Capitolo 6. Norme relative all aproduzione e al commercio dei

Classificazione amministrativa dei
medicinali
Medicinali di origine industriale e allestiti in
Farmacia
DL n.219 del 2006
Classificazione amministrativa dei medicinali tiene conto
Innovatività del p.a.
Modalità di produzione e commercializzazione
Medicinali prodotti dall’industria
Con
AIC
Senza
AIC
Medicinali allestiti in Farmacia
magistrali
officinali
Come nasce un farmaco ?
Un farmaco è una sostanza o un’associazione di sostanze impiegata per curare o
prevenire una specifica malattia.
Ma come si valuta se un medicinale è davvero efficace e, soprattutto, non arreca
danni alla salute?
Per comprendere le sue proprietà, quantificare il rapporto tra gli eventuali rischi e i
benefici che se ne traggono dalla sua assunzione, la molecola chimica che aspira a
diventare un farmaco è sottoposta a una lunga serie di studi, condotti prima in
laboratorio e su animali e poi sull’uomo. Queste ricerche, la cui durata oscilla in
genere tra i sette e i dieci anni, sono a carico del “proprietario” del farmaco (il più
delle volte un’industria farmaceutica) e si articolano in diverse fasi: studi “in vitro” e
“in vivo” sugli animali (sperimentazione preclinica) e studi cosiddetti di fase 1, di fase
2 e di fase 3 eseguiti sull’uomo (sperimentazione clinica).
La sperimentazione preclinica
Questa fase della sperimentazione è utile per osservare come si comporta e qual è
il livello di tossicità della molecola su un organismo vivente complesso: quale è la
via di somministrazione, come viene assorbita e successivamente eliminata.
Inizialmente sono eseguiti gli studi “in vitro” al fine di comprendere le
caratteristiche della molecola chimica da cui si ritiene di poter ricavare un farmaco.
In pratica, la sostanza viene messa in provetta insieme a colture cellulari o a
microrganismi e sottoposta a una serie di test. Questi esperimenti vengono
eseguiti in laboratori altamente specializzati.
Soltanto quando si è appurato in laboratorio che la molecola possiede potenziali
effetti terapeutici si può passare alla sperimentazione sugli animali (studi “in vivo”).
La sperimentazione clinica
Fase 1
Ha inizio con lo studio di fase 1 la sperimentazione del principio attivo sull’uomo che ha lo
scopo di fornire una prima valutazione della sicurezza e tollerabilità del medicinale.
Se il farmaco dimostra di avere un livello di tossicità accettabile rispetto al beneficio
previsto (profilo beneficio/rischio) allora può passare alle successive fasi della
sperimentazione.
Fase 2
Nello studio di fase 2 (definito anche terapeutico-esplorativo) comincia ad
essere indagata l’attività terapeutica del potenziale farmaco, cioè la sua
capacità di produrre sull’organismo umano gli effetti curativi desiderati.
Questa fase serve inoltre a comprendere quale sarà la dose migliore da
sperimentare nelle fasi successive, e determinare l’effetto del farmaco in
relazione ad alcuni parametri (come, ad esempio, la pressione sanguigna)
considerati indicatori della salute del paziente.
Questa seconda fase è utile quindi a dimostrare la non tossicità e l’attività del
nuovo principio attivo sperimentale.
Ci sono però ancora altri quesiti a cui bisogna dare una risposta: ma il
farmaco quanto è efficace? Ha qualche beneficio in più rispetto a farmaci
simili già in commercio? E qual è il rapporto tra rischio e beneficio?
Fase 3
A tutte queste domande si risponde con lo studio di fase 3 (o terapeuticoconfermatorio). In questo caso non sono più poche decine i pazienti “arruolati”, ma
centinaia o migliaia. L’efficacia del farmaco sui sintomi, sulla qualità della vita o sulla
sopravvivenza è confrontata con un placebo (sostanza priva di efficacia terapeutica),
con altri farmaci già in uso, o con nessun trattamento.
Quando infine il nuovo farmaco ha dimostrato di avere un’efficacia sufficiente in
rapporto agli eventuali rischi (rapporto rischio/beneficio), tutti i dati derivati dalle
valutazioni precliniche e cliniche sono raccolti in un dossier che viene sottoposto
all’autorità competente (per l’Italia l’AIFA), per richiederne la registrazione e
l'autorizzazione alla commercializzazione.
Medicinali di origine industriale
Preconfezionati
Foglietto illustrativo
Confezionamento non modificabile
Medicinali di origine industriale con AIC:
• Denominazione di fantasia(es. aulin)
• Denominazione comune o scientifica + nome del
titolare della AIC (oppure + un marchio) (es.
Nimesulide Dormon)
Medicinali di origine industriale senza AIC:
• prove di ricerca e sviluppo
• richiesti specificatamente da un medico sotto diretta e
personale responsabilità per un determinato paziente
Attenzione: Diversi dai farmaci off-label
Cosa sono i farmaci off-label
(fonte Aifa):
•
Si definisce “off-label” l’impiego nella pratica clinica di farmaci già registrati ma usati in maniera
non conforme (per patologia, popolazione o posologia) a quanto previsto dal riassunto delle
caratteristiche del prodotto autorizzato.
•
L’uso off-label riguarda, molto spesso, molecole conosciute e utilizzate da tempo, per le quali le
evidenze scientifiche suggeriscono un loro razionale uso anche in situazioni cliniche non approvate
da un punto di vista regolatorio. Questa pratica è ampiamente diffusa in vari ambiti della
medicina, quali, ad esempio, oncologia, reumatologia, neurologia e psichiatria
•
La normativa che regola l’uso off-label dei medicinali indica che il medico, nel prescrivere un
farmaco, deve attenersi alle indicazioni terapeutiche, alle vie e alle modalità di somministrazione
previste dall’autorizzazione all’immissione in commercio, in quanto tali modalità sono state
valutate nella fase di sperimentazione del medicinale. Tuttavia la legge permette un uso “diverso”
del farmaco qualora il medico curante, sulla base delle evidenze documentate in letteratura e in
mancanza di alternative terapeutiche migliori, ritenga necessario somministrare un medicinale al
di fuori delle indicazioni d’uso autorizzate. La prescrizione di farmaci off-label è dunque
consentita e disciplinata da un punto di vista normativo e rappresenta un’importante opportunità
che può portare a progressi significativi nella conoscenza e nella terapia di alcune patologie.
Autorizzazione alla produzione AP
Tutti i medicinali industriali devono essere prodotti in
officine munite di AP
AP viene rilasciata dopo ispezione atta a valutare presenza
di personale qualificato e mezzi tecnico-industriali adatti.
Una persona (indicata dal produttore riconosciuta
dall’AIFA) è responsabile di
1. applicazione normativa vigente
2. NBF (norme di buona fabbricazione)
3. controlli
4. documentazione
• «Persona qualificata per industria» vedi file
precedenti
• Ci possono essere più persone qualificate ma deve
sempre essere indicato il responsabile
• Domanda del produttore all’AIFA indicando la
specifica del medicinale e della forma farmaceutica
che vuole produrre ( DM 21.12.2007)
• entro 90 giorni l’AIFA deve rispondere:
– Positivo: comunica all’EMA l’autirazzione e pubblica sul
suo sito l’elenco degli stabilimenti autorizzati a produrre
quel medicinale
– Negativo: notifica all’interessato
– Potrebbe chiedere ulteriori informazioni dando un tempo
limite
• Una volta conferita l’AP, l’AIFA è autorizzata a fare
delle ispezioni.
• Le ispezioni possono essere richieste anche da
Commissione europea, EMA, altri stati , produttore
stesso
Entro 90 giorni dall’ispezione , s tutto in regola , l’AIFA
rilascia un certificato di conformità alle NBF
AP anche per
• Operazioni parziali di preparazione, divisione,
confezionamento o controlli qualità
Certificato di NBF
• Produzione di principi attivi usati come materie
prime per i medicinali
• Importazione di materie prime da un altro Stato
(l’importatore deve controllare comunque la qualità
della materia
Sperimentazione clinica
• Specifica Autorizzazione alla produzione rilasciata
sempre da AIFA.
• Eccezione di p.a. da utilizzare in sperimentazione
clinica fase 1 purchè la produzione avvenga secondo
NBF (legge 8.11.2012 n. 189)
Autorizzazione all’Immissione in Commercio
(AIC)
Diverse tipologie di procedura per richiedere AIC:
• Procedura centralizzata
• Procedura di mutuo riconoscimento
• Procedura decentrata
• Procedura nazionale
AIC
Autorizzazione all’immissione in commercio di un
farmaco viene concessa dall’AIFA dopo che un gruppo
di esperti ne ha valutato la sicurezza e l’efficacia
(procedura Nazionale).
Costituisce la “carta di identità” del medicinale poiché
in essa sono indicati le caratteristiche essenziali che lo
identificano
Dalla Commissione Tecnico Scientifica (CTS), con il
supporto di un gruppo di esperti interni ed esterni e
dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS), su ciascun
farmaco destinato ad essere immesso sul mercato
italiano sono effettuate tutte le valutazioni
necessarie (chimico-farmaceutiche, biologiche,
farmaco-tossicologiche e cliniche) al fine di
assicurare i requisiti di sicurezza ed efficacia.
Vengono inoltre esaminati i risultati delle ricerche
condotte dall’azienda produttrice del farmaco
stesso.
AIC
Nel momento in cui l’AIC è concessa, questa diviene la carta di
identità del farmaco, poiché stabilisce:
• il nome del medicinale;
•La sua composizione;
• la descrizione del metodo di fabbricazione;
• le indicazioni terapeutiche, le controindicazioni e le reazioni avverse;
• la posologia, la forma farmaceutica, il modo e la via di
somministrazione;
• le misure di precauzione e di sicurezza da adottare per la
conservazione del medicinale e per la sua somministrazione ai
pazienti;
• il riassunto delle caratteristiche del prodotto;
• un modello dell'imballaggio esterno;
• il foglio illustrativo;
• la valutazione dei rischi che il medicinale può comportare per
l'ambiente.
Perciò, quando per un medicinale è stata rilasciata
un’AIC, ogni successiva modifica nel dosaggio o nella
forma farmaceutica, nella presentazione o nella via
di somministrazione, comporta la richiesta di
un’ulteriore autorizzazione.
Attualmente, in Italia, per l’Autorizzazione
all’Immissione in Commercio dei medicinali è prevista,
oltre alla modalità di registrazione nazionale, che è
stata sopra descritta, quella comunitaria.
Quest’ultima prevede l’Autorizzazione all’Immissione
in Commercio dei medicinali secondo procedure che
coinvolgono tutti i Paesi membri Unione europea (1.
procedura centralizzata) o parte di essi (2. procedura
di mutuo riconoscimento e 3. procedura decentrata).
le procedure europee di registrazione dei medicinali –
1. la procedura centralizzata
La procedura centralizzata prevede che l’EMA (European
Medicines Agency) attraverso il suo Comitato per i
Medicinali per uso umano (Committee for Human
Medicinal Products o CHMP)
effettui una valutazione scientifica della documentazione
presentata dal richiedente
ed emani una Opinione
che viene trasmessa alla Commissione Europea.
Quest’ultima emana una Decisione che assume
carattere vincolante per tutti gli Stati membri.
le procedure europee di registrazione dei
medicinali – la procedura centralizzata
Questo tipo di registrazione risulta obbligatoria per tutti i
medicinali derivati da procedimenti biotecnologici, per i
farmaci orfani, i farmaci antitumorali, i farmaci per il
trattamento delle malattie neuro-degenerative, i farmaci
antidiabetici ed i farmaci per il trattamento della sindrome da
HIV.
È facoltativa per altre categorie di medicinali, in particolare
quelli contenenti un’indicazione completamente nuova e che
costituiscono un’importante innovazione, i nuovi medicinali
derivati dal sangue o dal plasma umano, o quelli che
contengono una nuova sostanza attiva la cui utilizzazione in
una specialità medicinale non era autorizzata da nessuno
Stato membro al primo gennaio 1995.
Possono usufruire della procedura centralizzata anche i
generici purchè il medicinale di riferimento sia stato
precedentemente autorizzato secondo tale
procedura
Parere negativo del CHMP
• Il richiedente può fare ricorso comunicando all EMA
entro 15 gg
• Il CHMP enro 60 giorn da un parere definitivo che
verrà comunicato agli stati membri, alla
Commissione europea e al richiedente
• La Commissione ha tempo 30 giorni per elaborare
una ipotesi decisionale
Parere negativo del CHMP
• Il giudizio finale deve essere
rispettato in tutti gli Stati della
unione europea
• I medicinali autorizzati vengono
quindi iscritti nel registro
comunitario, viene assegnato
un numero che deve essere
riportato nel confezionamento
le procedure europee di registrazione dei
medicinali – la procedura centralizzata
Uno Stato membro interessato può sollevare obiezioni
qualora ritenga vi siano fondati motivi per supporre
che l’AIC di un determinato medicinale possa
costituire un rischio per la salute pubblica.
a.Procedura condizionata
• Usata per medicinali che devono essere immessi nel
mercato in tempi rapidi
• Farmaci orfani
• Farmaci destinati alla cura, prevenzione o diagnosi
di malattie molo gravi
• Medicinali da usare in caso di emergenza in risposta
a minacce per la salute pubblica
a. Procedura condizionata
• Si rilascia la AIC anche in assenza di dati clinici
completi in merito alla sicurezza e all’efficacia del
medicinale stesso.
• In ogni caso
– il rischio/beneficio deve risultare positivo
– I dati clinici devono essere forniti comunque anche se in
un secondo tempo dal richiedente
– Il medicinale deve rispondere a esigenze mediche
insoddisfatte
– I benefici ottenuti dalla rapida immissione in commercio
devono superare il potenziale rischio legato
all’incompletezza dei dati forniti
a. Procedura condizionata
• Questa AIC condizionata ha validità un anno
• Puo essere richiesto un rinnovo annuale durante il
quale il richiedente completa la documentazione
mancante degli studi clinici, la Commissione ,
sentito il parere del CHMP elabora un parere
favorevole per una procedura centralizzata
b. Procedura di valutazione accelerata
• Può essere richiesta per medicinali di particolare
interesse per la salute , medicinali innovativi.
• In questo caso il CHMP rilascia il suo parere entro
150 giorni invece che 210
2. procedura di mutuo riconoscimento e
3. decentrata
• Meccanismo di riconoscimento reciproco tra diversi
paesi membri dell’Ue dell’autorizzazione
all’immissione in commercio di un farmaco.
• Solo uno stato, definito di riferimento, elabora la
valutazione dettagliata mentre gli altri si basano sul
rapporto di valutazione
• Può essere utilizzata soltanto per i farmaci
tradizionali
2. procedura di mutuo riconoscimento e
3. decentrata
• In realtà c’è una differenza tra queste due procedure:
• La prima si applica a medicinali già in possesso di AIC in
uno o più Stati. Il richiedente chiede allo Stato di
riferimento di preparare una valutazione che viene
trasmessa agli altri Stati
• La seconda si applica a medicinali non in possesso di AIC.
Il richiedente chiede allo Stato di riferimento di
preparare una valutazione, una bozza delle
caratteristiche del farmaco, di etichettatura e foglietto
illustrativo che viene trasmessa agli altri Stati
2. procedura di mutuo riconoscimento e
3. decentrata
• In ogni caso, entro 90 giorni gli altri stati devono
dare consenso.
• Se uno degli stati fa obiezione, si chiede al
richiedente di fornire il suo punto di vista e tutti gli
stati si adoperano per trovare un accordo su misure
da adottare.
• Se entro 60 giorni si raggiunge l’accodo il
procedimento si chiude altrimenti il richiedente
può appellarsi all’EMA per avviare una procedura di
arbitrato.
2. procedura di mutuo riconoscimento e
3. decentrata
Diversamente dalla procedura di mutuo riconoscimento,
con l’AIC decentrata il medicinale non deve essere
preventivamente autorizzato in uno Stato membro per poi
avere l’estensione dell’autorizzazione ad altri paesi della
CE;
la domanda viene presentata contemporaneamente nello
Stato di riferimento e in uno o più Paesi della CE.
Il carattere vincolante delle procedure autorizzative
comunitarie è limitato alla registrazione del farmaco e non
riguarda la rimborsabilità, materia delle singole autorità
nazionali.
Il dossier o CTD
(Common Technical Document)
• Si tratta di un documento contenente tutte gli studi
effettuati sul medicinale e quindi tutte le
informazioni riguardanti l’efficacia , la sicurezza e la
qualità del medicinale per il quale si richiede la AIC.
• Il suo “format” , seppure con differenze, è valido in
Europa, USA, Giappone e si compone di 5 moduli:
1. Informazioni amministrative
2. Riassunti
3. Informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche
4. Relazioni non cliniche
5. Relazioni su studi clinici
Il dossier o CTD (Common Technical Document)
Domanda completa
– Per sostanza attiva nuova- il dossier deve contenere tutta la
documentazione
Domanda ibrida
per associazioni di sostanza attive già note. In questo caso è necessario
fornire le informazioni relative alla contemporanea presenza di un2 +
sostanze ma non delle singole. Necessarie nuove informazioni precliniche
e studi clinici.
Può essere utilizzata in caso in cui la sostanza sia già utilizzata nell’uomo ma
si cambino le indicazioni terapeutiche,il dosaggio, la via di
somministrazione, la forma farmaceutica.
Non è necessario fornire dati preclinici e clinici completi ma la
documentazione che di volta in volta verrà ritenuta necessaria
Domanda semplificata
Si tratta di sostanza già nota. Studi preclinici e clinici non sono richiesti
Il dossier o CTD (Common Technical Document)
Domanda semplificata
GENERICI
IMPIEGO MEDICO BEN CONSOLIDATO
CO-MARKETING
MEDICINALI OMEOPATICI
MEDICINALI VEGETALI TRADIZIONALI
Il dossier o CTD (Common Technical Document)
Domanda semplificata
GENERICI: equivalenti, il richiedente deve presentare
appropriati studi di biodisponibilità
IMPIEGO MEDICO BEN CONSOLIDATO: sostanze attive
già in uso da almeno 10 anni, che hanno sicurezza ed
efficacia accettabili
CO-MARKETING: il titolare di una AIC mette a
disposizione il suo dossier per la presentazione di
un’altra AIC da parte di un altro richiedente per un
prodotto contenente la stessa composizione quali e
quantitativa in p.a. e stessa forma farmaceutica
Il dossier o CTD (Common Technical Document)
Domanda semplificata
MEDICINALI OMEOPATICI
per os o uso esterno,
non ha indicazione terapeutica,
ha un grado di diluizione tale che ne garantisce la
sicurezza.
In casi alternativi deve essere fatta la domanda completa
Il dossier o CTD (Common Technical Document)
Domanda semplificata
MEDICINALI VEGETALI TRADIZIONALI
Sono quei medicinali che per composizione e obiettivo
terapeutico sono concepiti e realizzati per essere
somministrati senza prescrizione medica
È previsto che siano somministrati ad una precisa dose e
schema posologico
Usi orale, esterno e inalatorio
Sono usati da almeno 30 anni di cui almeno 15 nell’Unione
europea
Hanno dimostrato di non essere nocivi e di essere efficaci in
base all’esperienza e all’impiego di lunga data