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Screening genetico per soggetti ad alto
rischio per carcinoma mammario familiare
Esperienza dell’IRCCS Istituto Tumori Giovanni Paolo II di Bari
R. Lambo, D. Sambiasi, M. Digennaro,
C. D’Amico, A. Kardhashi, M. Margaglione
I
l carcinoma della mammella e dell’ovaio appaiono
frequentemente aggregati in forme familiari in una
percentuale variabile tra il 15 e il 20%; in percentuali inferiori è possibile dimostrare la loro trasmissione in una forma ereditaria mendeliana. Una
serie di alterazioni in geni che conferiscono suscettibilità all’insorgenza della neoplasia sono stati ritenuti alla
base di questa ereditarietà. I geni coinvolti sono principalmente BRCA1 e BRCA2, ma anche geni a minore penetranza e varianti poligeniche ancora non identificate.
Le mutazioni del gene BRCA1, mappato nella regione cromosomica 17q21, comportano un rischio di sviluppare tumore
della mammella del 50-80% e tumore ovarico del 20-40%
nel corso della vita.
Le mutazioni del gene BRCA2, mappato nella regione cromosomica 13q12, comportano un rischio di sviluppare il tumore della
mammella che è simile a quello di BRCA1 ed un rischio per quanto riguarda il tumore all’ovaio del 10-20% nel corso della vita.
Sottoporsi ad uno screening genetico consente ad un soggetto affetto di valutare il rischio di recidiva e in un soggetto
non affetto ma appartenente ad una famiglia caratterizzata da
familiarità per quella patologia oncologica, di valutare il rischio
di insorgenza della patologia nel corso della vita.
Inoltre, all’interno di una stessa famiglia, l’analisi genetica consente di discriminare soggetti il cui rischio è sovrapponibile a
quello della popolazione in generale, da soggetti ad alto rischio,
che possono avere necessità di un supporto psicologico, di una
sorveglianza clinico-diagnostica o di opzioni di cura differenti,
fino alla possibilità di valutare un intervento farmacologico o
chirurgico preventivo.
Presso il nostro Istituto è attivo dal 2003 un servizio di consulenza genetica oncologica multidisciplinare che, in pieno accordo con le Linee Guida internazionali e nazionali (Nat. Cancer
Inst. USA, NH MRC AUS, ISS Italia, FONCAM Italia), fornisce
l’intervento integrato e coordinato di differenti figure professionali, quali medico genetista, medico oncologo, chirurgo, biologo e psiconcologo ai pazienti che vi afferiscono. Ad oggi più di
1500 donne hanno avuto accesso al nostro servizio e 350 sono
i soggetti studiati per mutazione nei geni BRCA1 e BRCA2.
Durante il primo incontro (prima visita), vengono valutate le
motivazioni che hanno portato alla richiesta di consulenza,
viene spiegato il significato della consulenza e le sue ricadute cliniche, vengono raccolti dati anagrafici ed anamnestici
del consultando, quindi viene ricostruito l’albero genealogico
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corredato della storia clinica dei vari componenti della famiglia, utile per il calcolo della probabilità di essere portatore di
mutazione nei geni BRCA1 e BRCA2, valutato anche con l’ausilio di software dedicati (BRCAPro, BOADICEA).
Dopo aver effettuato tutte le valutazioni necessarie, e se vi
sono i requisiti, viene proposto il prelievo per la ricerca di
eventuali mutazioni. L’analisi, effettuata in sede presso il
laboratorio di Genetica Molecolare, si basa su tecniche altamente sensibili ed accurate quali dHPLC (denaturing highperformance liquid chromatography) e sequenziamento diretto del DNA. La possibilità di sottoporsi al test avviene esclusivamente su base volontaria, previo consenso informato.
Al ritiro del test genetico si illustra il significato del risultato
del test genetico e tutte le opzioni preventive possibili (seguire un percorso clinico di sorveglianza stretta, sottoporsi a farmaco prevenzione o optare per la chirurgia profilattica).
Nel 2010 sono state effettuate presso il nostro Ambulatorio
n. 84 prime visite, n. 6 visite successive, n. 40 prelievi per
test genetico. Sono state, inoltre, effettuate 72 consulenze
con consegna del referto genetico (post-test).
L’istogramma riportato in figura 1 mostra i dati suddetti.
Figura 1. Prestazioni erogate dall’Ambulatorio di Familiarità dei
tumori nell’anno 2010.
I 72 referti genetici consegnati nell’anno appena trascorso
erano relativi a 32 probandi e 40 familiari. Per probando si
intende la prima persona di un nucleo familiare che si sottopone a consulenza e test genetico, preferenzialmente si tratta di un soggetto malato. Nel 31% dei probandi (n= 10), il
risultato del test genetico consegnato era positivo, 7 i probandi
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trovati positivi per mutazione nel gene BRCA1 e 2 i probandi
risultati positivi per mutazione nel gene BRCA2. In una paziente
con doppia neoplasia (mammella e ovaio), è stata identificata la
presenza contemporanea di una mutazione in entrambi i geni. Il
69% dei probandi (n=22) ha ricevuto un test dall’esito negativo.
Nel 60% dei familiari (n=24) il risultato del test genetico era positivo: in 10 casi era presente una mutazione nel gene BRCA1 e in
14 casi nel gene BRCA2. Sei di loro avevano già contratto patologia neoplastica alla mammella o all’ovaio, mentre 18 erano
sani. Il 40% dei familiari (n=16) ha ricevuto un test dall’esito
negativo (figura 2).
Figura 2. Risultati dei test genetici consegnati nel 2010.
Il 31% delle prime visite è stato effettuato in soggetti sani, prevalentemente familiari di probandi con patologia, mentre il 69%
in soggetti con patologia conclamata, provenienti dal reparto di
Senologia dell’Istituto o da segnalazione di Medici Specialisti
(Oncologi, Ginecologi, Senologi) che operano presso altre strutture Ospedaliere distribuite sul territorio regionale o prestanti il
loro servizio presso gli Ambulatori della LILT (Lega Italiana per la
Lotta contro i Tumori).
Le patologie presenti nei 53 pazienti che hanno effettuato la
prima visita nell’anno appena trascorso erano distribuite come
mostrato nel grafico in figura 3.
Figura 3. Distribuzione delle patologie nelle pazienti che hanno
effettuato la prima visita.
Il 79% era affetto da tumore alla mammella mentre il 3,7% da
tumore all’ovaio. Inoltre, nel 9,4% dei soggetti malati erano presenti altri tumori in associazione con quello della mammella.
Infine, nel 7,5% dei casi il tumore alla mammella si presentava
bilateralmente. Nell’anno appena trascorso, 23 prelievi per test
genetico sono stati effettuati in soggetti sani ma appartenenti a
famiglie con mutazione genetica già accertata, mentre 17 prelievi
per test genetico interessavano persone con patologia già diagno-
sticata: 14 erano probandi e 26 erano familiari prevalentemente
soggetti non affetti appartenenti a famiglie con probando già positivo al test genetico. Le patologie nei pazienti che hanno effettuato il test genetico sono di seguito indicate: carcinoma mammario
82% dei soggetti con malattia, carcinoma mammario bilaterale
23,5%, carcinoma mammario e ovarico in associazione 12%.
Dal 2007 è in atto uno studio volto a creare un network regionale (Bari – centro coordinatore, Foggia e Lecce) per lo screening del carcinoma mammario/ovarico familiare. Tale progetto
permetterà di realizzare linee guida standard per quanto riguarda criteri di accesso dei pazienti alla consulenza genetica oncologica e protocolli di analisi genetico molecolari. Si sta inoltre realizzando un data-base che raccoglie i dati anamnestico-familiari,
clinico-patologici e genetico –molecolari dei pazienti residenti in
Puglia affetti da tumore mammario ereditario e dei loro familiari.
Nel novembre dello scorso anno si è concluso l’arruolamento per
uno studio di sorveglianza riservato alle famiglie ad alto rischio di
tumore familiare mammario/ovarico, promosso dall’ISS. Grazie a
questo studio, a cui abbiamo aderito dal 2007, coloro che ricevevano un risultato positivo al test genetico, i loro familiari di
primo grado, o i soggetti con una spiccata familiarità (secondo
criteri clinici e informatici), hanno avuto la possibilità di effettuare controlli annuali di visita senologica, ecografia, mammografia
e risonanza magnetica mammaria gratuiti.
Sottoporsi ad uno screening genetico è quindi indicato qualora in
famiglia ci sia la presenza o di più casi (almeno 3) di tumore alla
mammella in parenti stretti (genitori, sorelle, figli etc.), o di
tumore della mammella e dell’ovaio in una stessa donna, o di
tumore della mammella bilaterale, o di tumore della mammella
in età giovanile (prima dei 36 anni), o di tumore della mammella maschile. L’informazione genetica che si ricava è utile per poter
prevenire o curare nel modo più adeguato le forme ereditarie di
tumore della mammella e dell’ovaio, usufruendo di tutti i progressi che la ricerca scientifica sta portando in questo ambito.
Nell’ottica di fornire un servizio sempre più centrato negli obiettivi che si propone, è stato avviato uno studio volto alla valutazione della conoscenza della possibilità di sottoporsi al test genetico
e dell’interesse a sottoporsi in donne sane rispetto a donne malate per identificare i fattori responsabili delle diverse attitudini e
migliorare le strategie educative.
L’interesse verso la ricerca traslazionale ci ha portato a pubblicare di recente dati relativi alla trasmissione genealogica di varianti polimorfiche, codificanti e non, dei geni BRCA nei diversi membri delle famiglie in studio, per identificare ulteriori marcatori di
suscettibilità e per creare la base per una migliore classificazione del cancro basata sull’analisi del DNA.
L’Ambulatorio per lo studio dei tumori eredo-familiari è accessibile al pubblico per informazioni il martedì ed il giovedì dalle
ore 10,00 alle ore 12,00. L’accesso per le visite di consulenza genetica oncologica viene effettuato previa prenotazione telefonica chiamando il lunedì o il venerdì dalle ore 10,00 alle ore 12,00 al seguente recapito telefonico 080/5555331.
Direzione Scientifica Dott. Angelo Paradiso (Direttore)
Centro per lo studio dei Tumori Familiari Dott. V. Ventrella (Coordinatore)
Ambulatorio per lo studio dei tumori eredo-familiari Prof. M. Margaglione, Dott.ssa R. Lambo, Dott.ssa M. Digennaro, Dott. M. Sambiasi
Laboratorio di Genetica Molecolare Dott.ssa Stefania Tommasi
(Responsabile), Dott.ssa B. Pilato, Dott.ssa S. De Summa, Dott.ssa K. Danza
U.O.C. Ginecologia e Prevenzione Ginecologica Prof. V. Trojano
(Direttore) Dott.ssa A. Kardhashi
U.O.C. Senologia e Prevenzione Chirurgica Dott. C. D’Amico (Direttore).
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