CHEMIOTERAPIA-4 Modalità di Trattamento
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Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015 CHEMIOTERAPIA-4 Modalità di Trattamento JeanJean-Franç François DESAPHY Modalità di trattamento Profilassi chemioterapica (chemioprofilassi) Prima di un possibile contatto con il patogeno Dopo un contatto accertato con il patogeno Prima la comparsa di sintomi Chemioterapia con un singolo farmaco Attività potente e selettiva contro un patogeno identificato In caso di rischio contenuto di farmacoresistenza Possibilmente con indice terapeutico elevato Chemioterapia combinata Aumentare l’efficacia e la velocità (sinergismo) Ridurre la tossicità (contrastare gli effetti avversi / ridurre la dose di ogni singolo farmaco) Ridurre la probabilità di insorgenza di farmacoresistenza pluri-infezioni 2014© J.F. DESAPHY Chemioprofilassi Prima di un possibile contatto con il patogeno viaggiatori verso regioni endemiche (malaria: clorochina, meflochina) durante alcuni interventi chirurgici a rischio (resezione del colon) In pazienti a rischio (immunocompromessi, ipersensibili, con storia positiva, relazione feto-madre) Dopo un contatto ravvicinato accertato con il patogeno individui a stretto contatto con un malato contagioso (in ospedale, in aereo, in crociera, a scuola, ecc...) possibile contaminazione tramite strumenti non sterili Dopo puntura con siringa potenzialmente infetta da HIV, si raccomanda un trattamento profilattico per diversi settimane con farmaci AZT e 3TC (analoghi nucleotidici). Dopo il morso di un animale o la puntura d’insetto (zecca) Dopo un puntura da zecca, si da un antibiotico per evitare la malattia di Lyme dovuta ad uno spirochete 2008© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antimicrobica Per valutare se un antibiotico è batteriostatico o battericida si determinano le M.I.C e le M.B.C. MIC: Minimal Inhibitory Concentration – minima concentrazione inibente più bassa concentrazione in grado di impedire la crescita dei microrganismi in coltura dopo 18-24 ore di incubazione in vitro MBC: Minimal Bactericidal Concentration – minima concentrazione battericida più bassa concentrazione in grado di uccidere il 99.9 % dei microrganismi in coltura dopo 18-24 ore di incubazione in vitro Validi per una specifica coppia farmaco-microrganismo Per lo stesso farmaco, può variare da un microrganismo all’altro MBC > MIC 2008© J.F. DESAPHY Numero di batteri vivi (Log) Chemioterapia Antimicrobica aggiunta farmaco Il farmaco batteriostatico prevede l’intervento del sistema immunitario dell’ospite per l’eliminazione del batterio. In vitro, la crescita batterica riprende alla rimozione del farmaco Batteriostatico MBC>>MIC rimozione farmaco Battericida MBC ~ MIC Tempo cura Deve essere lunga abbastanza per l’eliminazione del patogeno 2008© J.F. DESAPHY Velocità di uccisione (log) Chemioterapia Antimicrobica Il plateau è dovuto a limitazioni d’ordine farmacocinetico Battericida concentrazione-dipendente Una singola somministrazione può essere efficace (limite di velocità del diffondersi del farmaco) Battericida tempo-dipendente Velocità di uccisione costante purché [F]>MBC E’ più importante la durata della cura [farmaco] (log) MBC 2008© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antimicrobica Batteriostatico MBC >>>> MIC sistema immunitario integro efficacia maggior con trattamento precoce rischio di ricomparsa se trattamento sospeso anticipatamente cloramfenicolo, macrolidi, tetracicline, trimetoprim Inibitori sintesi proteica Inibitore DHFR Battericida tempo-dipendente fattore limitante: il tempo purché [farmaco] ≥ MBC Beta-lattamici, vancomicina, isoniazide Inibitori della parete batterica o fungina Battericida concentrazione-dipendente fattore limitante: la concentrazione una singola dose molto elevata [farmaco] >> MBC può bastare Aminoglicosidi, chinoloni Errori di traduzione Inibitori della topoisomerasi (rottura DNA) 2008© J.F. DESAPHY Chemioterapia Combinata VANTAGGI Effetto sinergico Trattamento di infezione polimicrobica Trattamento di pazienti immunocompromessi Riduzione della tossicità Riduzione del rischio di farmacoresistenza Prima che l’identità del patogeno non sia accertata SVANTAGGI Possibilità di molteplici effetti collaterali Possibili interazioni negative tra farmaci 2008© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antimicrobica Combinata Effetto additivo nessun interazione tra farmaci (valido per molti farmaci batteriostatici) sinergismo Interazioni positive tra farmaci Potenziamento della risposta farmacologica (valido per molti farmaci battericidi) Es: batteri gram-negativi: aminoglicosidi soli (inibitori sintesi proteica) batteri gram-positivi: aminoglicosidi e beta-lattamici (inibitori parete batterica) antagonismo Interazioni negative tra farmaci Riduzione della risposta farmacologica 2008© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antimicrobica Combinata (MIC di A in uso singolo) A0 MIC del farmaco A antagonisti additivo sinergico 0 MIC del farmaco B B0 (MIC di B in uso singolo) 2008© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antimicrobica Combinata TUBERCOLOSI: Prevenire l’insorgenza di resistenza Ceppi multifarmaco-resistenti Ceppi con virulenza aumentata Pazienti immunocompromessi circa un terzo della popolazione mondiale è affetta causa principale di morte ad un singolo agente uccide circa 2 milioni di persone all’anno responsabile del 15% della mortalità dei pazienti HIV in Africa 8.6 million people contracted the disease in 2012, and 1.3 million died, including 320,000 people with HIV 2008© J.F. DESAPHY L’Africa è confrontata alla peggior epidemia di tubercolosi da quando sono in uso gli antibiotici farmacoresistenza + epidemia HIV 2008© J.F. DESAPHY TUBERCOLOSI Contaminazione per via aerea + Macrofagi alveolari endocitosi moltiplicazione bacilli macrofagi Necrosi Danno tessutale ROS proteasi reazioni Immunitaria ed infiammatoria Linfociti T Granuloma: 108-109 bacilli vivi 2008© J.F. DESAPHY TUBERCOLOSI 2008© J.F. DESAPHY TUBERCOLOSI 1945: primo farmaco anti-TB: la streptomicina 1947: primi casi riconosciuti di resistenza alla streptomicina necessita di una polichemioterapia 2008© J.F. DESAPHY Farmaci Antitubercolari In prima linea meccanismo metabolismo effetti collaterali Isoniazide inib. parete acetilazione epatica epatite, neuropatia periferica Rifampicina / rifabutina inib. RNA polimerasi epatico epatite, ittero, leucopenia Pirazinamide inib. parete epatico, elim. renale epatite, iperuricemia Etambutolo inib. parete elim. renale neurite, nefrotossicità Streptomicina inib. sintesi proteica elim. renale nefroT, ototossicità, NeuroPerif Alcuni farmaci di seconda linea Fluorochinoloni (ciprofloxacina …) inib. DNA girasi elim. renale disturbi GI, psicosi, convulsioni QT lungo Kanamicina inib. sintesi proteica elim. renale nefroT, ototossicità, NeuroPerif Ethionamide inib. parete epatico, elim. renale disturbi GI, sapore metallico ipotiroidismo Cicloserina / terizidone inib. parete elim. renale disturbi neuropsichici A. paraaminosalicilico antimetabolita epatico, elim. renale disturbi GI, ipotiroidismo Tiacetazone orfano elim. via GI disturbi GI, epatite, SJS NeuroPerif: neuropatia periferica / GI: gastrointestinale / nefroT: nefrotossicità / SJS: sindrome di Stevens-Johnson / elim.: eliminazione Modificato da Shenoi et al., Annual Review of Medicine 2009 2011© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antitubercolare Combinata Fase iniziale Fase di mantenimento 4 mesi 2 mesi Isoniazide rifampicina isoniazide pirazinamide rifampicina inibitori della parete micobatterica (sintesi dell’acido micolico) epatotossico inibizione della trascrizione (RNA polimerasi batterica) capacità di uccidere micobatteri intracellulari In caso di resistenza o di reazioni avversi: etambutolo: micobatteriostatico inibitore dell’enzima arabinosiltrasferasi, blocca la sintesi della parete micobatterica streptomicina: efficace contro micobatteri intracellulari inibitore della traduzione 2008© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antitubercolare Combinata Aumentare l’efficacia sfruttando il Sinergismo tra pirazinamide e isoniazide mutazioni inattivanti ATTIVAZIONE METABOLICA pirazinamide X isoniazide catalasi-perossidasi micobatterica X FAS1 AcetilCoA FAS2 acidi grassi acido micolico parete micobatterica 2008© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antitubercolare Combinata Prevenire l’insorgenza di resistenza In caso di trattamento con 1 farmaco: Frequenza delle mutazioni: 3 su 107 bacilli Facile insorgenza di resistenza ad un singolo farmaco Granuloma: 108-109 bacilli 40 % in 3 settimane In caso di trattamento con 2 farmaci: Frequenza di mutazioni ad entrambi i farmaci: 3/107 x 3/107 = 1/1013 il micobatterio diventato resistente ad un farmaco rimane sensibile all’altro farmaco 2008© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antimicrobica Combinata Aumentare l’efficacia Soggetti immunocompromessi AIDS in terapia immunosoppressiva (trapianto, malattie auto-immune) pazienti oncologici neutropenici Endocardite ridotto accesso dei fagociti dovuto alla formazione di un reticolo fitto di fibrine, piastrine, e prodotti batterici Meningite scarsa opsonizzazione (reazione anticorpi/complemento) Combinazione di farmaci battericidi 2008© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antimicrobica Combinata Aumentare l’efficacia Penicillina + gentamicina (AG): endocardite da gram-positivi Staphylococcus aureus Streptococcus viridans Amfotericina B + flucitosina: infezioni micotiche meningite da criptococco gentamicina streptomicina Raggiungono con difficoltà il bersaglio intracellulare in quanto non riescono ad attraversare la parete dei batteri gram-positivi , spessa e ricca di mureina ribosoma gentamicina + penicillina mureina Nei batteri gram-negativi, attraversano la parete di mureina sfruttando le porine. La penicillina indebolisce la parete batterica dei gram-positivi, favorendo l’accesso della gentamicina al suo bersaglio 2008© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antimicrobica Combinata Aumentare l’efficacia Sulfametossazolo + trimetoprim: polmonite da Pneumocystis cariinti infezioni tratto urinario da batteri gram-negativi Sulfadossina + pirimetamina infezioni da protozoi (malaria e toxoplasmosi) PABA + pteridina DHPS sulfamidici DHF DHFR THF + trimetoprim pirimetamina Timidina DNA metionina glicina proteine Purine DNA RNA Effetti sinergici PABA: Acido para-amino-benzoico DHPS: diidropteroato sintetasi DHFR: diidrofolato riduttasi 2008© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antimicrobica Combinata Aumentare l’efficacia Penicillina + inibitori delle β-lattamasi 2008© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antimicrobica Combinata Aumentare l’efficacia Penicillina + inibitori delle β-lattamasi acido clavulanico sulbactam, tazobactam β-lattamasi 2008© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antivirale Combinata Ciclo del virus HIV Farmaci disponibili Inibitori nucleosidico della RT (RTI) zidovudina, abacavir, lamivudina, ecc... Inibitori non-nucleosidici della RT (NNRTI) nevirapina, efavirenz Inibitori delle proteasi (PI) saquinavir, nelfinavir, ecc... Rischio elevato di Resistenza RT poco accurata Errori di replicazione (1/1000) Frequenza elevata di mutazioni Terapia anti-HIV standard (HAART) (highly active antiretroviral therapy) RTI + NNRTI + PI RTI + RTI + PI RTI + RTI + RTI 2008© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antineoplastica Schemi terapeutici 2010© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antineoplastica Schemi terapeutici A •Crescita tumorale esponenziale con tempi di raddoppiamento tumore-specifico tumore del testicolo: ~ 1 mese tumore del colon: ~ 3 mesi •Dimensione del tumore clinicamente rilevabile: ~ 1 cm, 109 cellule Tempo 2010© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antineoplastica B Intervenire precocemente, prima della disseminazione metastatica, con l’esportazione chirurgica del tumore e la radioterapia (trattamento locale), può portare alla guarigione Tempo 2010© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antineoplastica C Log cell kill Se il trattamento locale non è sufficiente, si inizia un trattamento sistemico (farmaci). Modello del log cell kill: una determinata dose di farmaco uccide una percentuale costante di cellule neoplastiche (cinetica di primo ordine). Con la successione di cicli terapeutici, si può arrivare alla guarigione farmaci Tempo 2010© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antineoplastica D Il trattamento farmacologico può fallire se il tumore sviluppa resistenza ai farmaci, o se la tossicità è tale da dover interrompere il trattamento. farmaci Tempo 2010© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antineoplastica Combinata elevata frequenza di mutazioni resistenza somiglianza con cellule sane effetti avversi dipendenza dal ciclo cellulare efficacia limitata Cellula tumorale TERAPIA COMBINATA 2008© J.F. DESAPHY Punto di controllo 3 mitosi Dipendenza dal Ciclo Cellulare preparazione alla divisione Mitosi duplicazione del DNA Inibizione della duplicazione del DNA INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI Fase quiescente G0 fase di transizione attività metabolica intensa. Sintesi di precursori metabolici, enzimi, e ATP G2 Inibizione della sintesi, utilizzo, ed incorporazione dei nucleotidi ANTI METABOLITI ANTI FOLATI M S INIBITORI DEL FUSO MITOTICO Blocco della mitosi G1 ASPARAGINASI Deplezione di asparagina GLUCOCORTICOIDI Bloccano la proliferazione dei linfociti, mediante inibizione della produzione di citochine DERIVATI DEL PLATINO AGENTI ALCHILANTI Legami crociati nel DNA, RNA, e proteine Effetti indipendenti dal ciclo cellulare Terapia combinata 2010© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antineoplastica Combinata - esempio Linfoma di Hodgkin ISTAT, 2005 •Linfoma maligno descritto da T. Hodgkin nel 1832. •Tessuto linfoide: cellule T e B e loro precursori (“leucemia solida”) •Circa 8000 nuovi casi all'anno negli USA •Incidenza maggiore durante la seconda - quarta decade •più frequente nell’uomo rispetto alla donna •Fattori di rischio: -genetica (ereditarietà familiare) -infezioni virali (Epstein-Barr, HIV) Riduzione dell’incidenza Miglioramento della terapia Oggi, guarigione del 70-80 % dei pazienti 2011© J.F. DESAPHY Linfoma di Hodgkin Linfonodo: organo del sistema linfatico, costituito da tessuto connettivo contenente molti linfociti. Molto numerosi, di dimensioni variabili da 1 a 25 mm. Filtrano sangue e linfa, distruggendo batteri e virus. Cellule B linfonodo iniziazione cellule di Reed-Sternberg Proliferazione clonale può raggiungere 10 cm Reazioni infiammatorie febbre, malessere, prurito, sudori notturni, perdita di peso 2011© J.F. DESAPHY Linfoma di Hodgkin linfonodo L’evoluzione di un cancro viene suddivisa in STADI, per facilitare la prognosi e la scelta della terapia Stadi della malattia di Hodgkin I II III IV singola regione linfonodale più regioni unilaterali più regioni bilaterali organi extralinfatici (fegato, midollo osseo, milza) 2011© J.F. DESAPHY Linfoma di Hodgkin Stadi precoci I e II: radioterapia con/senza monochemioterapia Stadi avanzati III e IV: radioterapia su i noduli più grossi associata a: monochemioterapia: sopravvivenza di circa 1 anno chemioterapia combinata: guarigione nel 50% dei pazienti Alcuni protocolli polichemioterapici più comuni: 2008© J.F. DESAPHY Chemioterapia Antineoplastica Combinata - esempio Linfoma di Hodgkin: protocollo MOPP Mecloretamina 1-8 Vincristina 1-8 procarbazina 1-15 Prednisone 1-15 0 7 giorni 14 Mecloretamina: agente alchilante Vincristina: inibitore del fuso mitotico (fase M) Procarbazina: altera la struttura del DNA Prednisone: antinfiammatorio steroideo - glucocorticoide (fase G1) Guarigione nel 50% dei pazienti ma 21 28 periodo di “riposo” limitare la tossicità Il periodo di riposo permette alle cellule sane di riparare i danni al DNA, mentre molte cellule tumorali hanno perso la capacità di farlo Complicazioni gastrointestinali e neuropatia precoci Sterilità tardiva Neoplasie maligne secondarie 2008© J.F. DESAPHY Melanoma •Tumore maligno cutaneo più pericoloso. ISTAT, 2005 •Facilmente diagnosticabile dal dermatologo facilmente esportabile chirurgicamente importanza della diagnosi precoce •Circa 6000 nuovi casi all'anno in Italia •Incidenza indipendente dal sesso, in crescita in Italia •Fattori di rischio: -genetica (pigmentazione della pelle) (presenza di nevi) (storia familiare) -immunodebolezza -esposizione ai raggi UV (scottature in età giovanile) Metastasi: linfonodi extraregioniali, polmone, fegato, cervello, osso Oggi, sopravvivenza del 70-80 % a 5 anni Ma frequenza sempre più elevata 2011© J.F. DESAPHY Outlook Nature Melanoma 2014 November 2015© J.F. DESAPHY Outlook Nature Melanoma 2014 November 2015© J.F. DESAPHY Outlook Nature Melanoma 2014 November 2015© J.F. DESAPHY Melanoma La classificazione di Clark divide i melanomi in funzione dello strato cutaneo raggiunto Stadio I: Stadio II e III: Stadio IV: Stadio V: epidermide derma papillare derma reticolare sottocute Epiderma derma Stadiazione TNM sottocute T (tumore) X 0 1a 1b 2 3 4 tumore non definibile nessun tumore primitivo individuato spessore < 1 mm, stadio II o III di Clark, senza ulcerazione spessore < 1 mm, stadio IV o V di Clark, o con ulcerazione spessore 1<x<2 mm (a e b come sopra) spessore 2<x<3 mm (a e b come sopra) spessore > 3 mm (a e b come sopra) N (nodo) 0 1 2 3 nessuno linfonodo coinvolto 1 linfonodo coinvolto 2 o 3 linfonodi coinvolti più di 3 linfonodi coinvolti M (metastasi) 0/1 senza/con metastasi extra-linfonodi 2011© J.F. DESAPHY Outlook Nature Melanoma 2014 November 2015© J.F. DESAPHY Melanoma Asportazione chirurgica: (tasso di guarigione elevato se precoce) Immunoterapia (in caso di rischio elevato di recidiva o di metastasi) stimolazione non specifica del sistema immunitario con Interleucine-2 (IL-2) Interferone-α (IFNα) Chemioterapia solo in caso di metastasi (prognosi sfavorevole: sopravvivenza <10% a 5 anni) dacarbazina (agente alchilante) nitrosuree (carmustina, lomustina) (agente alchilante) inibitori fuso mitotico (alcaloidi della vinca, tassoli) derivati del platino (cisplatino, carboplatino) Nuova strategia : Immunizzazione specifica Anticorpi monoclonali diretti contro il tumore Vaccini: peptidi antigenici derivanti da proteine prodotte dal tumore 2011© J.F. DESAPHY NOME: Ipilimumab MOA: mAb umano diretto contro proteina CTLA-4 Desinibizione del SI INDICAZIONE (FDA): Melanoma avanzato farmacoresistente (II linea) (trial clinici in corso per altri tipi di cancro) Problemi legati alla tossicità immunosoppressione 2011© J.F. DESAPHY Outlook Nature Melanoma 2014 November Outlook Nature tuberculosis October 2013, vol 502, 7470 Vemurafenib Dabrafenib Inibitori della serina-treonina chinasi B-raf, proto-oncgene mutato in 2/3 dei melanoma. Trametinib: Inibitore della MEK chinasi Trametinib + dabrafenib: combinazione per limitare l’insorgenza d resistenza Pembrolizumab (USA) Nivolumab (Giappone) anticorpi monoclonali diretto contro PD-L1, proteina sovraespresse in molte cellule di melanoma e proteggono le stesse contro il SI 2015© J.F. DESAPHY Melanoma Dacabarzina agente alchilante IFNα (biotecnologico) Stimolazione sistema immunitario Peptidi antigenici derivanti da una proteina prodotta dal tumore Innesto della risposta immunitaria estratto 2011© J.F. DESAPHY Melanoma FINE http://www.iss.it/tria/ 2011© J.F. DESAPHY FINE 2008© J.F. DESAPHY
