SM e spasticità

Esperienza con Sativex® in Germania
Dr. (Univ. Pisa) Michaela Krause
medico chirurgo-specialista in neurologia
www.michaelakrause.de
[email protected]
a
Chemical structure of THC and CBD, the
main ingredients of Sativex
THC (tetrahydrocannabinol)
CBD (cannabidiol)
a
SM e spasticità
Il gruppo di lavoro europeo EUSPASM ha così
definito la spasticità:
“un disturbo nel controllo motosensoriale
derivante da una lesione del motoneurone
superiore, che causa un’attivazione involontaria
intermittente o continua dei muscoli”
Stevenson VL. Clin Rehab 2010; 24: 293-304.
a
SM e spasticità: una definizione dal
punto di vista del paziente
"insolito irrigidimento dei muscoli che si manifesta
come rigidità delle gambe, irrequietezza delle
gambe, movimento ripetitivo del piede, crampi
muscolari alle gambe o alle braccia, gambe che si
tendono o si sollevano all'improvviso“
Rizzo et al. Mult Scler 2004; 10: 589-95.
a
Terapia antispastica attualmente a disposizione
…..non sufficientemente efficace per diminuire i sintomi legati alla
spasticità:
a
Uso clinico di cannabinoidi
•
quali pazienti?
•
come spiegare l´uso die
cannabinoidi ai pazienti
•
come usare i cannabinoidi
•
workflow
a
Quali pazienti? Sclerosi multipla
spasticita´/ rilassamento muscolare
a
Origine del dolore in SM
Danno neuronale al
cervello
Fattori psicosoziali
Danno neuronale
alla spina dorsale
Non legato
alla SM
Spasmi viscerali
Spasmi muscolari
Debolezza e immobilita´
a
Raffaello-The Three Graces
Spasticita´da
sclerosi multipla
PAIN
Regolare il tono
muscolare
Danno al
cervelletto
Meccanismo di
inibizione
alterato
Spasticita´
ENDOCANNABINOIDI agiscono sul controllo tonico del muscolo
a
Spasticita´da
sclerosi multipla
PAIN
Regolare il tono
muscolare
Danno al
cervelletto
Meccanismo di inibizione
alterato-azione da parte
die cannabinoidi
(enhancement)
Spasticita´ ridotta
ENDOCANNABINOIDI agiscono sul controllo tonico del muscolo
a
Schematic representation of the
stretch-reflex arc in MS Spasticity
Springhouse. Handbook of signs and symptoms. LWW, 2005; MS International Federation. MS in focus
a
2008 (12).
Quali pazienti?
“End-of-the-Road??”
come add on terapia quando le altre
terapie si sono rivelati inefficaci o
non tolerati (eg. Baclofen,
Tizanidina, Gabapentina, Opiati)
a
… anche pazienti con malattie concomitanti
•
Malattie cardiovascolari
•
•
Ipertonia
Disritmie
•
•
Malattie respiratorie
COPD
•
Non si conoscono interazioni
farmacologiche
a
…attenzione nei patienti con….
epilessia
psicosi
problemi cognitivi, come demenza
abuso di alccol o droghe
a
Come spiegare ai pazienti l´uso die
cannabinoidi?
•
Cannabis senza essere “high”?
•
Come viene prodotto
•
Perche´lo prescrivo per te
a
Maximum plasma THC levels with Sativex and
Street Cannabis (smoked)
Guy & Stott InaParnham et al. (eds) Milestones in drug therapy: cannabinoids as therapeutics,
2005.
Cannabinoids
• Street cannabis lacks standardization and purity
• Smoking cannabis results in very high THC peaks,
which lead to psychoactivity and other adverse events,
and also increases the risk of abuse
• Sativex was developed to produce a standardised
medicine based upon the active constituents of
Cannabis sativa, THC and CBD. The formulation and
oromucosal route of delivery ensure a pharmacokinetic
profile which avoids the problems associated with high
peaks of THC
a
S
EF IDE
FE
CT
S
a
Effetti collaterali
Effetti collaterali frequenti:
Sbandamento, vertigini,
stanchezza
----- importare la titolazione initiale
troppo Sativex ----------------------
a
Immobile da SM
Immobile comme effetto
della terapia
a
•
Effetti collaterali meno
frequenti:
•
panico, ansia, euforia
•
Altri…
•
•
•
•
Psicosi
Perdita´della memoria
Piu appetito
Ipotonia
a
Cosa dire ai patienti sulla guida dell automobile?
a
risultati di un trial clinico sulla guida dell´
automobile nei pazienti che usano Sativex
in Germania…….
a
Effetto di THC:CBD spray sulla guida
•
•
Studio pilota, prospettico, osservazionale (3 Centri in Germania)
Abilità nella guida valutata prima e dopo 4-6 settimane di utilizzo di
THC:CBD spray
Caratteristiche dei pazienti
N
33 (60% donne)
Età media (range), anni
48 (33–68)
Tempo dalla diagnosi (range), anni
11.5 (0.3–28.9)
Tempo con spasticità da MS (range), anni
6.6 (0.1–17.0)
EDSS score medio (SD)
4.5 (1.5)
Poster by Freidel et al. Treatment of specific symptoms session. Fri 4 Oct 15:30–17:30. P1111. ECTRIMS 2013
a
For internal use only: don’t distribute outside Almirall
Effetto di THC:CBD spray sulla guida
• Tests standardizzati, validati , computer-based
Test
Capacità valutata
Visual Pursuit (LVT)
Orientamento visivo
Attenzione e
concentrazione
Cognitrone (COG)
Determination (DT)
Tolleranza allo stress
Reaction (RT)
Attenzione e velocità di
reazione
Adaptive Tachistoscopic Traffic
Perception (ATAVT)
Abilità all’osservazione e
percezione generale del
traffico
• Raccolti anche dati di efficacia e tollerabilità
http://www.schuhfried.com
a
For internal use only: don’t distribute outside Almirall
Differenze percentuali rispetto al basale
Effetto di THC:CBD spray sulla guida
*
Visual
Pursuit (LVT)
Cognitrone
(COG)
* p=0.0255 vs baseline
•
•
•
Reaction
(RT)
Determination
Adaptive
Overall
(DT)
Tachistoscopic
Traffic Perception
(ATAVT)
Dose media 5.2 sprays/die
Nessun cambiamento significativo in 4 tests su 5 tests dopo 4–6 settimane
Modesto ma significativo cambiamento nel punteggio DT
(tolleranza allo stress; p=0.0255)
a
For internal use only: don’t distribute outside Almirall
Effetto di THC:CBD spray sulla guida
Miglioramento
Miglioramento del
del punteggio
punteggio spasticità
spasticità
0–10
0–10 NRS:
NRS: miglioramento
miglioramento di
di 2.4
2.4 punti
punti (baseline
(baseline 6.0
6.0 vs
vs 3.6
3.6 al
al termine;
termine; p<0.0001)
p<0.0001)
Riduzione
Riduzione del
del numero
numero di
di spasmi
spasmi
Numero
Numero medio
medio di
di spasmi
spasmi == 15/die
15/die al
al basale
basale vs
vs 7.5/die
7.5/die al
al termine
termine
4/33
4/33 pazienti
pazienti hanno
hanno riferito
riferito EA
EA
•• 22 capogiri,
capogiri, 11 lesione
lesione di
di un
un legamento,
legamento, 11 trombosi
trombosi
•• Nessun
Nessun EA
EA grave
grave
2/33
2/33 pazienti
pazienti sono
sono usciti
usciti dallo
dallo studio
studio
11 per
per mancanza
mancanza di
di tollerabilità,
tollerabilità, 11 per
per inefficacia
inefficacia
a
For internal use only: don’t distribute outside Almirall
Come usare Sativex
a
Problemi:
•
•
•
•
Sapore sgradevole
Bocca secca
Ulcera
Stomatite
a
dosaggio
Titolazione
•
–
1 spruzzo/giorno da aumentare
–
Intervallo tra uno spruzzo e l´altro:
minimo 15 minuti
–
Dosaggio massimo: 12 spruzzi/giorno
a
a
Number of Dosing Episodes/Day
Follow-up Survey Of Patients Prescribed Cannabis Based Medicinal Extract For Chronic Pain And Spasticity. Notcutt, Riley,
Powell, Phillips. Poster, IASP World Pain Congress 2008
a
Come valutare la risposta terapeutica
• Ogni paziente differisce per quanto riguarda i sintomi e la risposta
terapeutica
• Scala di valutazione:
Ashworth scale
NRS (Numerial Rating Score 0-10)
spasticita´, spasmi muscolari
dolore
qualita´ del sonno
disturbo vescicale
fatigue
sessualita´
a
mobilita´
cambiamento nella QoL
attivita´di tutti i giorni
lavoro
cambiamento del dosaggio del
farmaco antispastico attuale
miglioramento per i caregiver
“It is the small things that make a difference” JK
“Fatigue
gone.
more Energy.
only 1 migraine attack, sleep improved.
spasms have gone.
no cramps.
nocturia less.
balance better.
decreased dysaesthesia.
able to move and dress more easily”
a
Sativex
meccanismo d´azione
a
Endocannabinoids: mechanism of action
• Sativex principally contains two cannabinoids, 9-deltatetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD)
• THC and CBD act upon the human cannabinoid
receptors CB1 and CB2 (G protein-coupled receptors)
which are involved in different pathways, such as the
transmission of nerve impulses
• CB1 receptors are found predominantly at central and
peripheral nerve terminals, while CB2 receptors occur
mainly on immune cells
Pertwee Br J Pharmacol 2006; 147: S163-71; Perez Drugs of Today 2006; 42: 495-501.
a
Endocannabinoids: mechanism of action
• CB1 receptors are widely distributed within the
CNS, including areas associated with movement,
postural control, pain and sensory perception,
memory, cognition, emotion, appetite, and
autonomic and endocrine function
• CB2 receptors are involved in regulating cytokine
release from immune cells and immune cell
migration in a manner which appears reduce
inflammation and certain kinds of pain
Pertwee Br J Pharmacol 2006; 147: S163-71; Perez Drugs of Today
2006; 42: 495-501.
a
Endocannabinoids: mechanism of action
a
Perez Drugs of Today
2006; 42: 495-501.
Cannabinoid receptor
CNS forum. Cannabinoid
receptors 2009.
a
Cannabinoids: mechanism of action
1.A nerve impulse reaching the synapse stimulates
the release of neurotransmitters (the yellow
molecules). These cross the synapse and bind to
receptors on the post-synaptic cell, initiating a
series of events.
2.One of these events is the release of
endocannabinoids (the red molecules) which are
released locally, crossing the synapse in the
opposite direction of the nerve impulse.
3.The endocannabinoids bind to pre-synaptic CB1
receptors (the light blue receptors) inhibiting the
release of further neurotransmitters, whether the
neurotransmitters are inhibitory (e.g., GABA) or
excitatory (e.g., glutamate). This is an example of
negative feedback system.
4. Phytocannabinoids mimic the action of these
endocannabinoids. In this way, they are able to
augment the effect that endocannabinoids have in
regulating the transmission of impulses from one
nerve to another.
a
CNS forum. Cannabinoid receptors 2009.
THC and CBD: mechanism of
action
• THC is a partial agonist of both CB1 and CB2
receptors
• It has greater activity at CB1 subtypes which is
thought to account for its psychoactivity
• CBD has lower affinity for both receptors and is
an antagonist at the CB1 receptor
• CBD may act synergistically with THC,
antagonizing psychoactive and sedative
effects, but enhancing cannabinoid-mediated
clinical effects
a
Potter et al. J Forensic Sci 2008; 53:
90-4.
THC and CBD: synergy
(complementary effects)
a
Russo & Guy Med Hypotheses 2006; 66: 23446.
Mechanism of action: Conclusions
• THC is a partial agonist of CB1 and CB2
receptors while CBD is a CB1 antagonist
• THC has greater activity at CB1 subtypes
which accounts for its psychoactivity
• CBD antagonizes the effects of THC at CB1
receptors
• Thus, the combination of THC + CBD may
interact synergistically: reducing
psychoactivity and increasing clinical effects
a
Sativex®
Identificazione del paziente eligibile
anamnesi per quanto riguarda la qualità di vita
efficacia della terapia antispastica attuale (Sativex® in Germania in add on!)
esame obiettivo neurologico:
particolare attenzione sul grado della spasticità
(Ashword Scale e numeric rating scale NRS)
Workflow in Germania
a
Tests per la spasticità nella SM
•
•
•
•
Ashworth Scale
La scala di Ashworth è ancora il test più ampiamente utilizzato per valutare clinicamente
il livello di spasticità
Si assegna un punteggio tra 1 e 4 a seconda della difficoltà nel muovere passivamente
un arto di un paziente rilassato
Non è in grado di distinguere tra le cause di resistenza al movimento (riflesso mediate e
non riflesso mediate)
Elevata variabilità di giudizio inter - e intra – valutatori
Score
Ashworth Scale
0
Nessun aumento del tono muscolare
1
Leggero aumento del tono muscolare nei movimenti di flessione ed estensione passiva
dell'arto
Marcato aumento del tono muscolare che comunque non impedisce la flessione/estensione
passiva dell'arto
2
3
Considerevole aumento del tono muscolare, tale da ostacolare i movimenti passivi
4
Arto rigido in flessione o estensione, impossibile la mobilizzazione passiva
a
4
Tests per la spasticità nella SM
Modified Ashworth Scale
• La scala di Ashworth modificata include il punteggio “+ 1” che
riflette l’impressione del medico sull’incrementato livello di
spasticità durante il range di movimenti passivi
• Include una definizione aggiuntiva del range di movimento
passivo del paziente insieme alla forza muscolare associata
Score
Modified Ashworth Scale
0
Nessun aumento del tono muscolare
1
Lieve aumento del tono muscolare manifestato da una reazione di presa e rilascio o da resistenza
minimale negli ultimi gradi dell’escursione articolare, quando le parti interessate vengono portate in
flessione o estensione.
Lieve aumento del tono muscolare manifestato da una reazione di presa seguita da resistenza
minimale nella parte residua (meno della metà) del range di movimento (ROM)
1+
2
Incremento del tono muscolare più marcato per la maggior parte del ROM
3
considerevole incremento del tono muscolare ,movimento passivo difficoltoso
4
Parte interessata rigida in flessione o estensione
5
a
Tests per la spasticità nella SM
Numerical Rating Scale (NRS)
• La scala NRS per la spasticità è utilizzata come valutazione
soggettiva del paziente del suo livello di gravità
• E’ una scala a 11 livelli; da 0 a 10 ovvero da nessuna spasticità
alla peggiore possibile valutata sulle precedenti 24 ore
• Una scala equivalente è utilizzata per misurare altri sintomi
come il dolore
•
I vantaggi includono:
Affidabile e valida misura di spasticità
Correlazione da moderata ad alta con altri tests clinici
Consente una semplice valutazione della spasticità ed un più
dettagliata valutazione della gravità dei sintomi
6
a
Sativex®
Identificazione del paziente eligibile
spasticità locale o generalizzata
+/- dolore?
ridotta motilita?
+/- contratture?
disturbi vescicali?
disturbi del sonno?
ridotta qualita di vita oppure end of the road????
Workflow in Germania
a
Sativex® workflow
compilazione ricetta stupefacenti
titolazione di Sativex®, modo di applicazione, tempo intercorrente tra i puff, eventuali effetti
collaterali
uso del diario Sativex® (particolare attenzione alla scala NRS)
rilascio certificato per cannabinoidi
informazioni sulla guida
informazioni sui viaggi in altri paesi
feedback 2a settimana
feedback 4a settimana
a
a
a
Case report
T.J., maschio, 46 anni
diagnosi: relapsing remitting MS
esordio: 23.04.2007
sintomi d´esordio: vertigini, disturbi visivi, disturbi dell´equilibrio
diagnosi confermata: 18.06.2007
presenza di bande oligoclonali
alla RMN disseminazione nel tempo e nello spazio
a
Case Report
8/2007: terapia con Avonex
EDSS: 2,0
2008: 2 ricadute, progressione grado di disabilità
EDSS 3,5
1/2009: 1 ricaduta: cambiamento di terapia (Extavia)
9/2009: ricaduta grave, progressione grado di disabilità EDSS 4,0
a
Case Report
02/2010:
ricaduta, progressione grado di disabilità
12/2010:
ricaduta
02/2011:
2 ricadute, progressione grado di disabilità
EDSS 4,0
EDSS 5,0
aumento spasticità gamba destra, deambulazione con
bastone (>100metri)
04/2011:
ricaduta
09/2011:
ricaduta
11/2011:
ricaduta, progressione grado di disabilità
Switch a Gilenya
a
EDSS 5,5
Case Report
09/2012
• paraparesi spastica, prev. a ds. (
AI); marcia max 100 m
• flessione ed estensione arto superiore destro: 4/5
• flessione anca, ginocchio , estensione del piede e delle dita 4/5 a ds.,
4-/5 a sn.
• spasticita gamba destra: MAS 3, NRS 7-8
• iperreflesia AS e AI ds. , Babinski positivo a ds., clono rotuleo e piede ds.
• Romberg positivo, deambulazione parapareto-atassica
a
Case Report
ipoestesia arto AI ds
sensibilita termica nx
sensibilità vibratoria ridotta: AS ds. 6/8; AI ds 2/8; AS e AI sn. 8/8
SNV: disturbi vescicali con minzione imperiosa
E.O.psichico: nella norma
EDSS-Score nach Kurtzke:
Motilità 4, cervelletto 3, tronco encefalico 2, Sensibilità 4, vescica 2, visus 0, funzioni
cognitive: 0, deambulazione 5
EDSS 6,0
a
Case Report
09/2012:
EDSS 5,5
paraparesi spastica, deambulazione 100 m con bastone
Terapia antispastica precedente:
Baclofen 30 mg: sospeso a causa di effetti collaterali
(vertigini, stanchezza)
Gabapentin 2400 mg/die: ben tollerato, ma non efficace
sulla spasticità
a
Case Report
09/2012
Terapia con Sativex:
Titolazione secondo lo schema:
con 4 hub miglioramento della spasticità AI ds.
con 10 hub miglioramento notevole della spasticità (Ashword
scale von 3 auf 2, NRS 7-8 auf 5): comparsa di effetti collaterali (sopratutto vertigini)
adattamento del dosaggio a 8 hub:
scomparsa effetti collaterali e riduzione accettabile della
spasticità (Ashw 3 auf 2, NRS 5-6)
a
Case Report
Sativex efficace sulla spasticita:
il paziente ha migliorato l’EDSS
da 6,0 su 5,5 (Gehstrecke)
gabapentin 600mg in add on: miglioramento della deambulazione
fisioterapia 3 volte / settimana
miglioramento della qualità di vita con capacita di deambulazione
> 200 m senza bastone (riduzione della spasticità)
a
•
Video T.J.
a
CONCLUSIONI
Sativex
•efficace non solo sulla spasticità, ma anche sui sintomi
correlati (dolore, qualità del sonno, funzionalità della
vescica, deambulazione) e sulla qualità della vita
quotidiana
• può permettere una riduzione della terapia antispastica usuale
•dimostrato anche il beneficio per il caregiver
a