Articolo
malattie infettive
Infezioni da virus influenzali e
parainfluenzali nei bambini
Thomas G. Fox, MD*
John C. Christenson, MD*
Dichiarazione dell’autore
I Dottori Christenson e
Fox dichiarano l’assenza
di conflitto di interesse
relativamente al presente
articolo. Il presente
commento non contiene
discussioni di un impiego
non approvato/per uso
sperimentale di un
prodotto/strumento
commerciale.
SANITANOVA è
accreditata dalla
Commissione Nazionale
(Albo Provider n°12 del
10/06/2010) a fornire
programmi di formazione
continua per tutte le
professioni. Sanitanova si
assume la responsabilità
per i contenuti, la qualità
e la correttezza etica di
questa attività ECM.
Spunto formativo
1. Poiché i virus influenzali e parainfluenzali sono responsabili di morbilità e mortalità
significative nei piccoli lattanti e nei bambini, soprattutto quelli con patologie croniche,
i medici devono imparare a riconoscere, trattare e prevenire le infezioni causate da tali
virus.
2. La patologia causata dai virus influenzali può essere prevenuta attraverso la vaccinazione
di tutti gli individui d’età uguale o superiore a 6 mesi. Si dovrebbe prestare particolare
attenzione alle donne in gravidanza e agli individui con patologie croniche, quali asma,
cardiopatie congenite e malattie neuromuscolari.
Obiettivi
Ultimata la lettura della presente monografia di aggiornamento, i lettori
dovrebbero essere in grado di:
1.
2.
3.
4.
5.
Descrivere l’epidemiologia delle infezioni da virus influenzali e parainfluenzali.
Riconoscere gli aspetti clinici delle infezioni influenzali.
Selezionare i vaccini più appropriati per la prevenzione dell’influenza.
Differenziare sotto il profilo clinico le infezioni influenzali da quelle parainfluenzali.
Prescrivere le indagini più appropriate per la diagnosi delle infezioni respiratorie virali.
Introduzione
I virus influenzali e parainfluenzali (parainfluenza virus = PIV) sono tra i patogeni respiratori più comuni che colpiscono i neonati e i bambini di tutto il mondo. Le infezioni e le loro
complicanze sono responsabili di un numero significativo di ricoveri e decessi su base annua.
Nella maggior parte dei paesi a clima temperato si osservano modelli di malattia stagionali.
Nei climi più caldi l’infezione può essere osservata durante tutto l'anno. La paura di una
pandemia d’influenza incombe quando vengono scoperti nuovi ceppi. Il riconoscimento e
la prevenzione diventano priorità urgenti. Negli ultimi anni è emersa negli Stati Uniti una
maggior attenzione alla prevenzione dell’influenza attraverso la vaccinazione. Molti sistemi
sanitari hanno programmi di vaccinazioni obbligatorie per i professionisti della salute. Inoltre la vaccinazione è ora raccomandata a tutti gli individui d’età pari o superiore a 6 mesi.
Gli antivirali sono efficaci non solo come terapia ma anche come
farmaci preventivi.
I PIVs sono la causa più comune di laringotracheite o croup
Abbreviazioni
nei bambini. Negli ultimi anni questi virus sono stati riconoIIV: inactivated influenza vaccine = vaccino
sciuti come patogeni importanti nell’ospite immunocomproantinfluenzale inattivato
messo. Purtroppo un trattamento antivirale o vaccino efficace ci
LAIV: live attenuated influenza vaccine = vaccino
sfugge ancora. In questa rassegna riassumiamo gli aspetti chiave
antinfluenzale ad agente vivo attenuato
di quanto è noto su influenza e PIV, tra cui le manifestazioni cliLRI: lower respiratory tract infection = infezione delle
niche, il trattamento e la prevenzione.
basse vie aeree
PCR: polymerase chain reaction = reazione polimerasica
a catena
PIV: parainfluenza virus = virus parainfluenzale
URI: upper respiratory tract infection = infezione delle
alte vie aeree
Virus influenzali
Aspetti storici
La pandemia di influenza aviaria H1N1 del 1918-1919 (influenza spagnola) è stata descritta come il singolo evento più
*Department of Pediatrics, Ryan White Center for Pediatric Infectious Disease, Indiana University School of Medicine, Riley Hospital
for Children, Indianapolis, IN.
Pediatrics in Review Anno 24 No.6 Giugno 2014 247
malattie infettive virus influenzali e parainfluenzali
fatale nella storia umana, responsabile di oltre 50 milioni
di decessi a livello mondiale. (1) Le pandemie successive si
sono verificate nel 1957 (influenza asiatica H2N2) e nel
1968 (H3N2 influenza Hong Kong). L'emergenza della
nuova influenza di origine suina H1N1 nel marzo 2009
ha preannunciato la quarta pandemia influenzale negli
ultimi 100 anni. Le epidemie influenzali possono essere
ricondotte ad almeno 2.000 anni fa, e la prima vera pandemia (infezione intercontinentale) si verificò nel 1580.
Biologia dell’influenza
I virus influenzali sono classificati come orthomyxovirus e
contengono un genoma con RNA a singolo filamento in
senso negativo. Ci sono tre principali tipi di influenza: A,
B, e C. Il singolo virus ha forma sferica ed è costellato da
2 proteine principali: emoagglutinina e neuraminidasi. Le
differenze negli antigeni emoagglutinina e neuraminidasi
costituiscono la base per la nomenclatura dei sottotipi A di
influenza (per esempio H1N1 vs H3N2). I ceppi influenzali vengono ulteriormente classificati in base al tipo, alla
sede e all'anno e viene loro attribuito un numero di ceppo
(per esempio A/California/7/2009 [H1N1]).
Le emoagglutinine facilitano l’adesione del virus alle
cellule epiteliali colonnari nelle vie aeree. Dopo la captazione del virione per endocitosi, un afflusso di protoni
attraverso il canale M2 del virus permette il rilascio dell’RNA virale, che viene poi importato nel nucleo. Il virus
dirotta il sistema cellulare dell'ospite a produrre le proteine e il materiale genetico necessario alla progenie virale.
Le neuraminidasi intervengono nella gemmazione dei
virioni di nuova formazione contribuendo al loro rilascio
da parte della cellula ospite. (2)
Genetica dell’influenza e minaccia pandemica
Le caratteristiche genetiche dei virus influenzali facilitano
la generazione di nuovi ceppi con la possibilità di causare
malattie in soggetti umani. Il genoma dell'influenza è
composto da 8 segmenti di RNA che possono riorganizzarsi se più di un sottotipo di influenza infetta lo stesso
ospite. Il virus contiene la propria RNA polimerasi, che,
a differenza della DNA polimerasi, è priva di funzioni di
correzione. Di conseguenza durante la replicazione del
genoma si verificano con frequenza regolare mutazioni
puntiformi. L'accumulo di queste mutazioni puntiformi
è noto come deriva antigenica ed è responsabile della
variazione stagionale dei ceppi influenzali che causano
epidemie annuali. Lo shift antigenico si verifica quando
un ceppo di influenza A con una nuova emoagglutinina
(e, talvolta, una nuova neuraminidasi) entra nella popolazione umana. Una pandemia si verifica se questo ceppo
appena generato provoca malattia negli esseri umani ed è
in grado di diffondersi in maniera efficace da un individuo all’altro e in tutto il mondo. A oggi sono stati identificati 17 antigeni unici di emoagglutinina e 10 antigeni
248 Pediatrics in Review Anno 24 No.6 Giugno 2014
unici di neuraminidasi. (2) Molti di questi sottotipi di
influenza infettano in modo naturale le centinaia di specie di uccelli sensibili all'influenza. Gli uccelli possono
essere infettati da più ceppi diversi contemporaneamente
e servono da pool genetico per la generazione di nuovi
ceppi influenzali. La popolazione umana è stata finora
esposta a un numero limitato di sottotipi di influenza.
L'infezione umana e un’efficace trasmissione da uomo a
uomo sono state acquisite da 3 emoagglutinine e 2 neuraminidasi soltanto in 3 combinazioni: H1N1, H2N2 e
H3N2. (3) A causa di differenze nei siti di legame cellulari preferenziali, ceppi influenzali differenti infettano
preferenzialmente gli uccelli e gli esseri umani. Tuttavia i
maiali (suini) sono suscettibili di infezione da parte di
ceppi sia aviari sia umani. I suini possono fungere da
miscelatori per la produzione di nuovi ceppi che successivamente infettano gli esseri umani. Negli ultimi anni 2
ceppi di influenza A di origine aviaria, H5N1 e H7N9,
sono stati responsabili di diversi cluster di malattia umana
nei paesi asiatici, causando molti ricoveri e un tasso elevato di mortalità. (4)(5)
Nuovo virus pandemico H1N1 del 2009
Nel marzo 2009 è stato identificato un nuovo ceppo di
influenza A che ha causato una malattia significativa nell'uomo e capace di diffondersi in maniera efficiente da un
individuo all’altro, determinando la quarta pandemia
influenzale degli ultimi 100 anni. Questo virus era una
nuova combinazione di due singoli virus suini, da cui il
termine H1N1 di origine suina o influenza suina. Da
aprile 2009 a marzo 2010 il nuovo H1N1 si è reso
responsabile di circa 60 milioni di casi, 270.000 ricoveri e
12.270 decessi negli Stati Uniti. (6) Come si era osservato nelle pandemie precedenti, il nuovo H1N1 ha colpito
in maniera sproporzionata i giovani adulti e i bambini, così
come le donne in gravidanza e dopo il parto. Nel corso
della pandemia ci sono stati 317 decessi pediatrici accertati, significativamente più elevati rispetto agli anni precedenti. Le morti infantili in eccesso sono probabilmente
spiegate dall'aumento del tasso di attacco nei giovani piuttosto che da una maggiore virulenza in questa fascia d’età.
(7)
Epidemiologia e trasmissione
Le epidemie di influenza si verificano ogni anno durante i
mesi invernali nelle regioni temperate del mondo, di solito con un picco in gennaio o febbraio nell'emisfero settentrionale. Non esiste una stagione influenzale chiara nei
paesi equatoriali, nei quali l'influenza può circolare tutto
l'anno. I bambini sono importanti vettori di malattia a
causa dei tassi di incidenza più elevati e di una diffusione
di virus più protratta rispetto agli adulti. Il picco di incidenza dell'infezione avviene prima nella popolazione
pediatrica. Un aumento dei giorni di scuola persi nei bam-
malattie infettive virus influenzali e parainfluenzali
bini affetti da influenza precede spesso un incremento dell’assenteismo dal lavoro negli adulti.
Il virus dell'influenza si trasmette principalmente attraverso goccioline di grande dimensione, anche se pure le
superfici contaminate possono trasmettere l’infezione. Il
periodo di incubazione è di 1-4 giorni (in media 2 giorni). La diffusione del virus si correla con l’entità della febbre e comincia 24 ore prima della comparsa dei sintomi,
mostra un picco il terzo giorno e si risolve entro il settimo
giorno. (8) Tuttavia i bambini e gli individui con immunità compromessa possono liberare il virus per periodi
prolungati. La gravità della malattia può anche correlarsi
con la durata della diffusione del virus.
I tassi di ospedalizzazione per influenza sono più alti
nei bambini d’età inferiore a 2 anni e negli adulti d’età
superiore a 65 anni. I bambini con alcune comorbilità
sono a maggior rischio di ospedalizzazione e di complicanze influenzali. Queste ultime sono emoglobinopatie,
diabete mellito, malattie neuromuscolari, nefropatia cronica e cardiopatia congenita. I bambini con pneumopatie
di base, quali asma e fibrosi cistica, sono a rischio di una
forma più grave di infezione.
Manifestazioni cliniche
La classica infezione da influenza è caratterizzata dalla
comparsa improvvisa di febbre, brividi e mialgie seguiti da
sintomi importanti delle vie aeree superiori, come rinor-
rea, tosse e mal di gola. È fondamentale riconoscere che i
bambini più piccoli hanno minori probabilità di presentare questa sindrome influenzale. Questo è vero soprattutto
nei lattanti, che possono presentare febbre e irritabilità
con segni respiratori minimi. Nei bambini più piccoli è difficile differenziare clinicamente l'infezione influenzale da
infezioni dovute ad altri virus respiratori (per esempio
virus respiratorio sinciziale e PIV) che circolano nelle
comunità durante gli stessi periodi, e le manifestazioni
della malattia possono essere identiche. La Tabella 1 propone un confronto delle caratteristiche cliniche tra
influenza e PIV. Infezioni delle vie respiratorie superiori
(upper respiratory tract infection = URI), laringotracheite
(croup), bronchiolite e polmonite sono tutte possibili presentazioni di influenza nel bambino più piccolo. I sintomi
gastrointestinali non sono comuni negli adulti, ma possono essere i sintomi primari nei bambini con influenza.
Complicanze
L’infezione batterica delle vie respiratorie è la complicanza più comune dell’infezione influenzale e comprende
otite media, sinusite e tracheite. La polmonite pneumococcica è una complicanza relativamente comune e deve
essere sospettata nel bambino che sviluppa febbre e infiltrato lobare durante il periodo di convalescenza. Meno
comune di quella da Streptococcus pneumoniae, l'infezione
da stafilococco può complicare l’influenza acuta e portare
Confronto clinico tra infezioni da virus influenzali e
parainfluenzali
Tabella 1.
Condizione clinica
Influenza
Parainfluenza
Commenti
URI afebbrile
+
++
URI febbrile
Otite media acuta
Polmonite
Laringotracheobronchite (croup)
+++
++
+
+
+
+++
++
+++
Raffreddore e faringite sono frequenti nelle
infezioni da PIV
Sindrome pseudoinfluenzale
Bronchiolite
Sindrome simil-settica
Miosite
+
+
+
+++
Rara
Rara
Miocardite
Encefalopatia, meningite asettica,
sindrome di Guillain-Barré
Rara
Rara
Rara
Rara
Il croup da virus influenzali è più grave:
secrezioni più spesse, temperature più elevate,
ostruzione delle vie aeree più grave e maggiori
sovrainfezioni batteriche
PIV è la terza causa più frequente di bronchiolite
La maggior parte dei casi osservati con il
virus influenzale B. La miosite associata a
infezione da PIV tende a essere più lieve e di
durata più breve
Riportata encefalite necrotizzante con i virus
influenzali
PIV, parainfluenza virus=virus parainfluenzali; URI, upper respiratory tract infection=infezione delle alte vie aeree.
Pediatrics in Review Anno 24 No.6 Giugno 2014 249
malattie infettive virus influenzali e parainfluenzali
a una polmonite necrotizzante diffusa con un elevato
tasso di mortalità, soprattutto se causata da Staphylococcus
aureus meticillino-resistente. Effusioni parapneumoniche
ed empiemi sono complicanze frequenti.
La miosite acuta può verificarsi durante la convalescenza, ma è quasi sempre benigna. Essa si verifica più comunemente con l’influenza B. La presentazione classica è
quella di un bambino che mostra improvvisa comparsa di
dolore ai polpacci e rifiuto di camminare. Il livello di creatina chinasi sierica è di solito elevato. Con l’infezione
influenzale sono state riportate encefalopatia severa ed
encefalite. La sindrome di Reye è una rara forma di encefalopatia che è stata associata all'influenza e all’uso di salicilati (per esempio aspirina).
Diagnosi di laboratorio
Le indagini di laboratorio sono il cardine della diagnosi di
infezione influenzale. I risultati clinici da soli non sono
sufficientemente sensibili o specifici, soprattutto nei bambini più piccoli, che spesso hanno risultati meno classici.
Una diagnosi accurata e rapida di infezione influenzale
può consentire un inizio tempestivo della terapia antivirale limitando nel contempo l'uso di antibiotici. Esistono
varie modalità di indagine ciascuna con i propri punti di
forza. I test sierologici (anticorpi) per l’influenza sono
importanti nello studio epidemiologico della malattia, ma
non giocano un ruolo nella sua gestione clinica. Analogamente, sebbene la coltura in laboratorio del virus dell'influenza sia fondamentale per lo sviluppo dei vaccini e lo
studio della resistenza agli antivirali, altri metodi si sono
dimostrati più utili sotto il profilo clinico. (9)
Indipendentemente dal metodo diagnostico utilizzato,
è fondamentale la correttezza del prelievo. I campioni
nasofaringei sono preferibili ai tamponi faringei. (9) La
tempistica di raccolta di campioni influenzerà anche la
validità del risultato. Un campione ottenuto in un paziente con una malattia simil-influenzale nei giorni 2-3 dei sintomi (quando la diffusione del virus influenzale è al suo
picco) produrrà un risultato più affidabile rispetto a quello prelevato più tardivamente nel decorso della malattia.
(9)
Test antigenico rapido
Il test antigenico rapido è il metodo più comunemente
impiegato nella diagnosi di laboratorio dell’infezione
influenzale e svolge un ruolo fondamentale nel contesto di
un volume elevato di pazienti, come per esempio nei
pronto soccorso, soprattutto durante le epidemie della
malattia. Di fatto il primo caso di infezione da influenza
pandemica 2009 negli Stati Uniti fu diagnosticato con un
test antigenico rapido. Questi test funzionano determinando la reazione immunitaria tra antigeni influenzali
delle secrezioni del paziente con un anticorpo specifico
per il virus influenzale. I vantaggi dei test antigenici rapi250 Pediatrics in Review Anno 24 No.6 Giugno 2014
di sono risultati veloci (ⱕ15 minuti), la possibilità di esecuzione al letto del paziente o nel centro assistenziale e la
differenziazione tra influenza di tipo A a B.
I test antigenici rapidi possono essere parte degli algoritmi di trattamento nella gestione dei pazienti con sospetta influenza. (10) I test antigenici rapidi per l'influenza
sono altamente specifici, consentendo un'efficiente allocazione degli antivirali durante picchi di attività. Il principale svantaggio dei test rapidi è la loro sensibilità bassa e altamente variabile, che oscilla dal 20% al 90%. (9) Pertanto il
risultato negativo di un test rapido in un paziente con
insorgenza improvvisa di febbre alta, mialgie e tosse e
durante il picco di attività influenzale potrebbe essere falsamente negativo. Un aspetto importante del test rapido
dell’influenza—e in generale dei test virali rapidi—è che
l'accuratezza del risultato del test è direttamente correlata
alla prevalenza della malattia nella comunità. Come riportato nell’esempio precedente, durante i periodi di picco di
attività virale, un risultato negativo del test rapido in un
paziente con una malattia simil-influenzale potrebbe essere falsamente negativo. Se lo stesso paziente si presenta
durante un periodo con minima infettività influenzale ma
ha un risultato positivo del test antigenico rapido, è probabile che l’esito del test sia falsamente positivo. Tuttavia
alcuni ceppi influenzali possono causare infezioni in periodi dell'anno fuori stagione, come nel caso dell’influenza A
(H3N2), variante che inizialmente circolava negli Stati
Uniti durante i mesi estivi con focolai associati al contatto
con suini in fiere di stati e province nel Midwest. (11)
Test molecolari
Le metodiche di rilevazione molecolare stanno sostituendo le colture virali come standard aureo per la diagnosi di
molte infezioni virali, tra cui l'influenza. I test basati sulla
reazione polimerasica a catena (polymerase chain reaction
= PCR) offrono una sensibilità superiore e miglior tempo
di attesa rispetto alla coltura virale e sono sempre più
ampiamente disponibili in molti laboratori. I test basati
sulla PCR per l'influenza sono spesso parte di test multipli in grado di rilevare contemporaneamente l'influenza e
altri virus importanti, contribuendo alla diagnosi di infezioni respiratorie non influenzali. La maggior parte dei
test per l’influenza basati sulla PCR sono in grado di differenziare i tipi di influenza (A e B). Alcuni test determinano in maniera affidabile il sottotipo specifico (per esempio, H1N1 vs H3N2), il che si è rivelato prezioso nell’orientamento della terapia antivirale durante la pandemia
2009 da virus H1N1. Nessuno dei test antigenici rapidi
attualmente disponibili è in grado di differenziare i sottotipi influenzali A.
Altri test di scelta
I test di immunofluorescenza diretta e indiretta possono
essere eseguiti sulle secrezioni del paziente e forniscono
malattie infettive virus influenzali e parainfluenzali
un risultato in poche ore. Questi test sono altamente
specifici, ma hanno sensibilità variabili. L’affidabilità dei
risultati può variare, a seconda della capacità del tecnico
che li esegue. Essi sono più costosi dei test antigenici
rapidi.
Trattamento
L’infezione influenzale è una malattia benigna autolimitata nella maggior parte di bambini e adulti, indipendentemente dal fatto che venga praticato il trattamento. Tuttavia l'infezione influenzale può causare forme di malattia
gravi e morte sia nei pazienti ad alto rischio sia negli individui sani. Si è osservato che la somministrazione della
terapia antivirale attiva all’inizio del decorso della malattia
accorcia la durata dei sintomi e previene la diffusione del
virus. Può anche essere utile nei pazienti ospedalizzati e
nei pazienti con patologia grave, pur se intrapresa tardivamente nel decorso della malattia. Il trattamento deve essere iniziato in modo ottimale entro 48 ore dall'insorgenza
dei sintomi.
La decisione di praticare la terapia antivirale come trattamento o profilassi deve essere basata sulla durata dei sintomi e sul rischio individuale di progressione a malattia in
forma grave. I pazienti ospedalizzati con influenza sospetta o confermata devono ricevere la terapia. I pazienti ad
alto rischio di malattia grave e complicanze dovrebbero
essere sottoposti a terapia e profilassi (Tabelle 2 e 3). (10)
Candidati al
trattamento antivirale
Tabella 2.
Il trattamento antivirale è raccomandato appena possibile
a qualsiasi individuo con influenza confermata o
sospetta in una delle seguenti categorie:
• È ricoverato
• È affetto da patologie severe, complicate o progressive
• È a maggior rischio di complicanze dell’influenza
Persone a maggior rischio di complicanze dell’influenza:
• Bambini d’età inferiore a 2 anni
• Adulti d’età pari o superiore a 65 anni
• Persone con patologie croniche polmonari (tra cui asma
e fibrosi cistica), cardiovascolari, renali, epatiche,
ematologiche, metaboliche o segni neurologici e
patologie dello sviluppo neuromotorio (tra cui paralisi
cerebrale, distrofia muscolare o lesioni al midollo
spinale)
• Persone con immunosoppressione
• Donne in gravidanza o nel post partum (entro 2
settimane dal parto)
• Persone d’età inferiore a 19 anni in trattamento a lungo
termine con aspirina
• Americani indiani o nativi d’Alaska
• Persone con obesità patologica
• Residenti di case mediche e altre strutture di degenza
cronica.
Ci sono due classi di antivirali disponibili per il trattamento e la chemioprofilassi dell'influenza: gli adamantani
e gli inibitori della neuraminidasi. Gli adamantani sono
amantadina e rimantadina e agiscono interferendo con il
canale ionico virale M2 per impedire il rilascio di RNA
virale nella cellula ospite, dopo l’endocitosi. Gli adamantani non sono attivi contro l'influenza B. Inoltre, a causa
della diffusione di resistenze tra ceppi di influenza A, il
loro impiego nel trattamento e nella chemioprofilassi dell'influenza A non è raccomandato al momento. Gli inibitori della neuraminidasi hanno attività contro l’influenza
sia A sia B, e anche se sono stati identificati ceppi resistenti di influenza A, la maggior parte dei ceppi influenzali circolanti sono sensibili. Gli inibitori della neuraminidasi
bloccano la neuraminidasi virale, che impedisce la gemmazione e il rilascio della progenie virale. Oseltamivir per
via orale e zanamivir per via inalatoria sono i due inibitori
della neuraminidasi attualmente disponibili per uso clinico. Le formulazioni di zanamivir per via endovenosa e di
una terza molecola, peramivir, sono oggetto di studio.
Oseltamivir è autorizzato per il trattamento dell'influenza
nei bambini d’età superiore a 2 settimane e per la chemioprofilassi a partire dai 3 mesi d’età. Tuttavia, secondo
i dati di sicurezza esistenti, oseltamivir può essere impiegato per trattare l'influenza nei neonati sia a termine sia
pretermine già dalla nascita. (12) L’impiego di zanamivir
è autorizzato nel trattamento dei bambini a partire dai 7
anni d’età e come profilassi nei bambini a partire dai 5
anni di età. Oseltamivir per via orale può causare disturbi
gastrointestinali, ma in generale è ben tollerato. All’uso di
zanamivir per via inalatoria sono stati associati tosse e
broncospasmo. Esso deve essere impiegato con cautela nei
pazienti con disfunzione polmonare sottostante (per
esempio, asma). Per indicazioni e dosaggi degli antivirali
consultare le Tabelle 2 e 3. (10)(12)
Prevenzione
La vaccinazione annuale è la strategia principale della prevenzione dell'influenza. Tutti gli individui d’età uguale o
superiore a 6 mesi dovrebbero essere vaccinati. L'influenza è responsabile della sua massima morbilità nei piccoli
lattanti, nei bambini al di sotto dei 5 anni d’età e negli
ultra 65enni. Inoltre gli individui con patologie croniche,
quali asma, cardiopatie, fibrosi cistica, diabete mellito,
disturbi neuromuscolari, tumori e altre immunodeficienze, sono a maggior rischio di malattia in forma grave e
morte. Negli ultimi anni un numero significativo di neonati e bambini è deceduto a causa dell’infezione. Anche se
molti avevano patologie sottostanti, quasi il 50% dei
decessi si sono verificati in bambini precedentemente sani.
Purtroppo solo circa il 50% dei bambini con disturbi
cognitivi, neurologici e convulsivi aveva ricevuto il vaccino. (13) I bambini d’età inferiore a 6 mesi sono a rischio
di malattia in forma grave. Anche se la vaccinazione non è
Pediatrics in Review Anno 24 No.6 Giugno 2014 251
malattie infettive virus influenzali e parainfluenzali
Tabella 3.
Antivirali per il trattamento e la chemioprofilassi dell’influenza
Molecola
Fascia d’età
Trattamento
Chemioprofilassi
Oseltamivir
Adulti
Bambini ⱖ12 mesi
ⱕ15 kg
⬎15-23 kg
⬎23-40 kg
⬎40 kg
Lattanti 9-11 mesi
75 mg 2 volte al giorno
75 mg una volta al giorno
30 mg 2 volte al giorno
45 mg 2 volte al giorno
60 mg 2 volte al giorno
75 mg 2 volte al giorno
3,5 mg/kg per
somministrazione 2
volte al giorno
3 mg/kg per
somministrazione 2
volte al giorno
3 mg/kg per
somministrazione 2
volte al giorno
30 mg una volta al giorno
45 mg una volta al giorno
60 mg una volta al giorno
75 mg una volta al giorno
3,5 mg/kg per somministrazione una volta al
giorno
Lattanti a termine
3-8 mesi
Lattanti a termine
0-3 mesia
Neonati pretermine
Zanamivir
Adulti
Bambini
Dosaggio in base all’età
concezionaleb
⬍38 settimane: 1,0
mg/kg per
somministrazione 2
volte al giorno
38-40 settimane: 1,5
mg/kg per
somministrazione 2
volte al giorno
⬎40 settimane: 3
mg/kg per
somministrazione 2
volte al giorno
10 mg (2 inalazioni da 5
mg) 2 volte al giorno
ⱖ7 anni: 10 mg (2
inalazioni da 5 mg) 2
volte al giorno
3 mg/kg per somministrazione una volta al
giorno
Non raccomandato a meno che la situazione
non sia considerata critica. Dati di sicurezza
ed efficacia limitati. Consultare uno
specialista in infettivologia pediatrica.
Non raccomandato a meno che la situazione
non sia considerata critica. Dati di sicurezza
ed efficacia limitati. Consultare uno
specialista in infettivologia pediatrica.
10 mg (2 inalazioni da 5 mg) 1 volta al giorno
ⱖ5 anni: 10 mg (2 inalazioni da 5 mg) 1 volta
al giorno
a
Autorizzato dalla Food and Drug Administration dall’età minima di 2 settimane. Sulla base delle attuali informazioni di sicurezza, tuttavia, oseltamivir
può essere impiegato per il trattamento dell’influenza dalla nascita nei neonati sia a termine sia pretermine.
b
L’età concezionale è l’età gestazionale più l’età cronologica.
indicata in questa fascia d’età, alcuni studi preliminari
hanno osservato che i vaccini antinfluenzali sono sicuri e
immunogeni nei neonati di 6-12 settimane di vita. (14) In
uno studio in aperto la vaccinazione antinfluenzale dei
bambini sieronegativi ha indotto livelli anticorpali simili a
quelli nei soggetti di 6 mesi d’età. Gli anticorpi materni
preesistenti sembrano attenuare la risposta immunitaria
nei soggetti vaccinati. (15) Una strategia in grado di proteggere questi giovani bambini è la vaccinazione delle
madri durante la gravidanza perché gli anticorpi materni
nei neonati sono stati riscontrati essere protettivi fino a 6
252 Pediatrics in Review Anno 24 No.6 Giugno 2014
mesi. (16)(17) La vaccinazione delle madri è risultata efficace fino ad oltre il 90% nel prevenire le ospedalizzazioni
correlate all'influenza dei loro bambini. (18) Un maggior
numero di madri deve essere vaccinato. Quando la vaccinazione non è raccomandata in modo proattivo, soltanto
il 16,1% delle donne gravide riceve il vaccino. (19) Se la
vaccinazione è raccomandata per la donna incinta da un
operatore sanitario, il 70,5% la riceverà. Si è osservato che
la vaccinazione dei bambini negli asili nido riduce la morbilità correlata all'influenza nei componenti della famiglia. (20)
malattie infettive virus influenzali e parainfluenzali
Tabella 4.
Vaccini antinfluenzali, 2013-2014
Nome commerciale
(produttore)
Inattivato, trivalente
Afluria (CSL Limited)
Fluarix
(GlaxoSmithKline)
Flucelvax (Novartis
Vaccines and
Diagnostics)
Flulaval (ID Biomedical
Corporation of Quebec)
Fluvirin (Novartis
Vaccines and
Diagnostics)
Fluzone (Sanofi Pasteur)
Fluzone Intradermal
(Sanofi Pasteur)
Inattivato, quadrivalente
Fluarix Quadrivalent
(GlaxoSmithKline)
Fluzone Quadrivalent
(Sanofi Pasteur)
Flulaval Quadrivalent
(ID Biomedical
Corporation of Quebec)
Inattivato, trivalente ad
alto dosaggio
Fluzone High-Dose
(Sanofi Pasteur)
Ricombinante, trivalente
FluBlokTM (Protein Sciences)
Vivo attenuato,
quadrivalente,
endonasale
FluMist Quadrivalent
(MedImmune)
Formulazione e via di
somministrazione
Contenuto in mercurio
(g/0,5 mL)
Indicazione per
fascia d’età
Siringa preriempita da 0,5 mL in singola
dose o fiala in singola dose, IM
0,5 mL, IM (fiala da 5,0 mL multidose)
Siringa preriempita da 0,5 mL in singola
dose, IM
Siringa preriempita da 0,5 mL in singola
dose, IM
0
ⱖ9 annia
24,5
0
ⱖ9anni
ⱖ3 anni
0
ⱖ18 anni
0,5 mL, IM (fiala da 5,0 mL multidose)
⬍25,0
ⱖ3 anni
Siringa preriempita da 0,5 mL in singola
dose, IM
ⱕ1,0
ⱖ4 anni
0,5 mL, IM (fiala da 5,0 mL multidose)
Siringa preriempita da 0,25 mL in singola
dose, IM
Siringa preriempita da 0,5 mL in singola
dose o fiala in singola dose, IM
0,5 mL, IM (fiala da 5,0 mL multidose)
Sistema preriempito per microiniezione
da 0,1 mL, ID
25,0
0
6-35 mesi
0
ⱖ36 mesi
25
0
ⱖ6 mesi
18-64 anni
Siringa preriempita da 0,5 mL in singola
dose, IM
Siringa preriempita da 0,25 mL in singola
dose, IM
Siringa preriempita da 0,5 mL in singola
dose o fiala in singola dose, IM
0,5 mL, IM (fiala da 5,0 mL multidose)
0
ⱖ3 anni
0
6-35 mesi
0
ⱖ36 mesi
⬍25,0
ⱖ3 anni
Siringa preriempita da 0,5 mL in singola
dose, IM
0
ⱖ65 anni
Fiala da 0,5 mL in singola dose, IM
0
18-49 anni
Spray nasale da 0,2 mL
0
2-49 annib
ID=intradermico; IM=intramuscolare.
a
L’Advisory Committee on Immunization Practices raccomanda che questo vaccino non venga somministrato a lattanti e bambini d’età compresa tra 6
mesi e 8 anni a causa del maggior rischio di reazioni febbrili. In mancanza di altri vaccini antinfluenzali per bambini d’età compresa tra 5 e 8 anni il
vaccino potrebbe essere impiegato soltanto dopo valutazione con i genitori o i caregiver dei rischi e dei benefìci della vaccinazione.
b
Soggetti sani, non in gravidanza.
Tabella modificata dai Centers for Disease Control and Prevention. (23)
Negli Stati Uniti sono distribuiti vaccini multipli
(Tabella 4). La maggior parte sono prodotti inattivati, ma
sono disponibili un vaccino vivo attenuato intranasale (live
attenuated intranasal vaccine = LAIV) e un vaccino ricomPediatrics in Review Anno 24 No.6 Giugno 2014 253
malattie infettive virus influenzali e parainfluenzali
binante. La composizione antigenica dei vari vaccini è
determinata ogni anno in base alla sorveglianza a livello
mondiale e nazionale delle stagioni influenzali attuali e
passate. La composizione del vaccino influenzale trivalente 2013-2014 è virus simile a A/California/7/2009
(H1N1), A/Victoria/361/2011 (H3N2) e B/Massachusetts/2/2012. Il vaccino quadrivalente contiene un
ceppo influenzale B supplementare, virus B/Brisbane/60/2008-simile, che coprirà entrambe le linee Victoria e Yamagata. Quest'anno in aggiunta al vaccino trivalente sono disponibili vaccini quadrivalenti che contengono antigeni per 2 ceppi ciascuno di influenza A e B.
Gli individui sani d’età pari o superiore a 2 anni possono ricevere un vaccino antinfluenzale inattivato (inactivated influenza vaccine = IIV) o il LAIV. Il LAIV è autorizzato per le persone sane d’età compresa tra 2 e 49 anni. È
controindicato in soggetti con patologie e immunosoppressione concomitanti. La somministrazione del vaccino
nei piccoli lattanti ha anche determinato respiro sibilante.
Per quanto sia necessaria cautela, i soggetti ad alto rischio
con sistema immunitario compromesso non sembrano
mostrare eventi avversi significativi o diffusione del virus
protratta dopo l'esposizione involontaria a LAIV. Diversi
Vaccinazione
antinfluenzale: allergia all’uovo
Tabella 5.
(12)(23)
Sintomo
Trattamento
Se tollera senza reazione
uova leggermente cotte
(uova strapazzate)
Si presenta SOLTANTO
orticaria dopo assunzione
di uova o di alimenti che
le contengono
Vaccinare con LAIV, TIIV
o QIIV
Dopo assunzione di uova
o di alimenti che le
contengono il bambino
mostra ipotensione, distress
respiratorio (respiro
sibilante o edema in gola),
nausea o vomito e reazioni
che richiedono l’adrenalina
e/o attenzione da parte
del medico
Se 18–21 anni:
somministrare RIV3 O
TIIV o QIIV (osservare
le reazioni per almeno
30 minuti dopo la
vaccinazione)a
Se 18-21 anni: somministrare
RIV3 O inviare a un
immunologo-allergologo
LAIV, live attenuated influenza vaccine=vaccino antinfluenzale vivo
attenuato (endonasale); QIIV, quadrivalent inactivated influenza
vaccine=vaccino antinfluenzale quadrivalente inattivato; RIV3,
recombinant influenza vaccine=vaccino antinfluenzale ricombinante,
trivalente; TIIV, trivalent inactivated influenza vaccine=vaccino
antinfluenzale inattivato trivalente.
a
RIV3 è autorizzato per individui d’età compresa tra 18 e 49 anni.
254 Pediatrics in Review Anno 24 No.6 Giugno 2014
studi hanno rilevato un’efficacia superiore del LAIV
rispetto al IIV. (21) Nei bambini d’età pari o superiore a
6 anni e negli adolescenti con asma, il LAIV ha determinato un aumento del 32% della protezione contro le infezioni influenzali documentate dalla coltura rispetto al IIV.
(22) La diffusione virale dal rinofaringe ha luogo dopo la
vaccinazione, con un picco di circa 2 giorni dopo la vaccinazione stessa. I sintomi post-vaccinazione, come rinorrea, mal di testa e mal di gola, non si correlano alla diffusione del virus. La durata media di diffusione è risultata di
circa 2,8 giorni. La diffusione virale può essere osservata
nei riceventi LAIV fino a 6-8 giorni dopo la vaccinazione.
In considerazione di ciò, i medici pratici devono essere
cauti nel decidere chi deve ricevere questo vaccino. Chi
assiste persone con immunosoppressione deve prestare
cautela per ridurre al minimo la diffusione del virus attenuato. Se assiste individui gravemente immunodepressi
che richiedono un ambiente protetto, il caregiver non
dovrebbe ricevere questo vaccino. (23)
Gli IIV iniettabili vengono impiegati negli individui
che non sono candidati al LAIV. Gli operatori sanitari che
lavorano con soggetti immunocompromessi dovrebbero
ricevere questo vaccino. L'efficacia del vaccino varia in
misura significativa tra le fasce d’età e le persone con varie
patologie mediche. A causa di tale variabilità, è fondamentale che più individui ricevano il proprio vaccino
annuale. Più alto è il numero di soggetti vaccinati, più
protetta è la comunità a rischio. Questo è fondamentale
nei gruppi con un grande numero di bambini d’età inferiore a 6 mesi.
Gli anticorpi diretti contro i virus influenzali sono di
tipo specifico. L’80%-95% dei bambini d’età uguale o
superiore a 6 mesi sviluppa livelli di anticorpi protettivi
dopo 2 dosi di vaccino. (24) Dei bambini dai 6 ai 35 mesi
il 50% svilupperà livelli di anticorpi protettivi, e di quelli in
fascia 3-9 anni il 75% svilupperà livelli di anticorpi protettivi. L’efficacia del vaccino varia a seconda della stagione,
dell'età del paziente, del tipo di vaccino e del disegno
dello studio. Utilizzando studi confermati dalla coltura,
l'efficacia del vaccino varia tra il 56% e il 100%. I vaccini
antinfluenzali sono stati riscontrati immunogeni e sicuri
quando vengono somministrati contemporaneamente ad
altri vaccini. Tutti i neonati e i bambini d’età inferiore ai 9
anni richiederanno 2 dosi di vaccino a distanza di 4 settimane se ricevono il vaccino per la prima volta.
La maggior parte dei vaccini antinfluenzali sono stati
derivati da colture di tessuti da embrione di pollo. Nelle
persone con documentata allergia all’uovo, la somministrazione del vaccino può essere considerata controindicata. Tuttavia, in tempi recenti, si sono resi disponibili vaccini ottenuti da colture cellulari e ricombinanti, consentendo la vaccinazione di pazienti con allergie all’uovo. I
pazienti con una storia di anafilassi a prodotti a base di
uovo non dovrebbero essere vaccinati con vaccini ottenu-
malattie infettive virus influenzali e parainfluenzali
ti dagli embrioni di pollo (Tabella 5). Il test di reattività
cutanea eseguito da un allergologo-immunologo non è
più raccomandato ai bambini con una storia di orticaria
dopo il consumo di prodotti a base di uovo. (12)(23) Un
recente studio retrospettivo di revisione delle cartelle cliniche di bambini allergici all’uovo ha concluso che i
pazienti senza una storia di anafilassi all’uovo possono
ricevere il vaccino antinfluenzale senza la necessità di test
cutanei. (25) Le attuali raccomandazioni dei Centers for
Disease Control and Prevention e l'American Academy of
Pediatrics raccomandano l'impiego del vaccino ricombinante più recente per gli individui d’età compresa tra 18 e
49 anni, con una storia di anafilassi od orticaria all’uovo.
(12)(23) Per gli individui con una storia di sola orticaria
la vaccinazione con IIV può essere eseguita in maniera
sicura.
Ai neonati e ai bambini d’età compresa tra 6 e 36 mesi
si somministra per via intramuscolare una dose di 0,25 mL
di IIV. Dopo i 3 anni d’età si somministrano 0,5 mL. Il
vaccino intranasale eroga una dose di 0,1 mL in ciascuna
narice.
In tempi recenti si è reso disponibile un vaccino intradermico, che comporta un’iniezione meno dolorosa.
Questo vaccino è risultato essere più immunogeno rispetto ai vaccini somministrati per via intramuscolare. Attualmente l’esperienza con questo vaccino è ancora limitata
nei bambini piccoli.
I grandi studi di popolazione post-autorizzazione non
hanno dimostrato alcun aumento clinicamente importante di eventi nelle due settimane dopo la vaccinazione. Le
infezioni acute delle vie respiratorie, gli episodi di otite
media acuta e asma sono meno frequenti nelle settimane
dopo la vaccinazione. Dopo la somministrazione dei vaccini antinfluenzali sono stati riportati febbre, malessere,
dolore nella sede dell’iniezione, mialgie e mal di testa.
Dopo somministrazione di LAIV sono stati segnalati
dispnea e rinorrea. Dopo la vaccinazione possono verificarsi convulsioni febbrili. Tuttavia il rischio sembra essere
correlato a un vaccino specifico prodotto da CSL Biotherapies (Afluria). A causa del rischio, questo vaccino non è
raccomandato nei bambini d’età inferiore ai 9 anni. Nei
pazienti trapiantati la vaccinazione non ha modificato la
funzione dell’allotrapianto o non ha causato episodi di
rigetto. La sindrome oculorespiratoria, una reazione
acuta, autolimitata ai IIV che consiste in occhi rossi, tosse,
respiro sibilante, senso di costrizione toracica, difficoltà
respiratoria, mal di gola o edema facciale, è stata segnalata da 2 a 24 ore dopo la vaccinazione. Si risolve spontaneamente entro 48 ore. Tale sindrome può rappresentare
un tipo di reazione da ipersensibilità. Dopo la vaccinazione influenzale è stata descritta la sindrome di GuillainBarré. Il rischio è considerato basso. Dopo la vaccinazione è stato osservato un caso aggiuntivo di sindrome di
Guillain-Barré per milione.
Virus parainfluenzali
Biologia ed epidemiologia
I PIV sono componenti della famiglia Paramyxoviridae.
Sono virus a RNA con un involucro ricoperto da glicoproteine, come emoagglutinine-neuraminidasi e proteine
di fusione, che sono responsabili dell’ingresso nelle cellule epiteliali respiratorie, dove essi si replicano in via esclusiva. Altri componenti di questa famiglia sono virus respiratorio sinciziale, virus della parotite, virus del morbillo e
metapneumovirus umano. Ci sono 4 tipi antigenicamente distinti di PIV (PIV-1, -2, -3 e -4). Ci sono anche 2 sottotipi antigenici (PIV-4A e PIV-4B). La maggior parte
delle malattie causate da PIV si verifica nei bambini d’età
inferiore a 5 anni ed è responsabile del 6%-11% delle ospedalizzazioni a causa di infezioni respiratorie. (26)(27) La
maggior parte dei ricoveri avviene nei bambini d’età inferiore a 1 anno. I virus parainfluenzali sono responsabili di
circa il 4% di tutte le infezioni delle vie respiratorie. (28) Le
coinfezioni con altri virus respiratori sono un evento comune, con percentuali pari al 40%. (29) I bambini coinfettati tendono ad avere una durata più lunga dei sintomi e
una diffusione virale protratta. Entro i 5 anni d’età tutti i
bambini sono stati infettati da tutti i tipi di PIV. (30)(31)
I PIV sono una causa frequente di malattie infantili,
come laringotracheobronchite (croup) e polmonite. I
PIV-1 e -2 sono le cause più frequenti di croup, soprattutto durante la stagione autunnale, mentre il PIV-3 è in
gran parte responsabile di infezioni delle basse vie respiratorie (lower respiratory tract infection = LRI), quali bronchiolite e polmonite, che si verificano soprattutto in primavera e nei mesi estivi. L'epidemiologia del PIV-4 è stata
meno conosciuta, ma sembra essere responsabile di URI e
LRI nei bambini d’età inferiore ai 6 mesi. In uno studio
retrospettivo pubblicato di recente, il PIV-4 era presente
in tutto l’arco dell'anno, con caratteristiche cliniche simili
a quelle del PIV-3. (32) Nessun paziente con PIV-4 aveva
croup.
Le infezioni da PIV interessano per lo più le grandi vie
aeree dell’apparato respiratorio inferiore dei bambini. Il
tropismo per questa regione è influenzato dall’elevato numero di cellule epiteliali ciliate in quel distretto. Molte delle
caratteristiche cliniche delle infezioni da PIV sono indistinguibili da quelle osservate con altri virus, come il virus dell'influenza (Tabella 1). I PIV-1, -2, e -3 sono responsabili
della maggior parte delle infezioni pediatriche e PIV-3 è
responsabile del 50% di tutte le infezioni da PIV. (30)(31)
In uno studio su bambini condotto in Cina, PIV-3 è stato
il PIV più frequentemente identificato (61% dei bambini),
seguito da PIV-1 (21% dei bambini). PIV-4 è stato rilevato nel 10% dei bambini con infezione da PIV. (33)
Aspetti clinici
Il virus si trasmette attraverso l'esposizione a secrezioni
nasofaringee di goccioline infette o attraverso il contatto
Pediatrics in Review Anno 24 No.6 Giugno 2014 255
malattie infettive virus influenzali e parainfluenzali
con superfici contaminate. Il periodo di incubazione solito è di 2-4 giorni con diffusione virale che può durare fino
a 1 settimana dopo l'insorgenza dei sintomi. Gli individui
infetti possono rilasciare il virus fino a 1 settimana prima
della comparsa dei sintomi. La durata della diffusione può
essere specifica per il sierotipo: per PIV-3 dura 3-4 settimane. L’otite media acuta è spesso preceduta da infezioni
causate da PIV. I PIV sono responsabili del 18%-45% di
tutte le URI. (34)(35) Congestione nasale, rinorrea, faringite e febbricola sono caratteristiche comuni delle URI
causate da PIV. La linfoadenopatia cervicale è generalmente assente.
Contrariamente ai virus influenzali, nella maggior parte
delle comunità i PIV circolano tutto l'anno. I casi di croup
osservati nel periodo estivo sono generalmente causati da
PIV. La presentazione clinica del croup è patognomonica.
È frequente la comparsa improvvisa di tosse rauca e
abbaiante accompagnata da ostruzione della laringe,
dispnea e stridore inspiratorio. I sintomi di solito durano
3-5 giorni. La presenza di febbre e la ricorrenza aiutano
nella differenziazione dal croup spasmodico. In alcuni
bambini si possono osservare salivazione, difficoltà di deglutizione e calo dell'appetito. Tuttavia salivazione eccessiva, grave distress respiratorio e il quadro di un bambino
che sta seduto in silenzio e al bordo di una sedia sono elementi altamente suggestivi di epiglottite, un’infezione di
solito associata ad Haemophilus influenzae di tipo b, che
oggi è rara grazie alla vaccinazione di routine. I bambini
con croup generalmente non richiedono l'intubazione. I
bambini con croup causato da virus influenzali tendono
ad essere più febbrili, hanno secrezioni spesse e tenaci e
presentano ostruzione laringea più grave. La stenosi sottoglottica è una comune complicanza del croup. La stenosi sottoglottica può portare a intubazione protratta e/o
sintomi di tosse e distress respiratorio. Nella ragiografia
anteroposteriore del collo e del torace si osserva spesso un
segno indice. L'epiglottide appare normale nella radiografia laterale del collo. Il PIV-1 è isolato nella maggior parte
dei bambini con croup. La laringite nei bambini è spesso
causata da un PIV.
Tutti i tipi di PIV, ma soprattutto PIV-1 e PIV-3, possono causare bronchiolite, che è indistinguibile dalla
malattia causata dal virus respiratorio sinciziale e dal metapneumovirus umano. Il 5%-15% dei casi di bronchiolite è
causato da PIV. (36)(37) Febbre, tachipnea, retrazioni,
dispnea espiratoria, rantoli, e intrappolamento d’aria sono
caratteristiche comuni. Circa il 10% delle LRI ambulatoriali sono causate da PIV-1, -2 e -3. I piccoli lattanti,
soprattutto quelli nati prematuri, possono andare incontro ad apnea in presenza di LRI. La maggior parte dei
ricoveri si verificano nel primo anno di vita. La congiuntivite si osserva in oltre il 35% dei bambini infetti. La più
grave LRI si verifica nei bambini affetti da malattie croniche o immunocompromessi. I pazienti con sistema immu256 Pediatrics in Review Anno 24 No.6 Giugno 2014
nitario indebolito, come quelli con deficit dei linfociti T o
quelli che sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche, sono a rischio di forme più gravi,
come polmonite. La polmonite in questa popolazione
può essere pericolosa per la vita, con un tasso di mortalità
di circa il 30%. (38)(39) I pazienti sottoposti a HSCT
hanno la mortalità più elevata, in particolare nei primi 100
giorni del trapianto, quando la linfopenia è comune. La
diffusione protratta dei virus è una caratteristica comune
dei bambini con immunodeficienza primitiva. Le reinfezioni sono frequenti, ma tendono ad essere più lievi o
asintomatiche nell'ospite altrimenti immunocompetente.
Diagnosi
A eccezione della fluorescenza diretta e della PCR, non
esistono test diagnostici rapidi, soprattutto per le indagini
nei centri di cura. La diagnosi di infezione da PIV può
essere importante perché può evitare l'impiego di una
terapia antibiotica. La maggior parte dei laboratori considerano gli aspirati e i lavaggi nasofaringei i campioni
migliori per la rilevazione dei virus respiratori attraverso la
trascrizione inversa con PCR e l’immunofluorescenza
diretta. Tuttavia i tamponi nasofaringei sono più facili da
eseguire e sono meglio tollerati dai pazienti. La sensibilità
dei due metodi è risultata eccellente (100%) per virus
respiratori diversi dagli adenovirus. L’indagine basata sulla
PCR (40) del lavaggio broncoalveolare ha sensibilità e
specificità elevate.
Trattamento
Per il trattamento delle infezioni da PIV non sono disponibili terapie antivirali autorizzate. Come trattamento nei
bambini immunocompromessi e negli adulti con forma
grave di malattia è stata impiegata ribavirina per aerosol o
per via sistemica con e senza immunoglobuline per via
endovenosa. (41) La maggior parte delle esperienze raccolte proviene da studi non controllati o da rapporti aneddotici. Tuttavia, sulla base dei risultati positivi di questi
studi limitati, questa strategia dovrebbe essere presa in
considerazione nel bambino compromesso con infezioni a
carico delle vie aeree inferiori. La terapia di queste infezioni è di supporto.
L’attenzione alla corretta idratazione affinché il bambino possa mobilizzare le secrezioni appare ragionevole.
Tuttavia l'uso di inalazione di aria umidificata (nebbia
fredda) erogata in una tenda o maschera non ha alcun
beneficio dimostrabile per il bambino con croup. (42)(43)
Nei pazienti con croup, l'uso di adrenalina e desametasone si associa a una riduzione dei sintomi. L'impiego di
budesonide per aerosol e per via intramuscolare e di desametasone per via orale è stato riscontrato vantaggioso nei
pazienti con croup, con conseguente riduzione delle
degenze ospedaliere e delle visite di controllo. (44) In
studi comparativi essi sembrano essere ugualmente effica-
malattie infettive virus influenzali e parainfluenzali
ci. (45)(46) L’adrenalina nebulizzata si associa a una riduzione dei sintomi di croup. (47) La maggior parte dei
medici pratici prescriverà questo farmaco in associazione a
un corticosteroide.
Prevenzione
Non ci sono vaccini disponibili. Il lavaggio delle mani è
una strategia per prevenire la trasmissione dei virus respiratori. La trasmissione sembra essere correlata al contatto
con goccioline infettanti.
Riassunto
• Sulla base di forti evidenze epidemiologiche, i virus
influenzali e parainfluenzali sono responsabili di
morbilità e mortalità nei piccoli lattanti e nei bambini e
nelle persone con condizioni mediche croniche.
(1)(4)(26)(27)(35)
• Sulla base di evidenze di ricerca, i vaccini antinfluenzali
sono efficaci nel prevenire la malattia nei soggetti ad
alto rischio. (8)(17)(18)
• Sulla base di forti evidenze di ricerca, i vaccini
antinfluenzali sono sicuri nei piccoli lattanti e nei
bambini a partire dal sesto mese d’età. (8)(15)
• Sulla base di evidenze di ricerca, l'uso di corticosteroidi
e adrenalina è utile nel trattamento di laringotracheite
causata da virus parainfluenzali. (44)(45)(46)(47)
• Una solida evidenza supporta l'uso dei vaccini
antinfluenzali nelle donne in gravidanza quale strategia
per prevenire la malattia nei lattanti d’età inferiore ai 6
mesi. (17)(18)(19)
Considerazioni sulla
realtà italiana
Le sindromi parainfluenzali, queste illustri (mis)conosciute
Le sindromi simil influenzali (ILI) ricordano l’influenza e possono essere addirittura confuse con essa. Di solito negli adulti esse interessano soltanto le vie aeree superiori mentre nei
bambini e negli individui immunocompromessi tendono spesso a diventare causa di bronchiti e polmoniti. Un aspetto
forse sottovalutato è il loro impatto epidemiologico: come
riportato in letteratura, infatti, adulti e bambini vanno incontro mediamente ogni anno rispettivamente a 2-4 e 6-8 episodi di infezioni respiratorie1, con un’incidenza in Italia del
2-4 per mille2.
Sotto il profilo eziologico le ILI sono legate a virus quanto mai
eterogenei, quali Adenovirus, Coronavirus, Paramyxovirus
(inclusi i virus parainfluenzali), Orthomyxovirus, Enterovirus,
Rhinovirus, virus respiratorio sinciziale (RSV) e metapneumovirus umano (HMPV), identificato nel 20013. Esse si differenziano dall’influenza per tre aspetti principali:
• la presenza potenzialmente in tutto l’anno, anche se l’inci-
denza è più elevata nei mesi freddi;
• un decorso con maggiore variabilità di durata (da 3 a 20
giorni rispetto alla classica settimana dell’influenza);
• una sintomatologia di solito più lieve rispetto a quella
influenzale ma in compenso una contagiosità più elevata.
I virus parainfluenzali umani (HPIV) sono una causa comune
di infezioni respiratorie acute, l’80% delle quali nei primi 5
anni risultano sieropositive per HPIV1, 2 e 34. Reinfezioni da
parte di HPIV dello stesso sierotipo possono verificarsi in tutta
la vita, ma le infezioni secondarie sono in genere limitate alle
vie aeree superiori. La maggior parte dei pazienti HPIV sono
trattati in regime ambulatoriale, eppure la famiglia degli HPIV
rappresenta una delle principali cause di ospedalizzazione per
malattie respiratorie nei bambini al di sotto dei cinque anni
di età, seconda soltanto all’RSV5. Tra gli HPIV, l’HPIV3 è la
causa più frequente di ricovero in ospedale, seguito da HPIV1
e 2 mentre HPIV4 gioca un ruolo marginale.
Ciascuno degli HPIV è stato correlato a un ampio spettro di
infezioni respiratorie, dal comune raffreddore alla bronchiolite: HPIV1 e 2 sono più frequentemente associati a laringotracheobronchite mentre HPIV3 a bronchiolite e polmonite
simile a quella da RSV.
Un aspetto forse trascurato è che le ILI comportano notevoli
costi per la collettività. Uno studio prospettico osservazionale6 ha infatti segnalato:
• un maggior assenteismo lavorativo negli individui affetti
da ILI (72% rispetto al 30% dei dipendenti non affetti), in
particolare in quelli con un figlio malato (perdita di 0,9
giorni rispetto ai 0,3 giorni dei dipendenti senza bambino
affetto da infezione);
• un calo giornaliero della produttività di 4,8 ore durante il
periodo acuto di malattia.
Il trattamento dell’HPIV è in gran parte di supporto, con particolare riguardo alla febbre, per la quale il paracetamolo
trova indicazione in tutte le fasce d’età. Non sono infatti
disponibili antivirali specifici e il carattere fondamentalmente benigno delle ILI non impone provvedimenti particolari. Un
caso a sé è la laringotracheobronchite, per la quale un efficace sollievo sintomatico può essere ottenuto con corticosteroidi7 e adrenalina per aerosol8. Le infezioni sono auto-limitanti e l’HPIV è raramente fatale in individui altrimenti sani,
ma la mortalità può essere elevata nei soggetti gravemente
immunodepressi. È stato ipotizzato che le infezioni HPIV gravi
nei bambini piccoli a volte possono avere effetti a lungo termine sulla funzione polmonare e l'immunità, ma questo
rimane poco chiaro. Va infine ricordato che le ILI non sono
coperte dal vaccino influenzale preparato di anno in anno
specificamente per l’influenza causata da Orthomyxovirus del
tipo A e B.
1
Heikkinen T, Jarvinen A. The common cold. Lancet 2003;361:51–9
Dato relativo alla stagione 2012-2013, www.cirinet.it
3
Haas EM et al. Human Metapneumovirus in Adults. Viruses 2013, 5,
87-110
4
Cooney MK, Fox JP, Hall CE: The Seattle Virus Watch. VI. Observations of infections with and illness due to parainfluenza, mumps
and respiratory syncytial viruses and Mycoplasma pneumoniae.
Am J Epidemiol 1975, 101:532-551.
5
Weinberg GA et al. Parainfluenza virus infection of young children:
2
Pediatrics in Review Anno 24 No.6 Giugno 2014 257
malattie infettive virus influenzali e parainfluenzali
estimates of the population-based burden of hospitalization.
J Pediatr 2009; 154:694-699
6
Palmer LA et al. Effect of influenza-like illness and other wintertime
respiratory illnesses on worker productivity: The child and household influenza-illness and employee function (CHIEF) study.
Vaccine 2010; 28: 5049–5056
7
Russell KF et al. Glucocorticoids for croup. Cochrane Database Syst
Rev 2011. CD001955
8
Bjornson C, Russell KF, Vandermeer B, Durec T, Klassen TP, Johnson
DW: Nebulized epinephrine for croup in children. Cochrane Database Syst Rev 2011:CD006619
Testo a cura di P.C. Salari
Bibliografia
1. Johnson NP, Mueller J. Updating the accounts: global mortality
of the 1918-1920 “Spanish” influenza pandemic. Bull Hist Med.
2002;76(1):105–115
2. Salomon R, Webster RG. The influenza virus enigma. Cell.
2009;136(3):402–410
3. Morens DM, Taubenberger JK. Understanding influenza backward. JAMA. 2009;302(6):679–680
4. Gao R, Cao B, Hu Y, et al. Human infection with a novel avianorigin influenza A (H7N9) virus. N Engl J Med. 2013;368(20):
1888–1897
5. Kandun IN, Wibisono H, Sedyaningsih ER, et al. Three
Indonesian clusters of H5N1 virus infection in 2005. N Engl J Med.
2006;355(21):2186–2194
6. Jhung MA, Swerdlow D, Olsen SJ, et al. Epidemiology of 2009
pandemic influenza A (H1N1) in the United States. Clin Infect Dis.
2011;52(suppl 1):S13–S26
7. Cox CM, Blanton L, Dhara R, Brammer L, Finelli L. 2009 Pandemic influenza A (H1N1) deaths among children—United States,
2009-2010. Clin Infect Dis. 2011;52(suppl 1):S69–S74
8. American Academy of Pediatrics. Influenza. In: Pickering LK,
Baker CJ, Kimberlin DW, Long SS, eds. Red Book: 2012 Report of the
Committee on Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL: American
Academy of Pediatrics; 2012:439–453
9. Kumar S, Henrickson KJ. Update on influenza diagnostics:
lessons from the novel H1N1 influenza A pandemic. Clin Microbiol
Rev. 2012;25(2):344–361
10. Fiore AE, Fry A, Shay D, Gubareva L, Bresee JS, Uyeki TM;
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Antiviral agents
for the treatment and chemoprophylaxis of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).
MMWR Recomm Rep. 2011;60(1):1–24
11. Epperson S, Jhung M, Richards S, et al; Influenza A (H3N2)v
Virus Investigation Team. Human infections with influenza A
(H3N2) variant virus in the United States, 2011-2012. Clin Infect
Dis. 2013;57(suppl 1):S4–S11
12. Committee on infectious diseases. Recommendations for prevention and control of influenza in children, 2013-2014. Pediatrics.
2013;132(4):e1089–e1104
13. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Influenza
vaccination practices of physicians and caregivers of children with
neurologic and neurodevelopmental conditions - United States,
2011-12 influenza season. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2013;
62(36):744–746
14. Walter EB, Englund JA, Blatter M, Nyberg J, Ruben FL, Decker
MD; GRC27 Study Team. Trivalent inactivated influenza virus
vaccine given to two-month-old children: an off-season pilot study.
Pediatr Infect Dis J. 2009;28(12):1099–1104
15. Halasa NB, Gerber MA, Chen Q, Wright PF, Edwards KM.
Safety and immunogenicity of trivalent inactivated influenza vaccine
in infants. J Infect Dis. 2008;197(10):1448–1454
16. Eick AA, Uyeki TM, Klimov A, et al. Maternal influenza vaccination and effect on influenza virus infection in young infants. Arch
Pediatr Adolesc Med. 2011;165(2):104–111
17. Zaman K, Roy E, Arifeen SE, et al. Effectiveness of maternal
258 Pediatrics in Review Anno 24 No.6 Giugno 2014
influenza immunization in mothers and infants. N Engl J Med. 2008;
359(15):1555–1564
18. Benowitz I, Esposito DB, Gracey KD, Shapiro ED, Vázquez M.
Influenza vaccine given to pregnant women reduces hospitalization due
to influenza in their infants. Clin Infect Dis. 2010;51(12):1355–1361
19. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Influenza
vaccination coverage among pregnant women—United States,
2012-13 influenza season. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2013;
62(38):787–792
20. Hurwitz ES, Haber M, Chang A, et al. Effectiveness of influenza
vaccination of day care children in reducing influenzarelated morbidity
among household contacts. JAMA. 2000;284 (13):1677–1682
21. Belshe RB, Edwards KM, Vesikari T, et al; CAIV-T Comparative
Efficacy Study Group. Live attenuated versus inactivated influenza
vaccine in infants and young children. N Engl J Med. 2007;356(7):
685–696
22. Fleming DM, Crovari P, Wahn U, et al; CAIV-T Asthma Study
Group. Comparison of the efficacy and safety of live attenuated coldadapted influenza vaccine, trivalent, with trivalent inactivated
influenza virus vaccine in children and adolescents with asthma.
Pediatr Infect Dis J. 2006;25(10):860–869
23. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention
and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of
the Advisory Committee on Immunization Practices—United States,
2013-2014. MMWR Recomm Rep. 2013;62(RR-07):1–43
24. Plennevaux E, Blatter M, Cornish MJ, et al. Influenza A (H1N1)
2009 two-dose immunization of US children: an observerblinded,
randomized, placebo-controlled trial. Vaccine. 2011;29(8):1569–1575
25. Chung EY, Huang L, Schneider L. Safety of influenza vaccine
administration in egg-allergic patients. Pediatrics. 2010;125(5):
e1024–e1030
26. Weinberg GA, Hall CB, Iwane MK, et al; New Vaccine
Surveillance Network. Parainfluenza virus infection of young children: estimates of the population-based burden of hospitalization.
J Pediatr. 2009;154(5):694–699
27. Counihan ME, Shay DK, Holman RC, Lowther SA, Anderson
LJ. Human parainfluenza virus-associated hospitalizations among
children less than five years of age in the United States. Pediatr Infect
Dis J. 2001;20(7):646–653
28. Liu WK, Liu Q, Chen DH, et al. Epidemiology and clinical
presentation of the four human parainfluenza virus types. BMC
Infect Dis. 2013;13:28
29. Martin ET, Fairchok MP, Stednick ZJ, Kuypers J, Englund JA.
Epidemiology of multiple respiratory viruses in childcare attendees.
J Infect Dis. 2013;207(6):982–989
30. Stark JE, Heath RB, Peto S. A study of the antibodies against
parainfluenza viruses in children’s sera. Arch Gesamte Virusforsch.
1964;14:160–168
31. Lee MS, Mendelman PM, Sangli C, Cho I, Mathie SL, August
MJ. Half-life of human parainfluenza virus type 3 (hPIV3) maternal
antibody and cumulative proportion of hPIV3 infection in young
infants. J Infect Dis. 2001;183(8):1281–1284
32. Frost HM, Robinson CC, Dominguez SR. Epidemiology and
clinical presentation of parainfluenza type 4 in children: a three year
comparative study to parainfluenza types 1-3. J Infect Dis. 2013
33. Ren L, Gonzalez R, Xie Z, et al. Human parainfluenza virus type
4 infection in Chinese children with lower respiratory tract
infections: a comparison study. J Clin Virol. 2011;51(3):209–212
34. Knott AM, Long CE, Hall CB. Parainfluenza viral infections in
pediatric outpatients: seasonal patterns and clinical characteristics.
Pediatr Infect Dis J. 1994;13(4):269–273
35. Reed G, Jewett PH, Thompson J, Tollefson S, Wright PF.
Epidemiology and clinical impact of parainfluenza virus infections in
otherwise healthy infants and young children < 5 years old. J Infect
Dis. 1997;175(4):807–813
36. Williams JV, Harris PA, Tollefson SJ, et al. Human metapneumovirus and lower respiratory tract disease in otherwise healthy
infants and children. N Engl J Med. 2004;350(5):443–450
37. Hall CB. Respiratory syncytial virus and parainfluenza virus.
N Engl J Med. 2001;344(25):1917–1928
38. Lewis VA, Champlin R, Englund J, et al. Respiratory disease due to
parainfluenza virus in adult bone marrow transplant recipients. Clin
Infect Dis. 1996;23(5):1033–1037
malattie infettive virus influenzali e parainfluenzali
39. Cortez KJ, Erdman DD, Peret TC, et al. Outbreak of human
parainfluenza virus 3 infections in a hematopoietic stem cell
transplant population. J Infect Dis. 2001;184(9): 1093–1097
40. Debyle C, Bulkow L, Miernyk K, et al. Comparison of nasopharyngeal flocked swabs and nasopharyngeal wash collection
methods for respiratory virus detection in hospitalized children using
real-time polymerase chain reaction. J Virol Methods. 2012;185(1):
89–93
41. Falsey AR. Current management of parainfluenza pneumonitis
in immunocompromised patients: a review. Infect Drug Resist. 2012;
5:121–127
42. Moore M, Little P. Humidified air inhalation for treating croup.
Cochrane Database Syst Rev. 2006;(3):CD002870
43. Colletti JE. Myth: cool mist is an effective therapy in the
management of croup. CJEM. 2004;6(5):357–358
44. Russell KF, Liang Y, O’Gorman K, Johnson DW, Klassen TP.
Glucocorticoids for croup. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(1):
CD001955
45. Donaldson D, Poleski D, Knipple E, et al. Intramuscular versus
oral dexamethasone for the treatment of moderate-to-severe croup: a
randomized, double-blind trial. Acad Emerg Med. 2003;10(1):16–21
46. Cetinkaya F, Tüfekçi BS, Kutluk G. A comparison of nebulized
budesonide, and intramuscular, and oral dexamethasone for treatment
of croup. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2004;68(4):453–456
47. Bjornson C, Russell K, Vandermeer B, Klassen TP, Johnson DW.
Nebulized epinephrine for croup in children. Cochrane Database Syst
Rev. 2013;(10)CD006619
Traduzione a cura di P.C. Salari
Gli inserzionisti non hanno controllo sui contenuti editoriali di questa versione tradotta.
L’AAP non raccomanda l’inserimento delle inserzioni pubblicitarie in posizione adiacente ai
contenuti editoriali.
PIR Quiz
Il questionario delle monografie di aggiornamento è rivisto e integrato da Sanitanova.
76. Un bambino di 5 anni di età in precedenza sano presenta una storia di 3 giorni con temperatura elevata, mal di
gola, tosse e malessere. Gli viene posta la diagnosi di influenza A. Quale delle seguenti affermazioni è corretta?
A.
B.
C.
D.
Trarrà probabilmenmte vantaggio da oseltamivir
È improbabile che oseltamivir sia vantaggioso
In questi casi è sempre indicata la radiografia del torace
È necessario il ricovero
77. In un lattante d’età inferiore a 6 mesi quale delle seguenti strategie vaccinali sarebbe maggiormente protettiva?
A.
B.
C.
D.
Vaccinazione nei primi 6 mesi di vita
Uso di chemioprofilassi con oseltamivir durante la stagione influenzale
Evitamento di manifestazioni pubbliche (es. fiere)
Vaccinazione della madre in gravidanza, dei caregiver e dei fratelli in età scolare
78. Una bambina sana di 5 anni d’età avverte mal di stomaco quando mangia le uova. I genitori negano orticaria o
distress respiratorio. Quale delle seguenti affermazioni descriverebbe meglio la sua capacità di tollerare il
vaccino antinfluenzale?
A.
B.
C.
D.
Può ricevere il vaccino vivo attenuato per via endonasale ma non il vaccino inattivato
Non presenta allergia significativa all’uovo e può essere vaccinata in sicurezza
Non deve essere vaccinata. Far ricorso alla chemioprofilassi
Far precedere la somministrazione del vaccino da un’iniezione di adrenalina
79. Un bambino di 2 anni di età ha un’infezione simile a croup. Quale delle seguenti affermazioni è FALSA?
A.
B.
C.
D.
Le cause più frequenti di croup sono i virus parainfluenzali di tipo 1 e 2
I bambini precedentemente sani devono ricevere ribavirin quale terapia antivirale
Il bambino può trarre vantaggio dal trattamento con desametasone e adrenalina
La stenosi sottoglottica è una complicanza nota
80. Quale delle affermazioni seguenti sull’efficacia preventiva del vaccino antinfluenzale nei bambini ad alto rischio
è CORRETTA?
A. I pazienti con asma possono ricevere il vaccino vivo attenuato per via endonasale
B. Il vaccino antinfluenzale ricombinante può essere somministrato a un bambino di 5 anni con allergia
all’uovo
C. La vaccinazione antinfluenzale annuale delle persone con cui il bambino è a contatto ridurrà il rischio di
contrarre l’infezione
D. Il vaccino quadrivalente endonasale è protettivo contro i 4 ceppi dell’influenza
Pediatrics in Review Anno 24 No.6 Giugno 2014 259
