FOGLIO DI INFORMAZIONE PROFESSIONALE PER LA FARMACIA INFO è un foglio mensile di informazione professionale indipendente, organo del progetto Intesa e finanziato da Unifarm. La redazione è formata da farmacisti volontari e gli autori degli articoli sono privi di conflitti d'interesse. Gli arretrati si possono consultare liberamente sul sito www.intesa.unifarm.it. Nr. 246 gennaio 2014 Farmaci biologici nell'artrite reumatoide e nella psoriasi: benefici e rischi L'artrite reumatoide è una patologia autoimmune caratterizzata da infiammazione del tessuto sinoviale che interessa principalmente le articolazioni periferiche. Il decorso è variabile, ma nella maggior parte dei casi si presenta con ricadute e remissioni. E' accompagnata da dolore, rigidità, distruzione progressiva e deformazione delle articolazioni; inoltre, la funzionalità, la qualità e l'aspettativa di vita risultano ridotte. Entro 2 anni dalla diagnosi chi ne soffre presenta in genere una disabilità moderata; dopo 10 anni, nel 30% circa dei pazienti la disabilità è grave. La malattia ha una prevalenza dello 0,5-1% ed è 2-3 volte più frequente nelle donne rispetto agli uomini. La psoriasi è una malattia infiammatoria della pelle, frequente (2-4% della popolazione), caratterizzata da placche ricoperte da squame spesse argentee ben demarcate e secche che compaiono sulle superfici estensorie del corpo e del cuoio capelluto. Più di 1/3 dei pazienti presenta alterazioni distrofiche delle unghie e una minoranza (1-3%) sviluppa una peculiare artropatia (artrite psoriasica) che colpisce le grandi articolazioni degli arti inferiori e la colonna vertebrale, spesso simile all'artrite reumatoide. Il decorso tipico consiste nell'alternarsi di remissioni ed esacerbazioni con una durata e una estensione molto variabili. Le condizioni generali non risultano compromesse, almeno sino alla eventuale insorgenza di un'artrite psoriasica, ma la malattia è antiestetica e, quando grave (supera cioè in estensione il 10% della superficie corporea), pesa negativamente sullo stato psicologico del paziente e sulla sua vita di relazione. L'artrite reumatoide e la psoriasi sono accomunate dal processo infiammatorio di origine autoimmunitaria, dall'andamento ciclico e dall'utilizzo di farmaci biologici che agiscono sul meccanismo patogenetico di base. In entrambe le condizioni, la strategia terapeutica è quella di riservare questi agenti alle forme più gravi, dopo che altri farmaci modificanti il decorso della malattia (DMARD), come il metotrexato (Methotrexate ed equivalenti), l'idrossiclorochina (Plaquenil) o la sulfasalazina (Salazopyrin) nell'artrite reumatoide e lo stesso metotrexato, la ciclosporina (es. Sandimmun) e la fotochemioterapia [psoraleni + raggi ultravioletti A (PUVA)] nella psoriasi, hanno fallito o prodotto risultati non soddisfacenti. L'obiettivo del trattamento è tenere sotto controllo dolore e infiammazione, limitare l'attività della malattia, prevenire il danno articolare, ridurre la perdita di funzionalità nei pazienti con artrite reumatoide o artrite psoriasica; diminuire al minimo le lesioni e migliorare la qualità della vita nei pazienti con psoriasi. Il trattamento deve essere strettamente monitorato per gli effetti indesiderati che possono essere importanti. Inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF) Il fattore di crescita tumorale TFN (Tumor Necrosis Factor) è una citochina pro-infiammatoria. I farmaci biologici si legano al TFN bloccando la cascata infiammatoria. Attualmente sono disponibili cinque anticorpi anti-TNF che sono in grado di attenuare significativamente i sintomi e ritardare o interrompere la progressione della malattia nei pazienti con artrite reumatoide o artrite psoriasica e migliorare la gravità della malattia nei pazienti con psoriasi. Nell'artrite reumatoide, l'impiego di un inibitore del TNF in associazione ad un DMARD (in particolare il metotrexato) produce effetti benefici sinergici senza un aumento significativo della tossicità. Le associazioni vengono utilizzate soprattutto nei pazienti con malattia aggressiva, o di lunga durata, oppure quando le caratteristiche cliniche della malattia indicano una prognosi sfavorevole, come in presenza di un fattore reumatoide positivo, di limitazioni funzionali, di malattia extra-articolare o di erosioni ossee. I farmaci anti-TNF sono etanercept (Enbrel, Classe H, RRL; 25mg per via sottocutanea 2 volte alla settimana o 50mg una volta alla settimana); infliximab (Remicade, Classe H, RRL, 3mg/kg per via endovenosa ogni 2 mesi); adalimumab (Humira, Classe H, RRL; 40mg per via sottocutanea ogni 2 settimane); golimumab (Simponi, Classe H, RRL; 50mg sottocute una volta al mese) e il certolizumab pegol (Cimzia, Classe H, RRL; nell'artrite reumatoide, unica indicazione registrata, 200mg sottocute ogni 2 settimane o 400mg una volta al mese). Non sono disponibili studi “testa a testa” che consentano di definire la superiorità e la tollerabilità relativa di un anti-TNF rispetto ad un altro. In assenza di criteri forti per decidere con quale farmaco iniziare il trattamento, gli elementi clinici che possono determinare la scelta nel singolo paziente possono essere il rischio di riattivazione di tubercolosi (etanercept è il più sicuro), la coesistenza di una malattia infiammatoria intestinale o con manifestazioni oculari (solo infliximab e adalimumab hanno la doppia indicazione e prove di efficacia in presenza di tali complicanze), la frequenza delle somministrazioni, la comodità d'impiego e la preferenza del paziente (infliximab richiede Unifarm S.p.A. Via Provina, 3 38123 Ravina (TN) tel. 0461 901111 [email protected] www.intesa.unifarm.it l'infusione endovenosa in regime di day hospital). Nei pazienti che non rispondono in modo adeguato ad un inibitore del TNF, può essere efficace passare ad un altro anti-TNF. Non vi sono, invece, indicazioni per l'associazione di due farmaci biologici: gli studi dimostrano una incidenza più alta di eventi avversi in assenza di maggiore efficacia clinica. Non vi sono, invece indicazioni per l'associazione di due farmaci biologici: gli studi dimostrano una incidenza più alta di eventi avversi in assenza di maggiore efficacia clinica. Altri farmaci biologici non inibitori del TFN Vengono riservati ai pazienti che non rispondono o non tollerano un anti-TNF. Rituximab (Mabthera, solo uso ospedaliero) è un anticorpo monoclonale che si lega ai linfociti B che trasportano l'antigene di superficie CD20 provocandone la distruzione. Nell'artrite reumatoide, un ciclo di trattamento prevede la somministrazione di 2 dosi da 1g per infusione endovenosa a distanza di 2 settimane l'una dall'altra. Abatacept (Orencia, Classe H, RRL) è una proteina che interferisce con l'attivazione dei linfociti T. Nell'artrite reumatoide (unica indicazione) viene somministrato per via endovenosa alla dose di 10mg/kg ogni 4 settimane. Tocilizumab (Roactemra, Classe H, RRL) è un anticorpo monoclonale che inibisce l'attività dell'interleuchina-6. Nell'artrite reumatoide (unica indicazione) viene somministrato mediante infusione endovenosa a cadenza mensile alla dose di 8mg/kg. Ustekimumab (Stelara, Classe H, RRL) è un altro anticorpo monoclonale che blocca le interleuchine 12 e 23. Nella psoriasi (unica indicazione) viene impiegato per via sottocutanea alla dose di 45mg ogni 12 settimane. Anakinra (Kineret, Classe H, RRL) inibisce gli effetti pro-infiammatori dell'interleuchina-1: è poco usato in quanto ritenuto il farmaco biologico meno efficace e peggio tollerato. Effetti indesiderati Il profilo di rischio è largamente costruito sui dati relativi agli anti-TNF per i quali esistono studi clinici ed esperienza d'uso superiori rispetto ai composti più recenti, ma le valutazioni in termini di sicurezza sono estensibili a tutta la classe dei farmaci biologici. I più frequenti eventi avversi sono le infezioni, che insorgono soprattutto nei primi 2-7 mesi di trattamento, principalmente a carico delle vie respiratorie (es. rinofaringite, laringite) e del tratto urinario (es. cistite). Le infezioni possono essere gravi (es. polmonite, pielonefrite) sino a comprendere sepsi batteriche, epatite B e tubercolosi (di solito una riattivazione della malattia latente che richiede uno screening prima dell'inizio del trattamento). I farmaci biologici aumentano anche il rischio di infezioni invasive provocate da virus, funghi e altri microrganismi patogeni opportunisti (es. istoplasmosi, pneumocistosi, aspergillosi, candidosi, toxoplasmosi, herpes zoster). Per questa maggiore suscettibilità alle infezioni, tutti i pazienti che iniziano una terapia con farmaci biologici devono essere vaccinati contro l'influenza, le malattie pneumococciche e l'epatite B, ma se il trattamento è già in corso non possono essere impiegati vaccini con virus vivi, come quelli contro morbillo, parotite, rosolia e varicella. I biologici sono stati associati a casi di neoplasie maligne, in particolare linfomi, ma non è stato sinora possibile stabilire una correlazione di causa-effetto: i pazienti affetti da artrite reumatoide presentano infatti un aumentato rischio di linfoma rispetto alla popolazione generale. Per quanto riguarda i melanomi, verso i quali non esiste invece una maggiore predisposizione, uno studio recente indicherebbe un aumento di rischio. Nei pazienti trattati con questi farmaci sono comparse anche malattie demielinizzanti come la sclerosi multipla e si sono osservati aggravamenti e nuovi casi di scompenso cardiaco. Con qualsiasi biologico si possono verificare discrasie ematiche (es. anemia, leucopenia, trombocitopenia) che richiedono un controllo regolare dell'emocromo. Altri effetti indesiderati segnalati sporadicamente sono disturbi gastrointestinali come nausea, dispepsia, dolore addominale, diarrea. Le reazioni nel sito di iniezione (dolore, prurito, eritemi) per i farmaci somministrati per via sottocutanea sono abbastanza frequenti, ma generalmente di lieve entità. Le reazioni da infusione possono invece essere più rilevanti: forte dolore alla schiena, febbre, orticaria e dispnea con infliximab; cefalea, ipertensione e vertigini con apatacept; reazioni anafilattiche/anafilattoidi con rituximab e tocilizumab. A cura del dott. M. Miselli Bibliografia 1. Tugwell P et al. Biologicals for rheumathoid artritis. BMJ 2011; 343:d4027. 2. Farmaci per l'artrite reumatoide. Treatment Guidelines. The Medical Letter vol.10 settembre 2012. 3. Furst DE et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2012; 71:i2-45. 4. Kim IH et al. Comparative efficacy of biologics in psoriasis: a review. Am J Clin Dermatol 2012; 13:365-74. 5. Singh JA et al. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev 2013; Issue 4. 6. Raaschou P et al. Rheumathoid arthritis, anti-tumor necrosis factor therapy, and risk of malignant melanoma: nationwide population based prospective cohort study from Sveden. BMJ 2013; 346:f1936. Unifarm S.p.A. Via Provina, 3 38123 Ravina (TN) tel. 0461 901111 [email protected] www.intesa.unifarm.it