TUMORE DI WILMS
o
NEFROBLASTOMA
I reni sono due organi a forma di fagiolo che filtrano il sangue dalle impurità e formano l'urina. Man
mano che i reni si vanno formando nel feto, alcune cellule primordiali si differenziano costituendo i
glomeruli, che sono piccoli grovigli vascolari che filtrano dal sangue acqua, sali e impurità e che si
continuano in strutture tubulari costituendo i nefroni. Alcune di queste cellule primordiali possono
non partecipare alla formazione dei nefroni, ed essere presenti come gruppi di cellule immature nel
bambino appena nato. In genere, queste cellule maturano nel corso dei primi 3 - 4 anni di vita, ma
alcune di esse possono cominciare a crescere senza controllo e formare una massa di cellule
immature.
Questa massa prende il nome di Tumore di Wilms.
EPIDEMIOLOGIA
Il tumore di Wilms o Nefroblastoma è la neoplasia del rene più frequente in età pediatrica e
presenta notevoli differenze rispetto ai tumori del rene dell'adulto; costituisce il 6% di tutti i tumori
pediatrici e rappresenta un esempio dei grandi progressi terapeutici in oncologia. La collaborazione
multidisciplinare tra oncologi, chirurghi, patologi e radioterapisti nell'ambito di studi cooperativi ha
permesso di migliorarne le possibilità di cura, ottenendo sopravvivenze dell'80%-90%. Dai dati
epidemiologici (6-7 casi per milione di bambini/anno) si presume che in Italia ogni anno vengano
diagnosticati circa 70 nuovi casi di tumore di Wilms. La possibilità di raccogliere in studi
multicentrici un elevato numero di pazienti, oltre al progresso delle tecniche chirurgiche, la scoperta
della sensibilità del Tumore di Wilms alla radioterapia e l'individuazione di vari farmaci
chemioterapici attivi su di esso ha consentito di conoscere meglio la storia naturale di questa
neoplasia, individuarne fattori prognostici, ottimizzarne il trattamento e ridurne la tossicità a breve e
a lungo termine.
Sebbene il tumore di Wilms possa colpire entrambi i reni (tumore bilaterale), in genere interessa
solo uno dei due organi (tumore unilaterale). In casi molto rari, la neoplasia si presenta prima ad un
rene e poi interessa il controlaterale (tumore metacrono).
FATTORI DI RISCHIO
Le bambine hanno un rischio leggermente più alto di sviluppare il tumore di Wilms rispetto ai
bambini. Il tumore si presenta in un'età più precoce nel sesso maschile; nella forma unilaterale,
compare in media intorno ai 3-4 anni, mentre nella forma bilaterale intorno ai 30 mesi.
La maggior parte dei Tumori di Wilms non sono correlati a fattori ereditari, ma in alcuni bambini la
neoplasia insorge per disordini genetici quali:
bambini affetti dalla sindrome WAGR, caratterizzata da tumore di Wilms, Aniridia (lett. "assenza
di iride", cioè della parte colorata dell'occhio), malformazioni Genitourinarie e Ritardo mentale.
Si ha un' alterazione genetica (una "delezione") a livello del cromosoma 11; in questi casi, vi è il
33% di possibilità di sviluppare un tumore di Wilms;
bambini affetti dalla sindrome di Beckwith-Wiedemann, condizione che causa aumento delle
dimensioni degli organi interni (visceromegalia, macroglossia) e determina un più alto rischio di
sviluppare onfalocele, tumore di Wilms, cisti renali, tumori del pancreas e delle ghiandole
surrenali;
bambini (di sesso maschile) affetti dalla sindrome di Deny-Drash, condizione in cui non si
sviluppano gli organi sessuali maschili, caratterizzata da un rischio più alto di sviluppare Tumore
di Wilms;
Nei casi associati alla sindrome WAGR , alla sindrome di Deny-Drash ed in una limitata frazione di
casi sporadici (5-10%), lo sviluppo tumorale è legato a mutazioni nel gene WT1, localizzato sul
braccio corto del cromosoma 11.
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Un piccolo numero di bambini con tumore di Wilms hanno un parente con la medesima neoplasia;
la forma familiare del tumore di Wilms costituisce l'1-2% di tutti i casi. Il tumore raramente
colpisce i genitori (tra cui, in genere, non vi è consanguineità) mentre è più frequente che colpisca
cugini o altri parenti.
In passato, si era notato che vari bambini con tumore di Wilms avevano un genitore che lavorava
come meccanico, o che comunque veniva a contatto con idrocarburi e piombo; si era pertanto
studiato il ruolo della esposizione occupazionale ed ambientale a queste sostanze come possibile
fattore di rischio per lo sviluppo di questo tumore, ma non erano emersi risultati significativi. Lo
stesso dicasi per possibili associazioni tra il fumo materno, il consumo di thè e l'ipertensione in
gravidanza: non è stata individuata un’associazione significativa tra sviluppo di tumore di Wilms e
questi fattori. Pertanto, considerando che l'incidenza di questo tumore varia soprattutto in base
all'etnia, sembra che fattori genetici (più che ambientali) siano da chiamare in causa per cercare di
chiarirne l’origine.
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CARATTERISTICHE DEL TUMORE
La maggior parte dei Tumori di Wilms si presentano come lesioni solitarie, anche se un buon
numero mostrano un interessamento multifocale. Non c'è predilezione per un rene o per l'altro, e la
neoplasia può crescere in qualsiasi punto all'interno dell'organo; rare sono le forme di tumore di
Wilms extrarenale (riscontrate nelle regioni adiacenti ai reni, a livello pelvico, inguinale e toracico).
Fin dalle sue prime descrizioni, il Nefroblastoma si è sempre distinto per la sua varietà di
presentazione istologica, potendo assumere caratteristiche tipiche di cellule e tessuti differenti.
Il più caratteristico aspetto "microscopico" della neoplasia è proprio la diversità degli elementi che
possono costituirla. Il nefroblastoma classico è costituito da una varia proporzione di tre tipi di
cellule: blastematose, stromali ed epiteliali; esse "ricapitolano" vari stadi del normale sviluppo
renale. Non tutti i tumori presentano tutti e tre questi elementi (non sono, cioè, tutti "trifasici") ma si
incontrano frequentemente anche forme "bifasiche" o "monofasiche", cioè solo con due o con una
sola di queste componenti. In genere, i tumori di Wilms sono masse ben demarcate, di forma
approssimativamente sferica. Non infrequentemente, questa neoplasia coinvolge la vena renale e
può estendersi nella vena cava inferiore, fino a raggiungere l'atrio destro del cuore.
E' stata a lungo cercata una correlazione tra il tipo istologico ed il comportamento clinico del
tumore; per lo più si fa una distinzione tra istologie "favorevoli" e "sfavorevoli". L'assenza di una
caratteristica istologica detta "anaplasia" (cioè presenza di grossi nuclei di forma polipoide) fa sì
che si parli di istologia "favorevole", per la prognosi in genere buona di questi pazienti.
La possibilità che il tumore di Wilms origini da residui di cellule primordiali è già stata accennata.
Questi "residui embrionali nefroblastici" si riscontrano in circa l'1% dei casi di autopsie, nel 35%
dei casi di Tumore di Wilms unilaterale ed in circa il 100% dei casi di tumore di Wilms bilaterale.
Si parla di Nefroblastomatosi quando sono presenti multipli "residui nefrogenici"; la maggior parte
di essi va in involuzione spontaneamente o rimane silente. La presenza di questi residui all'interno
di un rene asportato a causa di Tumore di Wilms indica ancor più la necessità di monitorare il rene
controlaterale, soprattutto nei bambini particolarmente piccoli.
ALTRI TIPI DI TUMORI RENALI
Il sarcoma a cellule chiare ed il tumore rabdoide sono oggi correttamente identificate come
neoplasie primitive del rene diverse dal tumore di Wilms.
Il sarcoma a cellule chiare è il secondo più comune tumore renale pediatrico ed è una neoplasia
associata con una quota significativamente più alta di ricadute rispetto all'istologia favorevole del
tumore di Wilms; l'osso è una comune sede di metastasi.
Il tumore rabdoide del rene è una forma altamente maligna. Esso si presenta nell'85% dei casi
entro i primi 2 anni di vita; in genere è metastatico all'esordio e più dell'80% dei bambini muoiono
entro 1 anno dalla diagnosi. Si può presentare in associazione ad un tumore rabdoide cerebrale
(detto anche "atypical teratoid tumor"); può essere difficile, se non impossibile determinare se le
lesioni renali e cerebrali costituiscano l'una l'espressione metastatica dell'altra o siano due tumori
primitivi differenti insorti in un paziente con una particolare predisposizione a sviluppare dette
neoplasie.
Il carcinoma a cellule renali dell'adulto si presenta raramente nel bambino, tranne non vi sia una
predisposizione genetica. Un sottotipo di questo tumore si ritrova (anche se non frequentemente)
negli adolescenti e nei giovani adulti.
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SINTOMI
Il tumore di Wilms, in genere, è scoperto prima che si diffonda in altre parti del corpo. La maggior
parte dei bambini con questa neoplasia giungono all'osservazione medica per un gonfiore
addominale o per la presenza di una massa dura. Spesso i genitori notano ciò mentre fanno il bagno
o vestono il bambino o poiché è necessario cambiare la misura del pannolino, necessitando di uno
più largo.
Pochi bambini hanno dolore addominale; nella maggior parte dei casi, il tumore cresce senza
provocare dolore, ed il bambino sembra in buona salute.
Altri sintomi meno frequenti sono:
presenza di sangue nelle urine
aumento della pressione arteriosa, presente in circa il 25% dei casi (provocata dall'aumento di
una sostanza, la renina, prodotta a livello renale)
anemia
febbre (che non passa)
spossatezza
In un gruppo di pazienti, una tipica presentazione del tumore di Wilms è data da rapido aumento di
volume addominale, anemia, ipertensione e, talvolta, febbre. Tutto ciò sembra correlato ad una
improvvisa emorragia.
Durante l'esame fisico del bambino, è importante osservare con attenzione la sede e le dimensioni
della massa addominale. Il tumore di Wilms si presenta, in genere, come una massa localizzata su
un fianco, che non si muove particolarmente con la respirazione. Queste caratteristiche aiutano a
differenziare il tumore di Wilms da un aumento della milza o da un neuroblastoma (un altro tipo di
tumore).
Un varicocele (cioè la dilatazione delle vene nello scroto), secondario all' ostruzione della vena
spermatica, può essere presente.
E' anche importante fare caso ad ogni segno di possibili sindromi associate al tumore di Wilms,
come presenza di aniridia, dismorfismi facciali (associati alla sindrome di Beckwith-Wiedemann),
alterazioni genitourinarie includenti ipospadia (malformazione congenita del pene), criptorchidismo
(anomalia del testicolo, per cui esso non occupa la normale posizione scrotale) ed alterazioni dello
sviluppo degli organi sessuali maschili.
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Come per altri tumori del bambino, i genitori spesso si sorprendono che loro stessi o il pediatra non
se ne siano accorti prima, ma bisogna tenere presente che i tumori sono un'evenienza rara nei
bambini. A tutt'oggi, per un pediatra è ancora difficile riconoscere immediatamente un tumore
infantile e questo non per imperizia o disattenzione ma, più semplicemente, perché la maggior parte
delle neoplasie pediatriche si manifesta all'esordio con sintomi vaghi ed aspecifici. Quando un
tumore si presenta con febbre, pallore, vomito e debolezza o con disturbi del comportamento ed
instabilità dell'umore, è difficile pensare ad esso senza prima passare in rassegna e poi escludere
tutte le più frequenti e banali situazioni morbose che possono presentare lo stesso quadro.
Non si deve, quindi, colpevolizzare, né genitori né pediatri, se non si è riconosciuto subito come
tumore qualcosa che nello stesso bambino, in altre occasioni, era un'indigestione o un'influenza o un
trucco per saltare la scuola. Fortunatamente, poi, nei casi di neoplasia infantile, il fattore "tempo" ha
un'importanza molto minore rispetto alle neoplasie degli adulti, ed una diagnosi più tardiva in
genere non significa maggior estensione di malattia e neppure preclude in maniera sostanziale la
possibilità di guarigione.
DIAGNOSI
La diagnosi di neoplasia consta di varie tappe: dall'esame clinico del bambino alle indagini
laboratoristiche sui campioni biologici, fino alle indagini strumentali. Gli specialisti che forniscono
all'oncologo i risultati degli esami sono radiologi, chirurghi, patologi, biologi e microbiologi e
lavorano accanto a lui per tutto il percorso di malattia del bambino, intervenendo anche
successivamente alla diagnosi nelle valutazioni dei risultati delle terapie, che si effettuano ad
intervalli previsti per tutto il corso delle cure.
Le indagini di laboratorio includono esame emocromo, esami di funzionalità epatica e renale,
livelli di calcio sierico e analisi delle urine. L'aumento dei livelli di calcio sierici può presentarsi nei
bambini con tumore rabdoide del rene o con nefroma mesoblastico congenito.
Le indagini strumentali comprendono radiografie (RX), ecografie (ECT), tomografie
computerizzate (TC), risonanza magnetica (RM) e scintigrafie. Questi esami compongono la
"diagnostica per immagini" e consentono di "vedere" all'interno del corpo senza la necessità di
interventi chirurgici esplorativi. Alcuni di questi esami prevedono l'iniezione di un "mezzo di
contrasto", che consente di visualizzare meglio le lesioni; in altri casi, se il bambino è molto piccolo
o poco collaborativo, potrà essere necessaria una lieve anestesia generale o una sedazione perché
questi esami richiedono che sia mantenuta l'immobilità anche per un'ora. La diagnostica per
immagini è importante sia preoperatoriamente che nel follow-up; le indagini iniziali dovrebbero
essere limitate a quelle necessarie per stabilire la presenza della lesione spazio-occupante all'interno
del rene, indirizzare correttamente il chirurgo ed il radioterapista, nei casi in cui si pratica terapia
radiante. Informazioni importanti per il chirurgo sono: presenza e buon funzionamento del rene
controlaterale, eventuale coinvolgimento tumorale di quest'ultimo, eventuale presenza ed estensione
di trombo tumorale intravasale.
Il primo esame in genere praticato è l'ecografia dell'addome. Si passa una sonda che emette
ultrasuoni sul corpo del bambino; il tumore genera differenti "segnali di risposta" rispetto al tessuto
normale. Le onde sonore sono riflesse indietro ed un computer le traduce in immagini, cosicché il
medico può localizzare la posizione della massa all'interno del corpo. La procedura è indolore.
Questo esame permette di stabilire la misura del diametro massimo della massa, la sua origine
renale e distinguere se essa è solida o cistica. Con l'ecografia si può anche valutare la pervietà della
vena cava inferiore. Quando si individua un tumore all'interno di un vaso, bisogna stabilire
l'estensione del trombo prima dell'operazione; è possibile che un trombo esteso fin a livello
dell'atrio destro del cuore dia pochi, se non alcun segno clinico.
Per meglio valutare la natura e l'estensione della massa è usata la TC con mezzo di contrasto. Con
questo esame si creano immagini tridimensionali usando raggi-x ed i computers; con essa si
evidenzia esattamente la posizione del tumore e la sua eventuale diffusione in altri siti del corpo.
Con la TC si può dimostrare una eventuale estensione del tumore nelle strutture adiacenti, come
fegato, milza o colon. E' vero, però, che in alcuni bambini in cui si pensava ci fosse un'invasione del
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fegato (evidenziata con la TC), al momento dell'esplorazione chirurgica si è trovata una
compressione epatica piuttosto che un'invasione dell'organo. Con la TC, inoltre, si possono
individuare piccole lesioni nel rene controlaterale che possono costituire residui nefrogenici o
tumore di Wilms effettivo, anche se c'è da dire che piccole lesioni superficiali o intrarenali possono
sfuggire anche usando la TC. E' importante, al momento dell'esecuzione della TC, effettuare una
scansione dell'addome dopo iniezione di mezzo di contrasto per pianificare l'eventuale terapia
radiante. L'ecografia e la TC forniscono informazioni sufficienti per definire l'opportunità o meno
dell'approccio chirurgico, sebbene nessuna metodica di diagnostica per immagini può definire la
diagnosi di tumore di Wilms, se non l'esame istologico.
Una radiografia e una TC del torace sono utili per definire se sono presenti metastasi polmonari. I
polmoni costituiscono l'unico sito d'interessamento metastatico nell'80% dei casi; il fegato, con o
senza interessamento polmonare, è coinvolto nel 15% dei casi.
Per la diagnosi definitiva di tumore di Wilms, il chirurgo pratica un intervento chirurgico e
rimuove il rene colpito assieme al tumore. Si decide di praticare una agobiopsia solo nel caso in cui
il tumore sia eccessivamente grosso per essere asportato o siano presenti altri fattori di "rischio" che
facciano sospettare la possibilità che il tumore si rompa durante l'intervento o che, comunque,
questo possa non portare all'asportazione completa del tumore. Quando viene praticata una
agobiopsia, il chirurgo o il radiologo prelevano con un ago un piccolo frammento di tessuto che
viene analizzato al microscopio, per dimostrarne il carattere neoplastico.
Sono considerati esami facoltativi, da valutare in situazioni cliniche particolari l'angioRMN
addome (su richiesta del chirurgo, in casi in cui sia importante valutare la situazione o lo stato di
pervietà dei vasi) e la scintigrafia renale, con valutazione della capacità di filtrazione glomerulare.
In tutti i bambini con sarcoma a cellule chiare o con tumore rabdoide del rene bisognerebbe
effettuare una TC o una RMN cerebrale, dato che entrambe queste neoplasie sono associate a
metastasi cerebrali. Il tumore rabdoide renale può essere anche associato ad una neoplasia cerebrale
primitiva di varia istologia, localizzata nella fossa cranica posteriore. In caso di diagnosi istologica
dei due su citati tumori, inoltre, sono richieste una scintigrafia ossea con un tracciante chiamato
Tecnezio 99.
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STADIAZIONE
Al momento della diagnosi si affianca quello della stadiazione, importante processo i cui risultati
concorrono a definire terapia e prognosi (cioè come la neoplasia si comporterà) del tumore.
Nell'ambito della stadiazione, infatti, viene chiarito quanto estesa localmente è la neoplasia e se si è
già diffusa a distanza. Il tumore di Wilms è stadiato in base a criteri chirurgici, anatomo-patologici
ed in base alla presenza o assenza di metastasi.
STADIO I: il tumore è confinato ad un rene e può essere asportato chirurgicamente in modo
completo. Non c'è penetrazione a livello della capsula che avvolge il rene o coinvolgimento dei vasi
a livello del seno renale (punto d'ingresso e di uscita dei vasi dall'organo).
STADIO II: il tumore si estende al di là del rene, nel grasso, tessuti molli o strutture vascolari
vicine all'organo, ma è asportabile chirurgicamente in modo completo.
STADIO III: il tumore interessa anche le regioni vicine al rene, cosicché non può essere asportato
chirurgicamente in modo completo e, pertanto, rimangono residui chirurgici micro o macroscopici
dopo l'intervento (a livello degli organi, delle strutture vascolari, dei linfonodi vicini o in caso di
impianti neoplastici sulla superficie peritoneale). Si parla di stadio III anche in caso di rottura
tumorale prima o durante l'intervento, con spandimento del tumore oltre il fianco e contaminazione
di tutta la cavità peritoneale, oppure in presenza di emoperitoneo, o in caso di infiltrazione e
trombosi della vena cava. Nello stadio III non c'è estensione della neoplasia al di fuori dell'addome.
STADIO IV: il tumore si è diffuso al di fuori dell'addome, dando metastasi ematogene a livello di
polmoni, fegato, ossa, cervello o linfonodi a distanza.
STADIO V: sono interessati entrambi i reni; il tumore in ogni rene è stadiato separatamente
RECIDIVA: il tumore ritorna nella regione ove era all'esordio o si presenta in un'altra parte del
corpo.
I due fattori più importanti, predittivi dell'evoluzione successiva del tumore, sono l'istologia della
neoplasia (cioè l'aspetto che le cellule tumorali hanno al microscopio) e lo stadio del tumore. La
presenza di anaplasia diffusa negli stadi II, III e IV costituisce il fattore più determinante per la
prognosi. E' importante dire che il concetto di anaplasia ha subito una revisione negli ultimi anni,
con la distinzione tra anaplasia focale (cioè localizzata) ed anaplasia diffusa. Un tumore con
anaplasia focale non sembrerebbe comportarsi peggio di un tumore senza anaplasia; i più pericolosi
sono, pertanto, i tumori con anaplasia diffusa.
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TRATTAMENTO
La rarità delle neoplasie pediatriche e la complessità della terapia rendono indispensabile il
trattamento presso centri altamente specializzati, con competenze multispecialistiche. Il trattamento
si avvale di metodiche mediche e chirurgiche variamente organizzate nel tempo. L'organizzazione
di queste metodiche dipende, in gran parte, dalla stadiazione del tumore, dalla sua istologia, dall'età
del paziente e dalle caratteristiche genetiche non ereditarie (a carico dei cromosomi o dei geni che li
costituiscono) della neoplasia. Una volta in possesso di tutti i dati riguardanti il tumore, prima di
iniziare il trattamento vero e proprio occorre considerare la situazione clinica generale di ciascun
paziente perché il suo stato nutrizionale, la sua funzionalità renale ed epatica, il suo stato
psicologico ci orienteranno nell'organizzare una cura che, se anche segue uno schema terapeutico (o
protocollo) predefinito per ogni tipo di neoplasia, deve però anche essere personalizzata in alcuni
suoi aspetti.
Nel caso del tumore di Wilms ci si avvale di chirurgia, chemioterapia, radioterapia ed il trattamento
è notevolmente migliorato negli ultimi anni, anche grazie ai "trials clinici".
I trials clinici sono il metodo standard di trattamento dei bambini con cancro; infatti, circa il 75%
dei pazienti pediatrici affetti da neoplasia sono trattati secondo un trial clinico, o protocollo. Si tratta
di studi di ricerca che mettono a confronto la miglior terapia disponibile al momento per quel tipo
di tumore (trattamento standard) con terapie nuove, che potrebbero funzionare meglio. Il cancro nel
bambino è raro, per questo è difficile per i medici pianificare protocolli di trattamento senza sapere
come vengono trattati gli altri bambini affetti dallo stesso tipo di patologia. Dal momento che queste
terapie sono nuove, questi bambini vengono monitorati con molta attenzione.
Bisogna, comunque, ricordare che ogni bambino che si ammala è un individuo unico e particolare,
ed i confronti con situazioni che possono apparire simili sono, nella maggior parte dei casi,
fuorvianti. Ciò vale per tutte le malattie e, a maggior ragione, per i tumori pediatrici.
CHIRURGIA
L'escissione chirurgica costituisce il trattamento iniziale per la maggior parte dei bambini con
tumore di Wilms. L'intervento chirurgico d'emblée permette sia una reale stadiazione sia
un'adeguata caratterizzazione istologica, consentendo la successiva pianificazione terapeutica. Le
indagini diagnostiche effettuate preoperatoriamente consentono di dare un giudizio di operabilità o
inoperabilità.
Nei casi in cui si decida di non procedere all'intervento chirurgico alla diagnosi, è opportuno
eseguire un'agobiopsia percutanea, che è poco traumatizzante e consiste nel prelievo di un piccolo
campione di tessuto tumorale usando un lungo ago.
Il chirurgo ha una grande responsabilità nel cercare di eseguire la rimozione completa del tumore di
Wilms, cosa che migliora la possibilità di sopravvivenza del paziente, e nel valutare in modo
preciso il grado di diffusione tumorale; una stadiazione accurata è essenziale per determinare
successivamente la necessità o meno di praticare terapia radiante, e per la definizione del regime
chemioterapico più appropriato.
CHEMIOTERAPIA
I farmaci chemioterapici esplicano il massimo della loro azione nei confronti di cellule in fase di
rapida crescita e cioè proprio verso quel tipo di cellule che caratterizzano le neoplasie pediatriche.
L'efficacia della chemioterapia nelle neoplasie del bambino è maggiore rispetto all'adulto. I farmaci
chemioterapici sono detti anche antiblastici; questa parola deriva dal greco anti (contro) blasto
(germogliare), proprio per indicare che queste sostanze impediscono alle cellule di "germogliare",
cioè di riprodursi. Gli antiblastici agiscono, perciò, direttamente attraverso vari meccanismi solo su
cellule capaci di riprodursi. Essi, una volta somministrati, entrano nel circolo sanguigno e vanno a
colpire il cancro nelle parti del corpo ove si è localizzato; si parla, infatti, di terapia sistemica. In
genere, i farmaci antiblastici sono somministrati per via endovenosa. Per evitare ripetute punture
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venose, ma soprattutto per evitare che questi farmaci possano creare lesioni delle vene periferiche e,
nel caso di rottura del vaso, ai tessuti circostanti, si preferisce somministrarli attraverso un catetere
venoso centrale, piuttosto che tramite puntura venosa periferica.
La chemioterapia deve essere iniziata a distanza di qualche giorno dall'intervento chirurgico, e
comunque alla formulazione della diagnosi istologica ed al ripristino della normale funzionalità
intestinale.
Il tumore di Wilms è stata la prima neoplasia solida maligna pediatrica ad essere responsiva all'uso
sistemico dell'antiblastico Actinomicina D (ACTD). Altri agenti chemioterapici usati sono
vincristina (VCR), adriamicina (ADM), etoposide (VP16), ifosfamide (IFO) e il carboplatino
(CBDCA).
EFFETTI TOSSICI (PRECOCI E TARDIVI) DA
CHEMIOTERAPIA
I chemioterapici agiscono sulle cellule in attiva proliferazione e quindi, purtroppo, non sono
selettivi, cioè non riescono a distinguere una cellula tumorale da una che non lo è. Però, mentre le
cellule tumorali, che sono devianti dalla norma, una volta uccise nella totalità della loro
popolazione, non si dovrebbero ripresentare più, le cellule normali dell'organismo che erano state a
loro volta uccise, vengono sostituite dalle loro consorelle più giovani che, al momento della
somministrazione del farmaco, si trovavano in una fase di vita in cui non erano sensibili all'azione
della chemioterapia .
Gli effetti tossici dovuti alla chemioterapia si manifestano durante e/o nei giorni immediatamente
successivi alla somministrazione degli antiblastici (tossicità precoce) oppure a distanza di mesi o
anni (tossicità tardiva). Ogni farmaco presenta effetti tossici specifici, che dipendono dalla dose,
dalla via di eliminazione, dalle caratteristiche farmacologiche.
I tessuti normali più soggetti all'azione degli antiblastici sono cute ed annessi cutanei (capelli),
mucose (del cavo orale, ad esempio), midollo osseo ed organi emuntori (fegato e rene).
Il tumore di Wilms è, per lo più, trattato con due soli farmaci (Vincristina ed Actinomicina) o con
l'aggiunta di un terzo farmaco (Adriamicina) e gli effetti collaterali non sono, in genere, né frequenti
né gravi.
TOSSICITA’ PRECOCE
Tossicità midollare: si ha una diminuzione delle cellule del sangue con anemia, piastrinopenia
(che comporta un aumentato rischio di emorragie), neutropenia (cioè diminuzione delle cellule
deputate alla difesa dalle infezioni, il cui rischio dunque aumenta). La durata ed entità della tossicità
dipende dal farmaco somministrato. Durante questa fase vanno evitati traumi, ambienti affollati ed
il contatto con persone che possono trasmettere infezioni. In caso di febbre, il bambino va
indirizzato tempestivamente ad un Centro competente. In caso di eccessiva anemia o piastrinopenia,
il paziente, naturalmente, verrà supportato con trasfusioni.
Alopecia: si tratta di uno degli effetti collaterali più evidenti di alcuni farmaci chemioterapici. Pur
trattandosi di un problema temporaneo, la calvizie dura alcuni mesi, ovvero per tutto il periodo del
trattamento. Una volta terminata la somministrazione dei farmaci, i capelli ricrescono come prima.
La perdita dei capelli può, comunque, essere psicologicamente difficile da sopportare per i bambini
e, soprattutto, per gli adolescenti, dato che costituisce un segno evidente di uno stato di malessere.
Inoltre, la caduta dei capelli è inizialmente disomogenea e a chiazze, e la mattina il bambino
troverà ciocche sparse sul cuscino; non essendo ciò molto piacevole, è meglio tagliarli
completamente prima che ne cominci la caduta, sia per un aspetto igienico sia dal punto di vista
estetico.
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I bambini sotto i 7 - 8 anni in genere soffrono questo problema meno dei loro genitori, che talvolta
si sentono quasi "imbarazzati" a mostrare in pubblico il figlio calvo (atteggiamento non corretto),
mentre quest'ultimo e gli altri bambini possono non dare molto peso alla cosa, se non all'inizio. I
bambini possono magari tagliare i capelli alla loro bambola o scegliere bambolotti senza capelli.
La calvizie può risultare più demoralizzante per le bambine, soprattutto se avevano una chioma
fluente; esse si possono coprire la testa con un foulard o con un cappello. La soluzione parrucca ha
alcuni aspetti negativi e va quindi considerata bene. Se i genitori accettano la calvizie del figlio, la
accetterà anche il bambino; è importante rassicurare il piccolo paziente che si tratta di un fenomeno
temporaneo, connesso alle terapie, e non viverla come una menomazione, anche se a volte
l'atteggiamento della gente, che può dimostrare una curiosità morbosa o una compassione non
richiesta, non aiuta.
E' importante, comunque, avvertire in anticipo il piccolo paziente che perderà i capelli, in modo da
dargli il tempo di abituarsi all'idea. La decisione di indossare un cappello, un foulard o una parrucca
deve essere sua: se preferisce mostrarsi senza capelli, è una decisione che va rispettata: spesso i
ragazzi sono meno inibiti degli adulti!
Vomito: si presenta durante la somministrazione del farmaco e talora persiste per 24-48 ore. Oggi
si riesce a controllare abbastanza bene questo effetto collaterale mediante la somministrazione di
uno o più farmaci antiemetici (ondansetron, corticosteroidi, H1-antagonisti) a partire da 30 minuti
prima e fino al termine della somministrazione dei farmaci antiblastici. Bisogna tenere presente che
non tutti gli individui reagiscono allo stesso modo alle terapie, cosicchè alcuni bambini piccoli
possono provare meno nausea degli adulti. La risposta è individuale, perciò non ci si deve far
impressionare troppo da altri casi: la reazione di vostro figlio potrebbe essere migliore di quella di
altri bambini e, comunque, i medici ne discuteranno con voi ed interverranno nel modo più
opportuno per contrastare questi effetti collaterali.
Mucosite: l’esfoliazione delle mucose, soprattutto del cavo orale, è frequente, anche se la sua
gravità varia da farmaco a farmaco. Occorre provvedere ad un adeguato supporto nutrizionale e a
terapia antidolorifica, se necessaria. Le ulcerazioni della bocca e delle gengive, così come le micosi,
possono essere prevenute facendo regolarmente gli sciacqui disinfettanti che verranno prescritti. E’
importante che convinciate vostro figlio a pulirsi regolarmente la bocca con queste soluzioni, per
cercare di limitare lo sviluppo delle stomatiti (infiammazione delle mucose del cavo orale), che
incidono negativamente sulla possibilità del bambino di ingerire cibo.
Perdita di peso, astenia: un calo dell’appetito è assolutamente normale, ma se il bambino vomita
molto e non riesce ad assumere cibo per troppo tempo, tanto da dimagrire in modo eccessivo, si
potrà intervenire nutrendolo per via endovena per qualche periodo. Non bisogna forzarlo, ma è
necessario accettare la sua inappetenza.
Lo stesso discorso è valido per l’astenia. E’ normale che i bambini trattati con farmaci
chemioterapici si sentano deboli e necessitino di periodi più lunghi di sonno. Se il vostro bambino si
sente stanco, bisogna lasciarlo riposare, senza forzarlo a fare ciò che non gli va.
Possibili effetti tossici “specifici” dei chemioterapici utilizzati nel trattamento del tumore di Wilms
sono:
Actinomicina D:
Epatite (da radioterapia e/o actinomicina D): se di entità rilevante, documentata da segni
clinici di epatomegalia, piastrinopenia, alterazione di parametri epatici (transaminasi e GT),
la chemioterapia verrà interrotta per 2-3 settimane.
Vincristina:
Sistema nervoso: diminuzione-scomparsa dei riflessi tendinei, parestesie (alterata sensibilità,
senso di addormentamento degli arti, formicolii), dolori muscolari (soprattutto facciali) ed
articolari. Raramente convulsioni; quale manifestazione di neuropatia, soprattutto nei bambini
più piccoli, si può verificare ptosi palpebrale.
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Adriamicina:
Sistema cardiocircolatorio: la miocardiopatia si manifesta inizialmente con alterazioni
elettrocardiografiche, fino a giungere all'insufficienza cardiaca acuta. In presenza di segni
suggestivi di alterazioni cardiache, bisogna considerare l'interruzione del trattamento con
adriamicina.
Ifosfamide:
Sistema escretore: cistite emorragica; la tossicità vescicale è prevenibile utilizzando un
uroprotettore (il MESNA) e somministrando liquidi in abbondanza;
Sistema nervoso: sonnolenza, stato confusionale, difficoltà nella deambulazione,
allucinazioni, convulsioni, coma;
Rene: danno ai tubuli renali;
Etoposide (VP 16):
Reazioni acute da ipersensibilità, caratterizzate da ipotensione, broncospasmo, insufficienza
respiratoria, shock; se la reazione allergica insorta non è stata tale da controindicare in modo
assoluto una nuova somministrazione del farmaco, le successive dosi di VP16 devono essere
precedute dalla somministrazione di corticosteroidi e/o antistaminici (premedicazione);
Sistema nervoso: neurotossicità, comunque poco frequente.
Carboplatino:
Sistema nervoso: neuropatia periferica, tossicità uditiva;
Rene: danno ai tubuli renali;
Reazioni da ipersensibilità.
TOSSICITA’ TARDIVA
La tossicità da farmaci antitumorali, che si manifesta anche a distanza di anni dal trattamento, è
ancora poco nota. Il bambino guarito da tumore dovrà, quindi, essere sottoposto a periodici
controlli, per valutare la possibile insorgenza di complicanze tardive a carico dei principali organi
ed apparati.
Dato che il tumore di Wilms è spesso una neoplasia curabile, è fondamentale limitare le sequele
iatrogene. Oltre alle conseguenze della nefrectomia, bisogna considerare i danni acuti e cronici ad
altri organi quali cuore, polmoni, fegato, ossa e gonadi.
Funzionalità renale: la nefrectomia, l'uso di agenti nefrotossici (in primo luogo i chemioterapici) e
la terapia radiante sul rene rimanente possono determinare danni alla funzionalità renale.
Comunque, vari studi hanno evidenziato che in pazienti con tumore di Wilms unilaterale una
disfunzione renale grave non è comune, mentre ovviamente diverso è il discorso nei pazienti con
tumore di Wilms bilaterale. Bisogna, inoltre, tenere presente che la maggior parte dei bambini con
questa neoplasia sono ancora piccoli, quindi rimangono comunque soggetti ad un rischio maggiore
rispetto ai loro coetanei di deterioramento della funzionalità renale.
Funzionalità cardiaca: in circa il 25% dei pazienti con tumore di Wilms trattati con doxorubicina
ci si può aspettare il presentarsi di alterazioni a livello cardiaco. Fattori di rischio sono l'intensità
della dose e la dose cumulativa di antracicline.
Funzionalità polmonare: la radioterapia, come anche la chemioterapia, può causare seri danni alla
funzione polmonare. In uno studio si è rilevato che il 12% circa dei pazienti con malattia
metastatica sviluppano "polmoniti di eziologia sconosciuta" dopo l'irradiazione polmonare.
Funzionalità gonadica: l'infertilità fa parte delle sequele tardive derivanti dall'uso prolungato e/o
da alte dosi di chemioterapici. Il danno è piu frequente nei ragazzi. Dal momento che la maggior
parte dei pazienti con tumore di Wilms sono trattati solo con Vincristina, Actinomicina D e
Adriamicina per un periodo limitato, la disfunzione gonadica si verifica per lo più nei pazienti che
ricevono altri chemioterapici in caso di recidiva o nelle femmine che debbano ricevere l'irradiazione
addominale totale. La radioterapia addominale determina anche rischi per le possibili future
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gravidanze delle pazienti, che presentano un maggior rischio di mortalità perinatale e di nascita di
neonati sottopeso.
Funzionalità muscoloscheletrica: tra gli effetti a lungo termine conseguenti all'irradiazione del
tronco vi sono scoliosi e scarso sviluppo dei tessuti molli.
Rischio di successive neoplasie: possono essere secondarie ad una predisposizione ereditaria
quanto ai trattamenti chemio- e radioterapici. Il rischio è maggiore nei primi 10 anni dopo la
diagnosi. I più importanti fattori di rischio son dati dalla terapia radiante e dal trattamento praticato
in caso di recidiva.
Anche nei pazienti trattati per tumore di Wilms è comunque importante lo screening per le
complicanze che possono insorgere a lungo termine; importante è l'esame fisico, la valutazione
della funzionalità renale e l'ecocardiogramma.
CHEMIOTERAPIA PREOPERATORIA
L'approccio iniziale al tumore di Wilms è chirurgico, ed in questo modo è possibile modulare
l'intensità del successivo trattamento in accordo a criteri istopatologici e di stadiazione, cosa non
fattibile in caso di trattamento preoperatorio. E' vero, però, che ci sono casi di pazienti in cui una
nefrectomia iniziale esporrebbe a rischi troppo alti. In questi casi, una chemioterapia o una
radioterapia preoperatoria quasi sempre riducono le dimensioni del tumore. Ciò rende il tumore più
facilmente asportabile e riduce la frequenza di complicanze chirurgiche. La chemioterapia
preoperatoria non determina, comunque, un miglioramento della sopravvivenza.
Nei casi in cui la chemioterapia preoperatoria è praticata perché ci si trova di fronte a tumori definiti
inoperabili sulla base della diagnostica per immagini (sia che sia stata effettuata o meno
un’agobiopsia), in genere, 5 settimane dopo l'inizio della chemioterapia si effettua la rivalutazione
radiografica del tumore, per osservare se vi è stata riduzione di volume e quindi se è praticabile la
nefrectomia.
RADIOTERAPIA
E’ una metodica attraverso la quale si uccidono le cellule tumorali con la somministrazione di
radiazioni dall’esterno. I tumori pediatrici sono altamente radiosensibili.
La radioterapia in alcuni casi, è parte integrante del trattamento multidisciplinare del tumore di
Wilms in età pediatrica. Nel corso degli ultimi decenni, in base ai risultati dei principali studi clinici
internazionali e nazionali, il suo utilizzo è stato ridefinito con lo scopo di limitare l'entità delle
possibili sequele tardive, senza comunque compromettere il controllo locale della malattia.
Il trattamento radioterapico richiede estrema precisione tutte le volte in cui viene erogato. Infatti,
prima di iniziare il trattamento effettivo, viene eseguito il cosiddetto “centraggio”, che consiste
nell’individuazione della massa bersaglio e degli organi critici da irradiare attraverso un esame TC .
E’, quindi, di cruciale importanza che la posizione assunta al momento del centraggio venga
riprodotta in modo fedele ed in assoluta immobilità ad ogni seduta, e ciò è permesso grazie a sistemi
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di immobilizzazione (in materiale termoplastico, modellati in modo personalizzato), adattabili a
diversi distretti corporei, in modo da garantire un corretto posizionamento del paziente. L’utilizzo di
questi sistemi di immobilizzazione diventa particolarmente importante nei piccoli pazienti, per
impedire spostamenti durante il trattamento ed evitare di irradiare organi sani vicini al tumore.
Già durante la fase preparatoria, in cui viene modellato il sistema di immobilizzazione ed eseguito il
centraggio TC, circa il 50% dei pazienti necessita di anestesia. Questa è necessaria abitualmente per
bambini al di sotto dei 3 anni, meno frequentemente in quelli di età superiore a 5 anni.
Sorprendentemente, la tolleranza ad anestesie ripetute è ottima.
Il trattamento radiante viene effettuato 5 giorni alla settimana. La seduta di radioterapia ha la durata
di pochi minuti e il trattamento avviene sempre sotto la sorveglianza dell’operatore attraverso un
sistema video-audio.
Irradiazione delle sedi metastatiche
Lesioni metastatiche in sedi diverse dal polmone, per le quali non vi è indicazione all'intervento
chirurgico o dopo chirurgia non radicale, possono essere irradiate.
Tossicità acuta da radioterapia
Tossicità ematologica: l'associazione chemioterapia e radioterapia su ampi volumi, includenti
importanti quantità di midollo osseo, può indurre depressione dell'attività midollare più o meno
severa.
Tossicità gastrointestinale: nausea, vomito e, meno frequentemente, diarrea possono essere
osservati durante l'irradiazione addominale, in particolare se vengono irradiati volumi ampi, e
possono richiedere un'appropriata terapia sintomatica ed idroelettrolitica di supporto.
Tossicità epatica: un'epatopatia, anche di grado severo, legata all'irradiazione di ampi volumi
epatici (tumori del rene dx, irradiazione della cavità addominale) in associazione con la
chemioterapia, può verificarsi durante o nei primi mesi dopo la radioterapia. Durante tale periodo è
pertanto necessario controllare regolarmente i valori delle piastrine e la funzionalità epatica.
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TUMORE DI WILMS BILATERALE
Questa condizione si verifica nel 4 - 6% dei casi di tumore di Wilms. La sopravvivenza globale per
i pazienti con tumore di Wilms stadio V è di circa l'80% a 4 anni. L'obiettivo è quello di realizzare
una nefrectomia parziale ( o resezioni ampie) bilateralmente. Una chemioterapia preoperatoria con
Vincristina e Actinomicina D per 4 - 8 settimane è sempre indicata, e avrà lo scopo di aumentare le
possibilità di un approccio chirurgico bilaterale. Talvolta può essere corretto eseguire una
nefrectomia radicale del rene più compromesso, e parziale dell'altro rene, tale da permettere la
conservazione di una funzionalità residua soddisfacente, e di evitare la binefrectomia.
La binefrectomia, con dialisi del bambino in vista di trapianto renale, è da considerarsi criterio
terapeutico di ultima scelta.
RECIDIVA
I bambini con tumore di Wilms ad istologia favorevole hanno una prognosi variabile, dipendente
dal loro stadio iniziale, dal sito di recidiva, da quanto tempo è trascorso dalla diagnosi iniziale e
dalla loro precedente terapia. Fattori prognostici favorevoli comprendono il non aver usato
doxorubicina nel corso della terapia, una ricaduta (a distanza di più di 12 mesi dalla diagnosi) e, nei
bambini non precedentemente irradiati a livello addominale, una ricaduta a livello
sottodiaframmatico. I bambini con queste caratteristiche dovrebbero essere trattati più
aggressivamente, dato che in genere mostrano una buona risposta alla terapia praticata in caso di
recidiva. Sebbene l'escissione chirurgica delle metastasi polmonari non migliora la prognosi, si
dovrebbe comunque praticare (quanto meno la biopsia) per confermare istologicamente la presenza
della recidiva, particolarmente in caso di ricaduta addominale.
Il trattamento chemioterapico ottimale non è stato definito in modo chiaro, ma dovrebbe includere
la doxorubicina, se non usata precedentemente. I pazienti che recidivano dopo un precedentemente
trattamento comprendente la doxorubicina o che sviluppano una recidiva addominale (fegato
incluso) dopo precedente radioterapia hanno un prognosi non favorevole. E' stato proposto l'uso di
una chemioterapia ad alte dosi con raccolta di cellule staminali nel trattamento dei pazienti con
fattori prognostici sfavorevoli in caso di recidiva, sebbene l'effettiva efficacia di questo possibile
approccio rimane non chiara.
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PROGRAMMA DI CONTROLLO
I bambini trattati per tumore di Wilms vanno seguiti regolarmente. Un'attenta palpazione
dell'addome aiuta a scoprire una recidiva locale del tumore, un interessamento epatico o lo sviluppo
di un tumore controlaterale. Reperti sospetti all'esame fisico vanno confermati con l'ecografia o con
la TC.
Circa il 90% delle recidive si verificano nei primi 2 anni dopo la diagnosi, il resto nei successivi 2
anni. Il primo sito di recidiva è, con maggior frequenza, a livello polmonare. Le metastasi
polmonari sono viste bene con l'Rx. L'ecografia addominale viene praticata per la precoce
individuazione di recidive sottodiaframmatiche. I pazienti che presentavano alla diagnosi metastasi
ematiche (a livello cerebrale, polmonare, epatico ed osseo) richiedono una valutazione di queste
localizzazioni iniziali con gli stessi intervalli temporali di torace e polmone. Inoltre, è da tenere
presente che, nel caso del sarcoma a cellule chiare, il rischio di recidiva si protrae di più nel tempo,
fino a 5 anni dopo la diagnosi.
Nei bambini con sindromi predisponenti al tumore di Wilms o con resti nefrogenici in uno od in
entrambi i reni, il rene rimanente va valutato con l'ecografia per un lungo periodo, dato che rimane a
rischio per diversi anni. Ciò è valido soprattutto per bambini con meno di 12 mesi alla diagnosi.
Le sedi di radioterapia vanno monitorate per tutta la vita, dato il possibile rischio di neoplasie
conseguenti all'irradiazione. In particolare, le strutture ossee irradiate (colonna vertebrale a livello
lombare, pelvi, costole) vanno valutate annualmente finchè la crescita non è conclusa.
I pazienti con tumore di Wilms in cui è stata praticata radioterapia polmonare possono avere
alterazioni a livello di funzionalità polmonare, per cui nel follow-up vanno eseguiti test di
funzionalità polmonare.La radioterapia polmonare può danneggiare la tiroide che, data la nota
associazione tra irradiazione e neoplasie tiroidee, va controllata annualmente per tutta la vita.
Inoltre, questi pazienti dovrebbero praticare esami di funzionalità tiroidea ogni 5 anni per rilevare
un possibile ipotiroidismo.
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