievo
clinico. Studi sono in corso al fine di verificare se valori di viremia ancora più bassi siano predittivi di outcome
clinico (marcatore prognostico) o terapeutico (marcatore di efficacia).
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La conta del numero di copie di HIV-RNA è stata effettuata per molti anni con uno dei tre metodi classici: RT
(reverse transcriptase)-PCR; NASBA (nucleic acid sequence-based amplification); b-DNA (branched DNA
amplification).Si tratta di tre metodi con un limite di sensibilità intorno alle 50 copie/mL.
Sono divenuti disponibili recentemente altri due metodi commerciali che impiegano Real-Time PCR con
sensibilità analitiche di 20-40 copie/mL; le differenze nelle prestazioni delle due metodiche verso i ceppi
appartenenti a sottotipi B e non-B, così come i livelli inferiori di sensibilità, sono oggetto di ulteriori
miglioramenti, tuttavia tali metodi già rappresentano, oggi, lo standard of care nella grande maggioranza dei
centri qualificati. Il loro utilizzo è pertanto consigliato [BI].
Al momento le linee guida suggeriscono di attenersi nei criteri di valutazione del fallimento virologico almeno
alla soglia di 50 copie/mL [AI].
Nei pazienti naive in follow-up o sottoposti ad un regime terapeutico stabilizzato e di successo, la carica virale
dovrebbe essere determinata ogni 3/4 mesi. All’inizio del percorso terapeutico la viremia dovrà essere misurata
dopo 4 settimane dall’inizio della terapia per verificare l’efficacia iniziale del trattamento. In tale momento, se
la terapia è efficace, si dovrebbe ottenere una riduzione pari ad almeno 1 Log10 rispetto al basale [AII]; il test
deve poi essere ripetuto ogni 4-8 settimane, fino al raggiungimento del valore di non determinabilità [BII].
Il mancato raggiungimento di valori non rilevabili a 6 mesi oppure un incremento della viremia dopo iniziale
soppressione suggeriscono l’opportunità di interventi volti a:
incrementare l’aderenza del paziente al trattamento [AII];
valutare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci (biodisponibilità) [BIII] e le eventuali interazioni
farmacologiche [AII];
considerare l’esecuzione di test di resistenza ai farmaci antivirali, raccomandato comunque anche prima
dell’esordio della terapia antiretrovirale, per indirizzare al meglio il trattamento [AI].
Il tutto è finalizzato al raggiungimento e mantenimento di viremia non rilevabile, se necessario modificando il
regime terapeutico in uso.
Va segnalato che, soprattutto in caso di viremie pre-terapia particolarmente elevate, il raggiungimento di
viremia non rilevabile potrebbe richiedere tempi superiori a 6 mesi. In tali circostanze, un attento monitoraggio
della viremia, anche molto ravvicinata, può permettere di distinguere un fallimento precoce (rialzo viremico) da
un lento e graduale decadimento della viremia stessa [BII].
In questi casi “dubbi”, ai fini di ridurre il rischio di evoluzione virale verso un ceppo resistente, può essere
considerato un utilizzo preferenziale di farmaci ad alta barriera genetica [CIII].
Poiché l’attivazione del sistema immunitario in risposta ad infezioni subentranti o stimolazioni vaccinali può
causare l’incremento (transitorio) della viremia, questa dovrebbe essere considerata con cautela se misurata sia
in corso di tali eventi, che a distanza minore di 4 settimane da essi. In ogni caso essa non dovrebbe essere
considerata come indicatore di fallimento virologico, se non confermata da almeno un’altra determinazione
consecutiva, eseguita al termine dell’evento che ha causato l’attivazione [BI].
b) Tipizzazione linfocitaria
La quantificazione della conta linfocitaria CD4+ è un marcatore prognostico essenziale.
Essa consente di determinare l’indicazione all’inizio della terapia antiretrovirale e all’inizio o alla sospensione
delle profilassi delle infezioni opportunistiche [AI].
La conta dei CD4+ rappresenta l’indicatore migliore di un rischio di sviluppare patologie AIDS correlate, più
attendibile della determinazione di HIV-RNA in pazienti in trattamento con antiretrovirali.
Qualsiasi decisione clinica dovrebbe essere presa sulla scorta di almeno due misurazioni consecutive [AII].
In seguito a sospensione della terapia antiretrovirale si registra solitamente un rapido incremento della viremia
ed un successivo decremento della conta dei CD4. Pertanto qualora la terapia dovesse essere interrotta, è
importante ripetere la conta dei CD4 con una frequenza maggiore (esempio ogni 1-2 mesi).
c)
Resistenze
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il test di resistenza rappresenta uno strumento diagnostico irrinunciabile per un corretto approccio terapeutico
finalizzato al mantenimento per lungo tempo della viremia non rilevabile, e dell’omeostasi immunitaria e clinica
[AI].
L’utilizzo del test di resistenza sul quale basare la scelta della terapia di prima linea nei pazienti naive può
presentare un vantaggio in termini di costo-efficacia laddove, ed è il caso italiano, la prevalenza di resistenze
nella popolazione infetta sia superiore a 1% ; allo stesso modo, in caso di fallimento virologico, la scelta di
successive linee terapeutiche basata sul test di resistenza presenta un vantaggioso rapporto costo-efficacia.
Per questi motivi, l’impiego dei test di resistenza è attualmente raccomandato sia per la scelta della terapia di
prima linea [AII] che per la scelta della terapia alternativa in caso di fallimento virologico [AI].
I pazienti pretrattati in fallimento virologico andrebbero sottoposti a test di resistenza in presenza di livelli
viremici almeno pari a 500 copie/ml e mentre la terapia è in corso. In caso di sospensione il test di resistenza va
eseguito non oltre le 4 settimane dalla interruzione.
d) Valutazione e preparazione del paziente
L’inizio della terapia antiretrovirale altamente efficace (HAART) è da considerarsi un momento cruciale nella
gestione dell’infezione da HIV che necessita:
- di particolare competenza da parte del curante;
- di comprensione e condivisione da parte del paziente.
Raccomandazioni [AIII]:
- Offrire al paziente un colloquio all’insegna della privacy.
- Garantire il tempo necessario alla comprensione, all’ascolto e alla risposta alle domande del Paziente.
- Spiegare in dettaglio i motivi per i quali è opportuno e/o necessario iniziare la HAART.
- Discutere la tipologia della HAART scelta e le motivazioni che hanno portato a tale scelta.
Al fine di ottimizzare quanto raccomandato ai precedenti punti, si esorta il curante a:
 Spiegare i motivi per cui è opportuno iniziare una terapia di combinazione in quel “momento clinico”;
 Fare comprendere il razionale delle terapie di combinazione;
 Spiegare e mostrare i principali esami diagnostici che guidano la valutazione clinica;
 Evidenziare i benefici derivanti dalla HAART, nonché i limiti, con particolare attenzione ai
possibili effetti collaterali dei singoli farmaci e delle varie combinazioni;
 Precisare che la somministrazione di una HAART non preclude né controindica le possibilità di
procreazione;
 Spiegare con chiarezza ed esemplificazioni;
 Il significato e l’importanza dell’aderenza alla terapia in tutti i suoi aspetti. Le conseguenze di una mancata
aderenza.
 Approfondire le conoscenze del paziente
In caso di accettazione del percorso terapeutico si raccomanda al curante di:





Evidenziare come i controlli ambulatoriali inizialmente più frequenti siano un’ulteriore attenzione alla
salute del paziente;
Sottolineare che vi sono altre opzioni di terapia nel caso il primo regime risultasse mal tollerato o poco
efficace. Anche in caso di emergenza di virus resistenti, va ricordata la disponibilità di nuovi farmaci
efficaci;
Avviare un percorso di counselling per supportare il paziente e fornirgli gli strumenti per gestire al meglio
la nuova fase della malattia;
Valutare come i tempi e le abitudini di vita saranno condizionate dall’evento terapia;
Ribadire i concetti già espressi e confermare i vantaggi della cura e la necessità di un’aderenza ottimale,
possibilmente indicando con semplicità e chiarezza (anche per iscritto) il tipo e il numero di compresse da
assumere, gli orari e le possibili interferenze con i principali atti della vita quotidiana;
14



Confermare in ogni caso la disponibilità del curante e del centro clinico a garantire al paziente ogni tipo di
intervento assistenziale, anche in caso di difficoltà impreviste, assicurando una reperibilità telefonica
dedicata;
Fornire, laddove possibile, al paziente i recapiti di associazioni di pazienti disponibili per un sostegno;
Riconsiderare l’opportunità di un supporto psicologico e/o sociale.
Quando iniziare la terapia antiretrovirale
Per la prima volta nel 2011 le linee guida nazionali ed internazionali, sulla base dei risultati di studi di coorte,
considerano il trattamento nei pazienti asintomatici con CD4 > 500 cellule/mL anche se con ≥ 1 co-morbidità.
Nei pazienti con CD4 tra 350 e 500 cellule l’inizio della terapia diventa raccomandato e non “da considerare” nel
paziente con co-morbidità. E’ inoltre raccomandato iniziare il trattamento indipendentemente dal numero dei
linfociti CD4+, in pazienti con coinfezione B, nella donna in gravidanze ed in presenza di alcune comorbidità.
Per i pazienti con infezione da HIV acuta o recente è indicato un percorso iniziale di counselling specifico
affinché essi adottino tutte le misure necessarie per impedire la trasmissione dell’infezione e raggiungano la
consapevolezza dell’importanza di informare le persone eventualmente implicate nella catena epidemiologica
per far sì che si sottopongano al test HIV [AII].
Dati recenti indicano come gli obiettivi della HAART non debbano essere unicamente ricondotti al controllo
clinico e immuno-virologico dell’infezione nel paziente in trattamento, ma anche alla riduzione della
trasmissibilità dell’infezione e, quindi, al contenimento dell’epidemia.
Un altro studio randomizzato prospettico (HPTN052) è stato condotto su 1763 pazienti con l’obiettivo primario
di dimostrare se la precocità del trattamento (iniziato a valori di CD4+ compresi tra 350 e 550 cellule/μL)
potesse ridurre il rischio di trasmissione dell’infezione al partner sessuale rispetto al braccio di controllo (inizio
del trattamento a CD4+ < 250/μL). In tale studio, l’entità di riduzione del rischio è risultata del 96%.
Inoltre, si è registrata una riduzione nell’incidenza di eventi clinici correlati all’infezione da HIV e morte nel
braccio in trattamento precoce (40 eventi nel braccio di trattamento precoce versus 65 eventi nel braccio di
controllo;hazard ratio = 0,59; P=0.001).
Di seguito vengono riportate le raccomandazioni proposte dalle Linee Guida Italiane di terapia dell’infezione
HIV/AIDS.
Paziente con infezione acuta
CONDIZIONE
Infezione acuta o siero conversione recente
Infezione acuta con grave sintomatologia
RACCOMANDAZIONE AL
TRATTAMENTO
FORZA/EVIDENZA
Non raccomandato
Fortemente raccomandato*
AII
* laddove la terapia venga iniziata è consigliato l’inserimento, quando possibile, in uno studio clinico controllato (BIII)
15
Paziente con infezione cronica
CONDIZIONE CLINICA
CONTA
DEI
LINFOCITI
T
CD4+
Qualsiasi valore
RACCOMANDAZIONE
AL TRATTAMENTO
FORZA/EVIDENZA
Fortemente raccomandato
AI
Patologie HIV correlate
(gruppo B dei CDC 1993)
Gravidanza
HIV AN
Neoplasie non-AIDS
Qualsiasi valore
Fortemente raccomandato
AII
Qualsiasi valore
Qualsiasi valore
Qualsiasi valore
Fortemente raccomandato
Fortemente raccomandato
Fortemente raccomandato
HAND
Qualsiasi valore
Epatite cronica HBV che
necessita del trattamento*
Elevato
rischio
di
trasmissione secondaria di
HIV
Asintomatico
Qualsiasi valore
Fortemente raccomandato per HAD o MND può essere
considerate per ANI
Fortemente raccomandato
AI
AII
AII
BII
AII
Qualsiasi valore
Fortemente raccomandato
AII
AIDS
Asintomatico
Asintomatico
CD4+ :
cellule/µL
CD4+ :
cellule/µL
CD4+ :
cellule/µL
AII
≤
500
Fortemente raccomandato
AII
≤
350
Fortemente raccomandato
AI
>
500
Fortemente raccomandato in presenza di:
Decremento di CD4+ >100 cellule/μL ogni anno;
Carica virale > 100.000 copie/mL;
Età del paziente > 50 anni;
Epatite cronica da HCV.
Moderatamente raccomandato, in presenza
di una solida motivazione da parte del
paziente e anche in considerazione della
riduzione del rischio di trasmissione.
Moderatamente raccomandato, in presenza
di rischio cardiovascolare elevato: diabete
mellito o pregressi accidenti cardiovascolari,
o rischio > 20% nei successivi 10 anni
(stima tramite l’algoritmo di Framingham).
* Nei casi in cui vi sia indicazione di trattamento con analoghi nucleos(t)tidici
AII
BII
BIII
CON QUALE REGIME INIZIARE
La scelta della terapia antiretrovirale nel paziente naive dovrà essere individualizzata sulla base di
numerosi fattori legati sia al paziente ( situazione clinica generale, fattori genetici, comorbosità, etc,)
sia al farmaco ( efficacia virologica, tossicità, tollerabilità, convenienza, barriera genetica, etc) sia al
virus ( profilo di resistenza, tropismo, etc).
Attualmente si parla di regimi farmacologici di :
16
a) Prima scelta
Farmaco/associazione che rientri nella maggior parte delle seguenti condizioni: che sia considerato
“standard of care”; che in almeno uno studio randomizzato abbia dimostrato almeno una non inferiorità nel
confronto con uno “standard of care”; che abbia caratteristiche di compattezza/convenienza; che abbia un profilo
favorevole di tossicità e tollerabilità; che abbia una dimostrazione di esteso impiego clinico.
b) Alternativi
Farmaco/associazione che non riflette tutti i criteri della prima scelta ma che può rappresentare, in casi specifici,
la scelta migliore per un determinato paziente (profili di tossicità, interazioni farmacologiche con trattamenti
concomitanti).
c) Accettabili
Farmaco/associazione ritenuto comunque efficace qualora il paziente non dovesse tollerare o poter assumere i
farmaci/le associazioni di prima scelta o alternative.
A tutt’oggi lo “standard of care” prevede la combinazione di un backbone di due nucleos(t)idici e di un terzo
farmaco.
Nelle tabelle di seguito sono riportate le indicazioni delle combinazioni farmacologiche in base alla scelta del
backbone nucelosidico e del terzo farmaco con le rispettive forze di raccomandazione e livello di evidenza
scientifica.
Backbone nucleos(t)idico. Prime scelte e alternative
SCELTE
ASSOCIAZIONE
FARMACOLOGICA
[FORZA/EVIDENZA]
TDF/FTC* [AI]
TDF/3TC* [BI]
Prima scelta
ABC/3TC**[AI]***
Alternativa
AZT/3TC [BI]
Accettabile
ddI/3TCoFTC**** [CI]
COMMENTO
Superiore rispetto a ZDV/3TC; coformulato; QD
Solo non-inferiore a d4T/3TC, maggior rischio di resistenze al fallimento rispetto a TDF/FTC (ma
non confronto diretto); non coformulato ; QD
Non-inferiore a ZDV/3TC; non inferiore a TDF/FTC in presenza di carica virale < 100.000
copie/mL; inferiore a TDF/FTC in presenza d i carica virale >100.000 copie/mL se in
combinazione con ATV/r o EFV, ma non con LPV/r; mancanza di dati nell’associazione con
DRV/r e RAL; coformulato; QD;
Efficacia inferiore; maggior tossicità; minore barriera genetica; mancanza di dati nell’associazione
con DRV/r, ATV/r e RAL; coformulato; non QD
ddI/3TC/EFV non-inferiore rispetto a ZDV/3TC/EFV; maggiore tossicità del ddI, esposizione
fortemente condizionata dal cibo; non coformulato; QD
* Tenofovir non dovrebbe essere utilizzato in pazienti con insufficienza renale e impiegato con cautela nei pazienti con osteoporosi
** Abacavir può essere impiegato solo in pazienti HLA-B*5701 negativi (screening raccomandato [AI]) e la sorveglianza clinica di HSR deve essere
mantenuta anche in tali soggetti; alcuni studi hanno dimostrato un aumentato rischio cardiovascolare, due metanalisi recenti di studi clinici randomizzati
non hanno confermato tale dato; da non iniziare contemporaneamente a nevirapina per aumentato rischio di reazioni da ipersensibilità (HSR)
*** La raccomandazione [AI] per ABC/3TC va considerata valida solo nei soggetti con HIV-RNA < 100.000 copie/mL; in quelli con carica virale >
100.000 copie/mL il livello di raccomandazione va considerato [BI]
**** Didanosina + FTC/3TC solo in associazione ad EFV; con ATV eccesso di fallimenti virologici precoci [10]; tossicità di lungo termine
mitocondriale (pancreatite, neuropatia periferica, acidosi lattica), epatica ed endoteliale (eccesso di infarto del miocardio, ipertensione portale non
cirrotica); controindicata con la ribavirina (vedi capitolo coinfezione HIV/HCV)
17
Terzo Farmaco, prime scelte
SCELTE
FARMACO
EFV* (600 mg)
ATV/r (300/100 mg
QD)
[FORZA
EVIDENZA]
[AI]
[AI]
[BI]
NVP** (400 mg)
Prima
Scelta
COMMENTO
Standard of care nella maggior parte degli studi clinici randomizzati nei quali ha costantemente
dimostrato equivalenza o superiorità; disturbi neuropsichiatrici nelle prime 12 settimane di
somministrazione; QD
Elevata tollerabilità. Equivalenza rispetto ad EFV; noninferiorità rispetto a LPV/r con minore
tossicità gastrointestinale e dislipidemia. Mancanza di dati nell’associazione con ZDV/3TC;
iperbilirubinemia; QD
Criterio non raggiunto di non-inferiorità rispetto ad EFV; non-inferiore a ATV/r (48 settimane)
ma maggiore tossicità; miglior profilo lipidico rispetto a ATV/r; equivalente a LPV/r (> 48
settimane) ma maggiore tossicità. Mancanza di dati nell’associazione con ABC/3TC. BID; QD
opzionale (non autorizzato in Italia).
DRV/r (800/100 mg
QD)
[BI]
Non-inferiorità dimostrata solo nei confronti di LPV/r; mancano studi di confronto con EFV o
ATV/r. Minore tossicità gastrointestinale e dislipidemia rispetto a LPV/r. Mancanza di dati
nell’associazione con ABC/3TC e ZDV/3TC.
LPV/r*** (800/200
mg QD o 400/100
BID)
[BI]
Inferiore ad EFV a 96 settimane. Standard of care nella maggior parte degli studi di confronto
con altri IP; unico IP coformulato; maggior tossicità; 200 mg di RTV; maggiore dislipidemia e
disturbi gastrointestinali nei confronti di DRV/r e ATV/r; maggior numero di compresse; BID
(QD non inferiore a BID ma solo 48 settimane; QD inferiore a DRV/r QD).
RAL (400 mg BID)
[BI]
Limitato impiego nei pazienti naive; non inferiore rispetto ad EFV con minori eventi avversi e
dislipidemia; mancanza di dati nell’associazione con ABC/3TC e ZDV/3TC; BID.
* EFV non deve essere utilizzato in donne nel primo trimestre di gravidanza, che pianificano una gravidanza o chepossono andare incontro a gravidanza
perché non utilizzano sistemi contraccettivi
** NVP non deve essere utilizzato in donne con CD4+ > 250 cellule/μL e in maschi con CD4+ > 400 cellule/μL(maggior rischio di epatotossicità e/o rash
cutaneo); nelle prime due settimane di terapia utilizzare la dose di indizione 200 mg/die. Alcuni studi pilota hanno segnalato un eccesso di fallimenti
virologici precoci con farmaco resistenza con l’impiego di TDF+3TC+NVP QD: tale associazione va pertanto evitata, mentre l’associazione
TDF/FTC+NVP sia QD che BID si è rivelata efficace in studi randomizzati. Da usare con cautela nei pazienti con coinfezione da virus epatitici .
*** LPV/r 400/100 BID è la terapia di prima scelta nelle donne in gravidanza.
Terzo Farmaco, scelte alternative e accettabili
SCELTE
FARMACO
[FORZA EVIDENZA]
Alternativa
FPV/r* (700/100 mg BID) [BI]
Accettabile
SQV/r (1000/100 mg BID) [BI]
ATV** (400 mg QD) [CI]
Maraviroc*** [CI]
COMMENTO
Non-inferiore a LPV/r BID a 96 settimane con medesimo
profilo di tossicità; BID, 200 mg di RTV e maggior numero di
compresse; QD non autorizzato in Italia
Non-inferiore rispetto a LPV/r (ma minore
ipertrigliceridemia), ma con solo 48 settimane di follow-up;
200 mg di RTV; maggior numero di compresse; BID
Studio di non-inferiorità poco ampio, non conferma la non
inferiorità rispetto a ATV/r a 96 settimane, maggiori fallimenti
virologici, studiato solo in associazione con d4T+3TC
Non inferiore rispetto ad EFV solo in un’analisi post-hoc; BID;
studiato solo con AZT+3TC
* FPV/r 1400/200 mg QD [28] [BI]) studio di 48 settimane a confronto con NFV, posologia non autorizzata in Italia; FPV/r 1400/100 mg QD [BI]) studio
di piccole dimensioni, posologia non autorizzata in Italia
** ATV senza ritonavir non autorizzato in Italia; da non utilizzare comunque senza booster di ritonavir in caso di uso concomitante di tenofovir (tranne se
livelli plasmatici verificabili mediante TDM, e/o efavirenz. Il pannello ha deciso di attendere nuovi dati prima di pronunciarsi definitivamente
*** Maraviroc non registrato in Italia per l’uso in prima linea. Nel naive ha dimostrato la non-inferiorità a 96 settimane nei confronti di efavirenz
esclusivamente in una analisi post-hoc. Il farmaco è stato studiato esclusivamente in associazione con AZT+3TC al dosaggio di 300 mg BID.
E’ verosimile attendersi una buona efficacia anche con backbone non timidinici. Tuttavia, il pannello ha deciso di attendere nuovi dati prima di
pronunciarsi definitivamente
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Farmaco/associazioni non raccomandate in prima linea o comunque da non utilizzare
FARMACO/ASSOCIAZIONI
COMMENTO
ZDV+3TC+ABC*
ZDV+3TC+ABC + TDF
Ridotta efficacia virologica
Ridotta efficacia virologica, maggiore tossicità rispetto a TDF+FTC+EFV
Dati insufficienti nel paziente naive, elevata tossicità in associazione con d4T nel naive, ddI maggiore
ABC + ddI
tossicità mitocondriale, eccesso di fallimenti virologici precoci e selezione di farmacoresistenza con
ABC+ddI+3TC
Dati insufficienti nel paziente naive (eccesso di fallimenti virologici precoci e selezione di
ABC + TDF
farmacoresistenza con ABC+TDF+3TC)
Ridotta efficacia virologica con NNRTI
DdI + TDF
Rapida selezione di resistenza con NNRTI
Scarsa risposta immunologia
Stavudina
Tossicità eccessiva nel medio-lungo termine
Stavudina + didanosina
Tossicità mitocondriale eccessiva, rischio di grave tossicità mitocondriale
Darunavir senza ritonavir
Esposizione farmacologica insufficiente, assenza di studi di efficacia
Dati insufficienti nel paziente naive
Enfuvirtide
Somministrazione parenterale
Etravirina
Dati insufficienti nel paziente naive
Indinavir/r
Alta incidenza di nefrolitiasi
Indinavir senza ritonavir
Ridotta efficacia virologica, tossicità renale
Nelfinavir
Ridotta efficacia virologica, tossicità gastro-intestinale
Saquinavir senza ritonavir
Ridotta efficacia virologica
Tipranavir/r
Eccessiva tossicità nel paziente naive, ridotta efficacia nel naive
*In generale le associazioni basate su 3 NRTI vanno evitate in prima linea, possibili eccezioni (anche se
virologicamente inferiori, da riservare ai rarissimi casi intolleranti alle associazioni indicate nelle tabelle precedenti):
abacavir/lamividina/zidovidina e zidovidina/lamivudina + tenofovir
CONSIDERAZIONI SULLA TERAPIA NEL PAZIENTE NAIVE
Tra gli NRTI le linee guida DHHS 2011/12 preferiscono la combinazione tenofovir/emtricitabina
basandosi su una mole di dati ormai consistente sia per numero di pazienti che per anni di esposizione
al farmaco.
Questa associazione è preferita ad abacavir/lamivudina anche nelle Linee Guida Italiane nei pazienti
con infezione da HBV e nei pazienti con elevata viremia basale.
Tra gli NNRTIs attualmente disponibili, le Linee Guida Italiane, DHHS, IAS e BHIVA privilegiano i
regimi contenenti Efavirenz.
Si stima che la prevalenza di farmacoresistenze nei pazienti naive in Italia si attesti intorno al 10%; per
questo motivo l’esecuzione del test genotipico alla ricerca di eventuali mutazioni deve essere utilizzato
per guidare la terapia iniziale.
In definitiva tutte le linee guida, escluse le BHIVA, non operano una scelta tra inizio terapia con
NNRTI o PI/r.
Tutte le linee guida, ad eccezione delle BHIVA, includono, tra i farmaci utilizzabili in prima linea, il
Raltegravir (prima scelta con evidenza B1 secondo le linee guida italiane).
Nella tabella successiva è illustrata la correlazione tra i principali Regimi Terapeutici di Prima
Linea ed i relativi costi annuali in base alle LG. Italiane 2011
19
REGIME TERAPEUTICO NAIVE
Cpr/die
ATRIPLA
TRUVADA + SUSTIVA
TRUVADA+REYATAZ(300mg)+NORVIR (100mg)
TRUVADA+ISENTRESS
TRUVADA + VIRAMUNE
TRUVADA + PREZISTA(2*400mg) + NORVIR (100mg)
TRUVADA + KALETRA
KIVEXA + SUSTIVA
VIREAD + EPIVIR + SUSTIVA
KIVEXA +REYATAZ(300mg)+NORVIR (100mg)
VIREAD+EPIVIR+REYATAZ(300mg)+NORVIR(100mg)
KIVEXA+ISENTRESS
KIVEXA + VIRAMUNE
VIREAD + EPIVIR + VIRAMUNE
KIVEXA + PREZISTA (2*400mg)+ NORVIR (100mg)
VIREAD+EPIVIR+ISENTRESS
VIREAD + EPIVIR + PREZISTA 2*400mg + NORVIR (100mg)
KIVEXA + KALETRA
VIREAD + EPIVIR + KALETRA
COMBIVIR* + VIRAMUNE
COMBIVIR* + PREZISTA (2*400mg)+ NORVIR (100mg)
COMBIVIR*+ ISENTRESS
1
2
3
3
3
4
5
2
3
3
4
3
3
4
4
4
5
5
6
4
5
4
Forza &
Evidenza
G.L.Italiane
Costo
Terapia
die
Costo
Terapia
Mese
Costo
Terapia
Anno
A1
19,80
19,80
24.67
29.09
19,00
24,16
24,13
18,56
18,39
23,44
23,26
26,86
17,77
17,60
22,92
27,68
22,74
22,90
22,72
15,22
20,08
25,31
593,93
593,93
740,30
872,85
570,07
724,68
724,08
556,93
551,57
703,31
697,95
835,86
533,08
527,72
687,69
830,50
682,33
687,09
681,73
456,60
602,40
759,30
7.127,16
7.127,16
8.883.57
10.474,20
6840,80
8696,14
8.688,92
6.683,19
6.618,87
8.439,73
8.375,40
10.030,36
6.396,96
6.332,63
8.252,30
9.966,04
8.187,98
8.245,08
8.180,76
5479,00
7228,80
9.111,60
A1
A1
A1
A1
A1
A1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1*
B1*
B1*
A1
A1
B1
B1
B1
B1
A1
A1
A1
A1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
B1
* La raccomandazione [AI] per ABC/3TC va considerata valida solo nei soggetti con HIV-RNA < 100.000 copie/mL; in
quelli con carica virale > 100.000 copie/mL il livello di raccomandazione va considerato [BI]
20
CAMBIO DI TERAPIA PER FALLIMENTO VIROLOGICO
La disponibilità di farmaci antiretrovirali potenti, ben tollerati e con target enzimatici diversi permette di poter
impostare regimi duraturi nel tempo. Anche oggi abbiamo, tuttavia, una quota misurabile di pazienti in
fallimento terapeutico per la presenza di una risposta virologica subottimale (fallimento virologico), una risposta
immunologica insoddisfacente (fallimento immunologico) e, in minor misura, di progressione clinica (fallimento
clinico).
Nella gestione di un fallimento terapeutico dobbiamo prendere in considerazione anche altri fattori di non
secondaria importanza quali l’aderenza, la tolleranza al regime terapeutico, le interazioni con farmaci in uso per
altre patologie, fattori lavorativi (lontananza da casa ed assunzione di farmaci in mono somministrazione),
psicosociali (problematiche psichiatriche, alcool, uso di metadone, dipendenza da farmaci).
Con l’immissione in commercio di nuovi farmaci e di nuove classi di farmaci attivi verso ceppi HIV resistenti a
terapie precedenti, vi è la tendenza a considerare la negativizzazione della carica virale (ovvero HIV RNA
quantitativo <20 copie/ml) come l’obiettivo primario da raggiungere.
E’ da considerare anche il fallimento immunologico ovvero la condizione in cui i CD4+ aumentano in modo
inadeguato dopo 1 anno di terapia (tra i 25 e i 50/mmc) oppure quando vi è un decremento degli stessi al di sotto
del valore iniziale della terapia.
La terza condizione che induce a parlare di fallimento terapeutico è la progressione clinica ovvero l’insorgenza
di eventi clinici HIV correlati.
Si raccomanda sempre di impostare un nuovo regime terapeutico considerando che:
- un nuovo regime dovrebbe avere almeno un farmaco appartenente ad una classe non usata precedentemente
(esempio inibitore della fusione, inibitore dell’integrasi o inibitore dei corecettori CCR5)
-  usare almeno 2 o 3 farmaci nel nuovo regime che abbiano una attività residua riscontrabile al test di
resistenza genotipica
- valutare le condizioni di aderenza del paziente alla terapia poiché una aderenza inferiore al 95% porta
comunque ad un fallimento terapeutico.
Tabella n. --. Regimi sequenziali in rapporto al tipo di prima linea terapeutica fallita
PRIMO REGIME
2 NRTI + NNRTI
2 NRTI + IP/r
2 NRTI + IP
3 NRTI
* = Scelti sulla base del test di resistenza.
SECONDO REGIME
2 NRTI* + IP/r
2 NRTI* + IP/r*
2 NRTI* + IP/r*
*1 NRTI + 1 IP/r + 1 NNRTI
*2 NRTI + 1IP/r
1IP/r + 1 NNRTI
1IP/r + 1 INI
1 IP/r + 1 CCR5 inibitore
21
CAMBIO DI TERAPIA PER TOSSICITÀ
La tossicità rappresenta la prima causa di interruzione della terapia antiretrovirale come si evidenzia dalla
Figura:
Nel 58.3% dei pazienti occorre cambiare l’HAART per sopraggiunta tossicità. Infatti, pur esistendo una
condizione di intolleranza ai farmaci a breve termine, trattandosi di una terapia cronica spesso prevale la tossicità
a lungo termine, in cui compaiono problematiche tra le quali la lipodistrofia, con modificazioni estetiche tali da
stigmatizzare il paziente e rendere pertanto difficile l’approccio con chi lo circonda.
La tossicità dei farmaci a lungo termine si traduce anche in una pesante tossicità metabolica contraddistinta da
dislipidemia, iperglicemia, insulinoresistenza, osteoporosi, necrosi ossea avascolare, alterata funzionalità renale,
e una maggiore incidenza di malattie cardiovascolari.
CAMBIO DI TERAPIA PER PROBLEMI DI ADERENZA
La complessità dei regimi terapeutici di una volta ed il numero di compresse da assumere quotidianamente sono
stati in passato motivo di insuccesso terapeutico.
Negli ultimi anni si è ovviato introducendo terapie combinate ovvero coformulazioni che permettono un minor
carico di pillole da assumere. Anche la boosterizzazione degli inibitori delle proteasi ha contribuito a tale
risultato.
Ciò nonostante, la necessità di assumere un trattamento per decenni, porta inevitabilmente con sé problematiche
di perdita di aderenza nel lungo termine, con presenza di livelli plasmatici sub ottimali, persistenza di
22
replicazione virale in presenza di meccanismo di pressione selettiva farmacologica, selezione di mutazioni,
sviluppo di farmaco resistenza e di resistenze crociate, diminuzione delle opzioni terapeutiche future.
L’aderenza alla terapia antiretrovirale viene definita come il grado con cui l’assunzione di farmaci anti HIV da
parte del paziente coincide esattamente con le prescrizioni dell’equipe curante.
La scarsa aderenza agli antiretrovirali è strettamente associata al fallimento del regime terapeutico e quindi agli
indicatori di progressione della malattia da HIV, quali il fallimento virologico, l’insufficiente ricostituzione
immunologica, la progressione clinica della malattia e in ultimo l’evento morte.
L’aderenza alla terapia è necessaria, non solo al fine di ottenere il risultato terapeutico in coloro che iniziano una
terapia, ma anche per poter mantenere una efficace soppressione virale nel corso del tempo.
I fattori che determinano un’aderenza subottimale alla terapia antiretrovirale sono multifattoriali e riconducibili a
fattori associati al regime antiretrovirale, al paziente, alla relazione medico paziente, e alla struttura clinica.
Negli ultimi anni la buona aderenza alla terapia antiretrovirale è stata favorita dall’impiego di regimi
antiretrovirali a base di formulazioni “compatte” oltre che con miglior profilo di tollerabilità.
In una metanalisi di 11 trial controllati e randomizzati è stato dimostrato che l’aderenza alla terapia era migliore
con regimi once daily che con i regimi twice daily .
Prolungare la durability di un regime ARV è un obiettivo prioritario per raggiungere un successo duraturo nel
management del paziente HIV infetto, dal momento che i regimi antiretrovirali successivi hanno mostrato
progressivamente una durability più breve. Ottimizzare, quindi, la durata del primo trattamento nei pazienti
naive è oltremodo importante.
E’ stato dimostrato che i regimi contenenti non più di 3 pillole al giorno hanno una durability mediana di 1218
giorni, quelli contenenti 4-5 pillole di 766 giorni e quelli contenenti 6 o più pillole di 340 giorni.
I regimi once daily raggiungono una durability mediana di 1253 giorni, quelli twice daily di 712 giorni. Nello
stesso studio si evidenzia che i regimi contenenti NNRTI hanno una durability di 1132 giorni, i boosted PI di
1043 giorni.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
L’interazione può avere effetti positivi o esitare in un effetto negativo per il paziente.
Le interazioni farmacocinetiche influenzano i processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed
escrezione, mentre quelle di tipo farmacodinamico causano una modificazione degli effetti del farmaco
all’interno del corpo
Alcuni pazienti manifestano reazioni piuttosto gravi mentre sono in trattamento con farmaci interagenti, altri che
assumono la stessa terapia non mostrano effetti.
La probabilità che si verifichi una interazione aumenta con il numero di farmaci assunti, con l’età, con la ridotta
funzionalità epatica e renale, con l’assunzione di farmaci con indice terapeutico ristretto, e in funzione della via
di metabolizzazione.
Potenti inibitori e induttori degli enzimi del sistema del citocromo P450 (CYP450) responsabili del metabolismo
dei farmaci possono spesso alterare la concentrazione di farmaci che fungono da substrati per questi enzimi, con
possibili conseguenze negative.
Gli antiretrovirali interagiscono con le seguenti categorie di farmaci: metadone, contraccettivi orali contenenti
estrogeni, anti-epilettici, anti-depressivi, ipolipemizzanti, alcuni anti-antibatterici (claritromicina, fluconazolo,
ketoconazolo) alcuni anti-aritmici, terapie antitubercolari, antitumorali, immunosoppressori, inibitori delle
fosfodiesterasi.
Molte di queste interazioni sono gestibili con un monitoraggio dei livelli ematici, con un adeguamento del
dosaggio, in ogni caso devono essere somministrati sotto stretta sorveglianza, ma per alcuni casi (es. rifampicina
con IP) la cosomministrazione è assolutamente controindicata.
L’evoluzione della materia è tale per cui si ritiene opportuno segnalare siti eccellenti, altamente consigliati e
sempre aggiornati in merito a tali problematiche come www.hivpharmacology.com; www.aidsinfo.nih.gov.
23
COME CONTINUARE DOPO LA SOPPRESSIONE VIROLOGICA: STRATEGIE DI
OTTIMIZZAZIONE DELLA cART
I progressi della terapia antiretrovirale di combinazione (cART) dal 1996 ad oggi consentono ad una percentuale
elevata di pazienti, oltre 80%, di avere un controllo duraturo della replicazione virale con riduzione della
mortalità e morbilità per HIV. L’incremento del successo virologico spesso si riflette in quello clinico ed
immunologico con conseguente miglioramento della qualità della vita. Il limite delle cART attualmente
disponibili consiste nell’impossibilità di ottenere l’eradicazione dell’infezione: il trattamento deve essere quindi
continuato a tempo indefinito, con il possibile insorgere di problemi di aderenza, di manifesta e/o iniziale
tossicità d’organo/comorbosità, di necessità di introdurre terapie concomitanti e conseguente attenzione alle
interazioni farmacologiche.
La prospettiva di terapia a lungo termine e la disponibilità di avere più molecole, con maneggevolezze e tossicità
differenti, favoriscono dunque l’indicazione ad un percorso terapeutico individuale della cART, inteso come
ricerca di soluzioni terapeutiche che mirino ad assicurare – in un determinato momento/periodo della ‘storia
terapeutica’ dei pazienti con HIV, corrispondente a sua volta ad un determinato contesto clinico o a una
particolare necessità - il fondamentale e irrinunciabile mantenimento dell’efficacia viro-immunologica.
Il termine ottimizzazione della cART - in condizioni di soppressione virologica (HIV-RNA <50 copie/mL) - è
utilizzato per indicare strategie finalizzate al miglior risultato possibile attraverso switch terapeutici differenti fra
loro, con anche scopi e razionali diversi, identificando tuttavia alcuni denominatori comuni nei pazienti con HIV
che consentano specifici raggruppamenti. In particolare, i tre principali sono:
1La riduzione del numero di farmaci antiretrovirali (semplificazione schematica);
2a. La riduzione del numero di dosi/somministrazioni e di compresse giornaliere, ma sempre
ricorrendo ad uno schema di triplice terapia (semplificazione gestionale);
2b. Altre strategie di switch terapeutico che ricorrono ad uno schema di triplice terapia, non
necessariamente inquadrabili nel razionale del precedente punto 2a.
Pertanto nei pazienti vanno accuratamente valutati, bilanciati e discussi i potenziali rischi e i
benefici di schemi individualizzati di trattamento, modulati sulla base delle esigenze del singolo paziente.
Le principali ragioni che possono portare a questa scelta sono:
- Documentata tossicità;
- Presenza di effetti collaterali;
- Prevenzione di tossicità a lungo termine (pre-emptive switch);
- Terapia in atto che possa aggravare comorbosità presenti;
- Interazioni con altri farmaci;
- Necessità di cura di altre infezioni (TB, HBV, HCV, ecc.);
- Necessità di migliorare l’aderenza alla terapia del paziente;
- Pianificazione di gravidanza;
- Richiesta del paziente;
- Regime in atto non più raccomandato.
STR , Single Tablet Regimen
La riduzione del numero di dosi/somministrazioni e di compresse giornaliere:
strategie di semplificazione gestionale
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FDCs, Monosomministrazione giornaliera e regimi STR
Questi termini si riferiscono a concetti che favoriscono, nella pratica clinica, l’impiego di farmaci e/o regimi
terapeutici che contemplano:
- L’utilizzo di FDCs (ossia Fixed-Dose Combinations) rispetto alle combinazioni estemporanee di singoli
farmaci;
- La monosomministrazione giornaliera (QD invece che BID);
- La combinazione dei due precedenti concetti nota come STR (Single Tablet Regimen) ovvero la formulazione
compatta di un regime terapeutico completo assunto una sola volta al giorno (una compressa una volta al
giorno).
I regimi STR si sono mostrati più efficaci nella durata della soppressione virologica rispetto a quelli più
complessi. In particolare, di recente è stato introdotto il concetto multifattoriale di ‘resistenza di barriera’, che
riguarda l’analisi dell’intero regime terapeutico ed è basata sulla valutazione complessiva della potenza della
combinazione degli antiretrovirali, delle caratteristiche virologiche dei singoli farmaci al fallimento (profilo di
resistenza) e delle similitudini inerenti la farmacocinetica (emivita) delle molecole in questione. In particolare, a
questo razionale si possono ascrivere le seguenti strategie:
- Lo switch ad associazioni farmacologiche coformulate con gli stessi farmaci già in uso. La sicurezza di tale
strategia è stata già provata e l’uso di STR di per sé può essere un elemento chiave per contribuire a migliorare
la qualità di vita e l’aderenza dei pazienti [AII];
- Lo switch da diversi regimi, inclusi IP, verso la coformulazione TDF/FTC/EFV (al momento l’unica
disponibile che racchiude, in un'unica compressa a somministrazione QD, una triplice terapia): anche in questo
caso il regime si è dimostrato dimostrato sicuro ed efficace, anche se i pazienti che passavano da IP ad EFV
mostravano una maggiore incidenza di eventi avversi, in particolare a livello del SNC [AI].
Alla luce di quanto evidenziato la terapia con STR, a parità di raccomandazione di prima linea con altri regimi
definiti, appare essere la migliore per costo efficacia.
Semplificazione
Quando si parla di semplificazione schematica o della cosidetta LDR (Less Drugs Regimen), si fa riferimento al
concetto di induzione-mantenimento (pg 41/42 L.G. Italiane).
Si tratta di una delle strategie più recenti nell’ambito della ottimizzazione della terapia e trae spunto peraltro da
altre aree terapeutiche nelle quali è pratica clinica consolidata (es.: oncologia, antibioticoterapia). Spesso si tratta
di strategie di terapia anche al di fuori delle indicazioni, off label che i singoli farmaci e/o le loro combinazioni
non hanno in scheda tecnica, ma che per le quali vi è sufficiente evidenza scientifica in base agli studi postmarketing pubblicati.
Si tratta di duplici terapie basate sulla combinazione di un IP/r associato a 3TC (Studio LOREDA con LPV/r,) o
a Raltegravir (Studio PROGRESS) o a MVC in pazienti con tropismo R5 (Studio VEMAN ). Va comunque
sottolineato che si dovranno attendere studi più ampi e randomizzati per fornire raccomandazioni su questo tipo
di strategia e per queste associazioni.
Vi sono poi le strategie terapeutiche che prevedono la Monoterapia con IP/r che, al momento, per l’alta barriera
genetica che li caratterizza, appaiono come possibili candidati a questo tipo di scelta. Il razionale di tali strategie
sta nel tentativo di ridurre le tossicità associate agli NRTI e di ridurre i costi del trattamento. Gli studi
randomizzati attualmente disponibili riguardano LPV/r (Studio OK04 ) e DRV/r ( Studio Monet)
Tale strategia, salvo i casi in cui la tossicità agli NRTI induca alla loro sospensione, deve essere riservata a
pazienti selezionati senza storia di fallimento virologico, con viremia non rilevabile (< 50 copie/mL) da almeno
6 mesi, buon recupero immunologico e nadir dei CD4+ > 100 cellule/μL, in trattamento con IP e senza
mutazioni di resistenza agli IP determinata prima dell’inizio del trattamento antiretrovirale. In ogni caso, in
questi pazienti è necessario uno stretto monitoraggio virologico al fine di identificare precocemente eventuali
fallimenti non ché la messa in atto di strategie periodiche di controllo dell’aderenza del paziente [AI].
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Costi del percorso del paziente con HIV
Il costo della malattia da HIV comprende molte variabili fra cui i costi correlati al ricovero ospedaliero, i costi
delle prestazioni ambulatoriali, i costi delle terapie concomitanti e il costo della terapia antiretrovirale.
Come già dimostrato da alcuni dati di letteratura il costo per paziente è condizionato dalla sua situazione
viroimmunologica e dalle sue comorbidità. Nel 2001, Garattini e coll (1) stratificando i soggetti HIV-positivi in
base alla loro conta di linfociti CD4 e alla presenza di eventi AIDS correlati avevano dimostrato come per i
soggetti con buona conta immunitaria e assenza di eventi AIDS il costo della malattia HIV fosse
significativamente inferiore rispetto a quello per i pazienti in fase avanzata di malattia :
Tabella : costo anno/paziente
Un lavoro condotto presso l’Ospedale Sacco di Milano (2) ha mostrato che i costi di gestione della malattia da
HIV nel quadriennio 2004-2007 sono rimasti pressoché costanti poiché ad un lieve incremento dei costi della
terapia antiretrovirale e della terapia per le comorbidità, vi è stata una flessione del costo dei ricoveri ospedalieri
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La necessità di conoscere l’effettivo costo del trattamento antiretrovirale associato alla gestione dell’HIV è
diventata quindi ormai un’esigenza fondamentale nella pianificazione delle politiche sanitarie da parte dei
principali attori della Sanità [Servizio Sanitario Nazionale (SSN),Regioni, Aziende ULSS , Aziende Ospedaliere.
Con la maggiore disponibilità di molecole sempre meglio tollerate rispetto al più recente passato, tutte le Linee
Guida nazionali ed internazionali in tema di terapia antiretrovirale concordano per un inizio sempre più precoce
della terapia antiretrovirale.
Questo comporterà, inevitabilmente, un aumento della spesa per antiretrovirali, correlato fra l’altro a fattori
epidemiologici assodati, inconfutabili e immodificabili quali:
a) l’aumento dei casi di nuove infezioni da HIV
b) l’aumento dei casi di advanced-naive o late-presenters, che necessitano di un trattamento immediato e non
differibile
c) l’aumento dei pazienti con co-morbilità, che richiedono l’inizio di una terapia antiretrovirale
d) l’aumento dei pazienti con infezione da HIV naive che, secondo la fisiologica storia naturale dell’infezione,
iniziano progressivamente a presentare i criteri di inizio del trattamento
e) l’aumento dell’aspettativa di vita media dei pazienti attualmente in terapia
f) il calo dei decessi AIDS/correlati.
Inoltre, occorre qui ricordare che:
- non è al momento possibile eradicare l'infezione ma solo controllarla
- occorre considerare il trattamento dell'infezione da HIV come un trattamento a lungo termine
- il paziente a volte aderisce con difficoltà a schemi terapeutici complessi
- è difficile ottenere una risposta ottimale nella totalità dei pazienti trattati, poiché spesso ci si confronta con
fallimenti terapeutici che portano ad un accumulo di resistenze
- l’associazione di farmaci antiretrovirali schematicamente applicata non è da perseguire poiché le interazioni
farmacologiche tra molecole, la tossicità che grava a vari livelli, lo stato di gravidanza, la gestione della
confezione con i virus epatitici, la tubercolosi e le patologie spesso concomitanti (gravi infezioni
opportuniste, diarree, trattamenti cardiologici, trattamenti per neoplasie….) costringono il curante a studiare
e costruire un percorso terapeutico “intelligente” che garantisca al paziente benessere clinico e una buona
qualità della vita
- nei casi di plurifallimenti è a volte difficile interpretare in modo corretto le indicazioni che i test di resistenza
geno-fenotipica forniscono per singoli farmaci antivirali poiché le mutazioni sono spesso tante e tali da
inficiare combinazioni terapeutiche.
In un recente lavoro di G. Colombo e coll (3), sono identificati i costi sostenuti per lo stato di malattia, misurati
sui CD4, e si è evidenziato come questi cambino secondo lo stato di evoluzione della patologia, da qui
l’importanza della presa in carico precoce del paziente siero positivo .
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MONITORAGGIO DELLA PRESCRIZIONE FARMACEUTICA
La scelta della terapia antiretrovirale dovrebbe assicurare, in primo luogo, un bilancio favorevole tra efficacia e
rischio di tossicità, nel breve, medio, e, soprattutto nel lungo termine.
L'obiettivo imprescindibile del successo clinico e viroimmunologico deve essere perseguito mediante la
personalizzazione e la contestualizzazione del percorso del singolo paziente.
A tal fine si è concordato di focalizzare il monitoraggio della prescrizione farmaceutica non sulla base di un
percorso univoco e standardizzabile ma sulla analisi degli elementi che portano alla variazione dello schema
terapeutico del singolo paziente (insorgenza di resistenze, tossicità farmacologica, presenza di patologie
concomitanti, interazioni con farmaci, soprattutto se in presenza di coterapie, problemi di aderenza, ecc.).
Parallelamente sempre più complesso diviene l’onere della scelta per coloro che sono responsabili della scelta
dei regimi terapeutici di associazione. A questo riguardo si ritiene indicare che, per quanto possibile, la
definizione di un regime di associazione di prima linea dovrebbe tener conto anche del costo dei farmaci.
Laddove le esigenze di potenza farmacologica, tossicità sostenibile e tollerabilità comunque elevata possano
essere adeguatamente soddisfatte si dovrebbe privilegiare l’uso di presidi di consolidata esperienza d’impiego e
di minore costo.
Le coformulazioni tra farmaci antiretrovirali e la somministrazione once-daily meritano una speciale attenzione
da parte delle singole commissioni farmacologiche aziendali, dal momento che il loro impatto è essenzialmente
rappresentato da un recupero di aderenza alla terapia, essenziale per l’efficacia di lungo termine della terapia
antiretrovirale.
Presso la nostra Azienda ULSS 18 il costo degli antivirali per via sistemica è progressivamente aumentato nel
corso degli anni anche in rapporto alla spesa farmaceutica totale:
J05 €
TOTAL €
2006
1.252.011
10.561.481
2007
1.955.476
11.540.748
2008
2.350.437
14.090.254
2009
2.853.654
19.120.762
2010
3.242.893
20.665.997
2011
3.523.213
21.360.600
Obiettivo della nostra SOC di Malattie Infettive sarà quello di raccogliere i dati riguardanti la popolazione HIVpositiva che ha iniziato la terapia antiretrovirale negli anni 2010-2011 confrontandola con la popolazione che
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inizierà la terapia nel 2012 in rapporto sia al tipo di associazione terapeutica prescritta, che al tipo di comorbidità
e/o altre patologie HIV-associate presentate al fine di verificare l’adeguatezza dell’iter diagnostico/terapeutico
dei pazienti e la appropriatezza dell’attività diagnostica e prescrittiva
Verrà attuato un monitoraggio della applicazione del suddetto PA attraverso le seguenti modalità:
1) audit interni per il controllo dell’appropriatezza prescrittiva, in particolare per i farmaci ad
elevato impatto economico
2) controllo del consumo semestrale dei farmaci in base al File F con l’obiettivo di non superare
almeno per i pazienti residenti nella provincia di Rovigo una fornitura per un fabbisogno di 60
giorni per singolo ritiro.
3) Funzionalità “Distribuzione diretta” nella procedura di magazzino (applicativo “armadio di
reparto”)
4) Prospettiva di integrazione con la procedura di cartella clinica informatizzata
5) Analisi dei dati di mobilità attiva e passiva
BIBLIOGRAFIA
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Linee Guida HIV
US Department of Health and Human Services ( DHHS ). Available at:
http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf November 2011, March 2012
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HIV Infected Adults in Europe . English Version 5, october 2011 . Available
at:http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/EACS- EuroGuidelines FullVersion.pdf:
Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali e sulla gestione diagnostico-clinica delle
persone
con
infezione
da
HIV-1
(Ottobre
2011).
Available
at:
http://www.europeanaidsclinicalsociety.org
Centro Operativo Aids (COA) dell'Istituto Superiore di Sanità. Dati epidemiologici aggiornati al 3112-2010; www.governo.it
1) Garattini L, Tediosi F, Di Cintio et al. "Resource utilization and hospital cost of HIV/AIDS care in
Italy in the era of highly active antiretroviral therapy".AIDS Care 2001; 13:733-741
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Perspective. J Acquir Immune Defic Syndr 2011;57:211–217
3) Colombo GL, Colangeli V, Di Biagio A, e al. Cost-effectiveness analysis of initial HIV treatment
under Italian guidelines : ClinicoEconomics and Outcomes Research 2011; 3 : 197 – 205
30