Farmaci biologici nell`artrite reumatoide e nella psoriasi: benefici e

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Nr. 246
gennaio 2014
Farmaci biologici nell'artrite reumatoide e nella psoriasi: benefici e rischi
L'artrite reumatoide è una patologia autoimmune caratterizzata da infiammazione del tessuto sinoviale che
interessa principalmente le articolazioni periferiche. Il decorso è variabile, ma nella maggior parte dei casi
si presenta con ricadute e remissioni. E' accompagnata da dolore, rigidità, distruzione progressiva e
deformazione delle articolazioni; inoltre, la funzionalità, la qualità e l'aspettativa di vita risultano ridotte.
Entro 2 anni dalla diagnosi chi ne soffre presenta in genere una disabilità moderata; dopo 10 anni, nel
30% circa dei pazienti la disabilità è grave. La malattia ha una prevalenza dello 0,5-1% ed è 2-3 volte più
frequente nelle donne rispetto agli uomini.
La psoriasi è una malattia infiammatoria della pelle, frequente (2-4% della popolazione), caratterizzata da
placche ricoperte da squame spesse argentee ben demarcate e secche che compaiono sulle superfici
estensorie del corpo e del cuoio capelluto. Più di 1/3 dei pazienti presenta alterazioni distrofiche delle
unghie e una minoranza (1-3%) sviluppa una peculiare artropatia (artrite psoriasica) che colpisce le grandi
articolazioni degli arti inferiori e la colonna vertebrale, spesso simile all'artrite reumatoide. Il decorso tipico
consiste nell'alternarsi di remissioni ed esacerbazioni con una durata e una estensione molto variabili.
Le condizioni generali non risultano compromesse, almeno sino alla eventuale insorgenza di un'artrite
psoriasica, ma la malattia è antiestetica e, quando grave (supera cioè in estensione il 10% della superficie
corporea), pesa negativamente sullo stato psicologico del paziente e sulla sua vita di relazione.
L'artrite reumatoide e la psoriasi sono accomunate dal processo infiammatorio di origine autoimmunitaria,
dall'andamento ciclico e dall'utilizzo di farmaci biologici che agiscono sul meccanismo patogenetico di
base. In entrambe le condizioni, la strategia terapeutica è quella di riservare questi agenti alle forme più
gravi, dopo che altri farmaci modificanti il decorso della malattia (DMARD), come il metotrexato
(Methotrexate ed equivalenti), l'idrossiclorochina (Plaquenil) o la sulfasalazina (Salazopyrin) nell'artrite
reumatoide e lo stesso metotrexato, la ciclosporina (es. Sandimmun) e la fotochemioterapia [psoraleni +
raggi ultravioletti A (PUVA)] nella psoriasi, hanno fallito o prodotto risultati non soddisfacenti. L'obiettivo del
trattamento è tenere sotto controllo dolore e infiammazione, limitare l'attività della malattia, prevenire il
danno articolare, ridurre la perdita di funzionalità nei pazienti con artrite reumatoide o artrite psoriasica;
diminuire al minimo le lesioni e migliorare la qualità della vita nei pazienti con psoriasi. Il trattamento deve
essere strettamente monitorato per gli effetti indesiderati che possono essere importanti.
Inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF)
Il fattore di crescita tumorale TFN (Tumor Necrosis Factor) è una citochina pro-infiammatoria. I farmaci
biologici si legano al TFN bloccando la cascata infiammatoria. Attualmente sono disponibili cinque
anticorpi anti-TNF che sono in grado di attenuare significativamente i sintomi e ritardare o interrompere la
progressione della malattia nei pazienti con artrite reumatoide o artrite psoriasica e migliorare la gravità
della malattia nei pazienti con psoriasi. Nell'artrite reumatoide, l'impiego di un inibitore del TNF in
associazione ad un DMARD (in particolare il metotrexato) produce effetti benefici sinergici senza un
aumento significativo della tossicità. Le associazioni vengono utilizzate soprattutto nei pazienti con
malattia aggressiva, o di lunga durata, oppure quando le caratteristiche cliniche della malattia indicano una
prognosi sfavorevole, come in presenza di un fattore reumatoide positivo, di limitazioni funzionali, di
malattia extra-articolare o di erosioni ossee.
I farmaci anti-TNF sono etanercept (Enbrel, Classe H, RRL; 25mg per via sottocutanea 2 volte alla
settimana o 50mg una volta alla settimana); infliximab (Remicade, Classe H, RRL, 3mg/kg per via
endovenosa ogni 2 mesi); adalimumab (Humira, Classe H, RRL; 40mg per via sottocutanea ogni
2 settimane); golimumab (Simponi, Classe H, RRL; 50mg sottocute una volta al mese) e il certolizumab
pegol (Cimzia, Classe H, RRL; nell'artrite reumatoide, unica indicazione registrata, 200mg sottocute ogni
2 settimane o 400mg una volta al mese). Non sono disponibili studi “testa a testa” che consentano di
definire la superiorità e la tollerabilità relativa di un anti-TNF rispetto ad un altro. In assenza di criteri forti
per decidere con quale farmaco iniziare il trattamento, gli elementi clinici che possono determinare la
scelta nel singolo paziente possono essere il rischio di riattivazione di tubercolosi (etanercept è il più
sicuro), la coesistenza di una malattia infiammatoria intestinale o con manifestazioni oculari (solo
infliximab e adalimumab hanno la doppia indicazione e prove di efficacia in presenza di tali complicanze),
la frequenza delle somministrazioni, la comodità d'impiego e la preferenza del paziente (infliximab richiede
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l'infusione endovenosa in regime di day hospital). Nei pazienti che non rispondono in modo adeguato ad
un inibitore del TNF, può essere efficace passare ad un altro anti-TNF. Non vi sono, invece, indicazioni per
l'associazione di due farmaci biologici: gli studi dimostrano una incidenza più alta di eventi avversi in
assenza di maggiore efficacia clinica. Non vi sono, invece indicazioni per l'associazione di due farmaci
biologici: gli studi dimostrano una incidenza più alta di eventi avversi in assenza di maggiore efficacia
clinica.
Altri farmaci biologici non inibitori del TFN
Vengono riservati ai pazienti che non rispondono o non tollerano un anti-TNF. Rituximab (Mabthera, solo
uso ospedaliero) è un anticorpo monoclonale che si lega ai linfociti B che trasportano l'antigene di
superficie CD20 provocandone la distruzione. Nell'artrite reumatoide, un ciclo di trattamento prevede la
somministrazione di 2 dosi da 1g per infusione endovenosa a distanza di 2 settimane l'una dall'altra.
Abatacept (Orencia, Classe H, RRL) è una proteina che interferisce con l'attivazione dei linfociti T.
Nell'artrite reumatoide (unica indicazione) viene somministrato per via endovenosa alla dose di 10mg/kg
ogni 4 settimane. Tocilizumab (Roactemra, Classe H, RRL) è un anticorpo monoclonale che inibisce
l'attività dell'interleuchina-6. Nell'artrite reumatoide (unica indicazione) viene somministrato mediante
infusione endovenosa a cadenza mensile alla dose di 8mg/kg. Ustekimumab (Stelara, Classe H, RRL) è
un altro anticorpo monoclonale che blocca le interleuchine 12 e 23. Nella psoriasi (unica indicazione) viene
impiegato per via sottocutanea alla dose di 45mg ogni 12 settimane. Anakinra (Kineret, Classe H, RRL)
inibisce gli effetti pro-infiammatori dell'interleuchina-1: è poco usato in quanto ritenuto il farmaco biologico
meno efficace e peggio tollerato.
Effetti indesiderati
Il profilo di rischio è largamente costruito sui dati relativi agli anti-TNF per i quali esistono studi clinici ed
esperienza d'uso superiori rispetto ai composti più recenti, ma le valutazioni in termini di sicurezza sono
estensibili a tutta la classe dei farmaci biologici.
I più frequenti eventi avversi sono le infezioni, che insorgono soprattutto nei primi 2-7 mesi di trattamento,
principalmente a carico delle vie respiratorie (es. rinofaringite, laringite) e del tratto urinario (es. cistite).
Le infezioni possono essere gravi (es. polmonite, pielonefrite) sino a comprendere sepsi batteriche, epatite
B e tubercolosi (di solito una riattivazione della malattia latente che richiede uno screening prima dell'inizio
del trattamento). I farmaci biologici aumentano anche il rischio di infezioni invasive provocate da virus,
funghi e altri microrganismi patogeni opportunisti (es. istoplasmosi, pneumocistosi, aspergillosi, candidosi,
toxoplasmosi, herpes zoster). Per questa maggiore suscettibilità alle infezioni, tutti i pazienti che iniziano
una terapia con farmaci biologici devono essere vaccinati contro l'influenza, le malattie pneumococciche e
l'epatite B, ma se il trattamento è già in corso non possono essere impiegati vaccini con virus vivi, come
quelli contro morbillo, parotite, rosolia e varicella. I biologici sono stati associati a casi di neoplasie
maligne, in particolare linfomi, ma non è stato sinora possibile stabilire una correlazione di causa-effetto:
i pazienti affetti da artrite reumatoide presentano infatti un aumentato rischio di linfoma rispetto alla
popolazione generale. Per quanto riguarda i melanomi, verso i quali non esiste invece una maggiore
predisposizione, uno studio recente indicherebbe un aumento di rischio. Nei pazienti trattati con questi
farmaci sono comparse anche malattie demielinizzanti come la sclerosi multipla e si sono osservati
aggravamenti e nuovi casi di scompenso cardiaco. Con qualsiasi biologico si possono verificare discrasie
ematiche (es. anemia, leucopenia, trombocitopenia) che richiedono un controllo regolare dell'emocromo.
Altri effetti indesiderati segnalati sporadicamente sono disturbi gastrointestinali come nausea, dispepsia,
dolore addominale, diarrea.
Le reazioni nel sito di iniezione (dolore, prurito, eritemi) per i farmaci somministrati per via sottocutanea
sono abbastanza frequenti, ma generalmente di lieve entità. Le reazioni da infusione possono invece
essere più rilevanti: forte dolore alla schiena, febbre, orticaria e dispnea con infliximab; cefalea,
ipertensione e vertigini con apatacept; reazioni anafilattiche/anafilattoidi con rituximab e tocilizumab.
A cura del dott. M. Miselli
Bibliografia
1. Tugwell P et al. Biologicals for rheumathoid artritis. BMJ 2011; 343:d4027. 2. Farmaci per l'artrite reumatoide. Treatment Guidelines. The
Medical Letter vol.10 settembre 2012. 3. Furst DE et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic
diseases. Ann Rheum Dis 2012; 71:i2-45. 4. Kim IH et al. Comparative efficacy of biologics in psoriasis: a review. Am J Clin Dermatol 2012;
13:365-74. 5. Singh JA et al. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev
2013; Issue 4. 6. Raaschou P et al. Rheumathoid arthritis, anti-tumor necrosis factor therapy, and risk of malignant melanoma: nationwide
population based prospective cohort study from Sveden. BMJ 2013; 346:f1936.
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