Simpaticolitici - Servizio di informazione sul farmaco

Simpaticolitici
Università degli studi di Cagliari
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Dipartimento di Neuroscienze “B. B. Brodie”
Sezione Farmacologia Clinica
Prof.ssa Maria Del Zompo
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FARMACI SIMPATICOLITICI
Simpaticolitici
Ad azione centrale
• Agonisti α2-adrenergici (clonidina, α-metildopa,
guanabenz, guafacina)
• Bloccanti del neurone adrenergico (reserpina, guanetidina)
• Bloccanti gangliari (trimetafano, esametonio)
Ad azione periferica
• α-bloccanti (doxazosina, prazosina)
• β -bloccanti (propranololo, atenololo)
• Antagonisti misti α e β-bloccanti (labetalolo, carvedilolo)
Classificazione in base al sito o al meccanismo d’azione
principale.
I farmaci simpaticolitici possono agire sia a livello centrale sia a
livello periferico. Quelli ad azione centrale sono rappresentati
dagli agonisti dei recettori alfa2 (clonidina, alfa-metildopa,
guanabenz, guanfacina) e dalla reserpina; dai bloccanti gangliari
e dai bloccanti del neurone adrenergico.
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FARMACI SIMPATICOLITICI
Corteccia cerebrale
Clonidina
α metildopa
Guanabenz
Guanfacina
Tronco encefalico
(nucleo del tratto solitario)
Neurone pre-gangliare
Ganglioplegici
Ganglio spinale
Neurone post-gangliare
Inibitori del neurone adrenergico:
guanetidina e reserpina
Fibre simpatiche
Organi periferici (cuore, vasi sanguigni)
Farmaci α e β bloccanti
Possibili siti d’azione dei farmaci antipertensivi simpaticolitici
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AGONISTI α2 ADRENERGICI
Clonidina
•
•
•
•
Stimolazione dei recettori α2 del nucleo del tratto solitario
Azione sui recettori imidazolinici I1, I2, I3
Azione sui recettori α2 adrenergici presenti a livello presinaptico
Stimolazione dei recettori α2 adrenergici vasali
Effetti collaterali
• Sedazione
• Secchezza delle fauci
• Bradicardia marcata e talora blocco A-V
• Disfunzione erettile
• Dermatite da contatto
• Sindrome da sospensione
In genere la clonidina non viene utilizzata da sola nel trattamento
dell’ipertensione. Viene aggiunta al trattamento con altri farmaci
quando questi non sono in grado di ottenere un controllo
soddisfacente dei valori pressori.
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4
AGONISTI α2 ADRENERGICI
α metil dopa
α-metildopa → α-metildopamina → α-metilnoradrenalina
• Vasocostrittore di potenza analoga alla noradrenalina
• Agonista recettori adrenergici α2 presinaptici cerebrali
•
•
↓rilascio di noradrenalina,
↓ segnali vasocostrizione in uscita vs il Sistema Nervoso Periferico
Effetti collaterali
•
•
•
•
•
•
Sedazione
Bocca secca
Riduzione della libido
Iperprolattinemia
Segni parkinsoniani
Colestasi
Usi terapeutici
• Uso limitato ai casi in cui gli altri
farmaci non danno controllo adeguato
• Prima scelta in donne in gravidanza
L’alfa metil dopa viene metabolizzata nei neuroni adrenergici
prima ad alfa metil dopamina e poi ad alfa metil noradrenalina.
Questa viene immagazzinata nelle vescicole sinaptiche dei
neuroni al posto della noradrenalina e liberata all’arrivo
dell’impulso nervoso. L’alfa metil noradrenalina ha un’attività
vasocostrittiva sovrapponibile a quella dell’adrenalina.
Ma l’alfa metil noradrenalina ha anche attività alfa2 agonista
centrale determinando così un effetto di tipo antipertensivo
simile a quello della clonidina. L’alfa metil dopa riduce le
resistenze vascolari periferiche senza però modificare
sostanzialmente la gittata e la frequenza cardiaca.
Impiego limitato all’ipertensione in gravidanza
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AGONISTI α2 ADRENERGICI
Guanabenz
Guanfacina
• Azione sui sottotipi recettoriali α2A del tronco encefalico con riduzione
dell’efferenza simpatica dal sistema nervoso centrale
• Effetto ipotensivo proporzionale alle concentrazioni plasmatiche di
noradrenalina
• Attivazione dei recettori α2B-adrenergici delle cellule muscolari lisce
vasali con vasocostrizione a dosi elevate
↓ gittata cardiaca + ↓ resistenze periferiche
Stimolano i sottotipi α2A dei recettori α2 adrenergici del tronco
encefalico determinando riduzione dell’efferenza simpatica dal
SNC.
Effetto ipotensivo direttamente proporzionale alle concentrazioni
plasmatiche di noradrenalina
L’attivazione dei recettori α2B-adrenergici delle cellule muscolari
lisce vasali con vasocostrizione a dosi elevate
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Guanabenz, Guanfacina
• Ipotensione ortostatica meno frequente rispetto ai simpaticolitici
periferici
• Flusso renale e funzionalità renale inalterati
• Ritenzione idrica e salina (pseudotolleranza)
• Sindrome da sospensione
Effetti collaterali
• Sedazione
• Depressione
• Xerostomia (fino al 50% dei
• Irritabilità
casi all’inizio)
• Impotenza
• Nausea
• Vertigini
• Disturbi del sonno
• Bradicardia e arresto sinusale in caso
di disfunzione del nodo del seno
• Blocco AV
• Dermatite da contatto
Sindrome da sospensione: mal di testa, apprensione, tremori,
dolore addominale, tachicardia, talora aumento pressorio è
maggiore rispetto ai valori di pretrattamento e si associa a un
aumento dell’attivazione simpatica.
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BLOCCANTI DEL NEURONE
ADRENERGICO
Guanadrel
Riduzione delle resistenze periferiche dovuta alla inibizione della
vasocostrizione mediata dagli α recettori.
Effetti collaterali attribuiti al blocco simpatico: ipotensione sintomatica
in posizione eretta, sensazione di debolezza e stanchezza generalizzata,
disfunzione sessuale, diarrea.
Reserpina
Blocca il trasportatore citoplasmatico di amine all'interno della
vescicola pre-sinaptica.
La noradrenalina si accumula all'esterno e viene rapidamente
degradata dalle MAO.
Effetti collaterali: sedazione, ↓ concentrazione, depressione, suicidio
Guanadrel
Il guanadrel è un falso neurotrasmettitore esogeno che viene
accumulato come la noradrenalina, ma è inattivo a livello dei
recettori adrenergici. Il farmaco raggiunge il suo sito d’azione
mediante trasporto attivo nei neuroni con lo stesso trasportatore
responsabile del recupero della noradrenalina. Nei neuroni il
guanadrel si concentra all’interno delle vescicole adrenergiche di
stoccaggio dove sostituisce la noradrenalina.
Reserpina
La reserpina inibisce la trasmissione simpatica periferica per
blocco del trasportatore citoplasmatico di amine fra cui la
noradrenalina (neuromediatore post-gangliare del sistema
nervoso simpatico), che avrebbe il compito di portare queste
amine all'interno della vescicola pre-sinaptica. Quindi, la
noradrenalina si accumula all'esterno e viene rapidamente
degradata dalle MAO. Perciò la reserpina è un farmaco
antagonista adrenergico indiretto.
Non è più usato come antipertensivo grazie alla scoperta di altri
farmaci altrettanto efficaci ma ben meno pericolosi infatti la
reserpina presenta come effetto collaterale a seconda della dose
quello di dare una marcata depressione tanto da spingere i
pazienti al suicidio per questa sua particolarità attualmente non
viene più somministrato.
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α1 BLOCCANTI
Prazosin
Terazosin
Doxazosin
Inibizione recettore
α1 adrenergico
Vasodilatazione
arteriolare e venosa
Attivazione
simpatica riflessa
Aumento frequenza
cardiaca
Vasodilatazione
Aumento
renina plasmatica
Antagonisti competitivi reversibili del recettore alfa1
adrenergico.
L’inibizione del recettore alfa1 adrenergico induce dilatazione sia
a livello arterioso che venoso. Inizialmente, si verifica, a causa di
tale dilatazione, un’attivazione simpatica in via riflessa con un
incremento della frequenza cardiaca e delle concentrazioni
plasmatiche di renina. Successivamente, mentre tali parametri
tendono a normalizzarsi, la vasodilatazione persiste.
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α1 BLOCCANTI
Prazosin
Terazosin
Doxazosin
Effetti collaterali
• In monoterapia ↑ rischio di scompenso cardiaco
congestizio
• Effetto prima dose: ipotensione ortostatica importante
dopo 90 minuti dalla somministrazione iniziale
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BLOCCANTI GANGLIARI
Trimetafano
Esametonio)
•
Bloccanti gangliari o ganglioplegici
•
Effetto antipertensivo marcato
•
Non più adoperati
Il blocco dei gangli del sistema nervoso autonomo ad opera di
tali farmaci comporta un effetto antipertensivo marcato dovuto
all’abolizione del controllo simpatico sul tono vasale. Questi
farmaci non sono più adoperati per la loro scarsa
maneggevolezza
(comparsa
di grave
ipotensione
in
ortostatismo).
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β BLOCCANTI
Si distinguono per:
• Affinità relativa per i recettori β1 e β2
•Propranololo: antagonista β adrenergico non selettivo
•Metoprololo, atenololo: antagonisti β1 selettivi
• Attività simpaticomimetica intrinseca
•Propranololo: antagonista puro
•Pindololo: attività simpaticomimetica intrinseca
• Differente liposolubilità
• Capacità di indurre vasodilatazione
Il propranololo ha pari affinità per entrambi i recettori beta
(antagonista beta adrenergico non selettivo). Metoprololo e
atenololo maggiore affinità per i beta1: antagonisti beta1 selettivi
benché la selettività non sia assoluta.
Il propranololo è un antagonista puro mentre pindololo attiva
parzialmente i recettori beta in assenza di catecolamine. Una
potente attività simpaticomimetica sarebbe controproducente ma
una debole attività residua può prevenire una profonda
bradicardia o un effetto inotropo negativo a riposo.
I beta bloccanti con debole attività agonista parziale possono
causare minore riduzione della frequenza cardiaca e della
pressione arteriosa a riposo. Quindi sono da preferire in pazienti
con ipertensione associata a diminuita riserva cardiaca o con
tendenza a bradicardia.
La capacità di indurre vasodilatazione può dipendere da:
antagonismo alfa1, effetti vasoattivi diretti non mediati da
recettori
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β BLOCCANTI
Antagonisti β adrenergici non selettivi
• Propranololo (> liposolubilità, biodisponibilità variabile, attività
stabilizzatrice di membrana)
• Nadololo (lunga emivita 10-20 h)
• Timololo
• Pindololo (ISA, attività stabilizzatrice di membrana)
• Labetalolo (antagonista α1 e β1, agonista β2, attività
stabilizzatrice di membrana)
Antagonisti β1 adrenergici selettivi
•
•
•
•
Metoprololo (attività stabilizzatrice di membrana)
Atenololo (< liposolubilità)
Esmololo (ev, emivita brevissima)
Acebutololo (ISA, attività stabilizzatrice di membrana)
Il labetalolo è una miscela di 4 stereoisomeri: uno è dotato di
attività α1 bloccante l’altro ha attività beta bloccante e di agonista
parziale. L’attività stabilizzante di membrana consiste nella
capacità di interferire con le correnti ioniche del potenziale
d’azione e ha un interesse farmacoterapeutico solo nel caso del
sotalolo che aumenta il periodo refrattario cardiaco.
Una
potente
attività
simpaticomimetica
sarebbe
controproducente ma una debole attività residua può prevenire
una profonda bradicardia o un effetto inotropo negativo a riposo.
I beta bloccanti con debole attività agonista parziale possono
causare minore riduzione della frequenza cardiaca e della
pressione arteriosa a riposo.
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β BLOCCANTI
• Normotesi – ipertesi
• Meccanismo non chiaro
• Non danno ritenzione idrica e salina
• Due somministrazioni al giorno
I beta bloccanti non causano riduzione della pressione in pazienti normotesi,
mentre la abbassano negli ipertesi, i meccanismi non sono ancora conosciuti.
Il rilascio di renina dall’apparato iuxtaglomerulare è stimolato dal sistema
simpatico ed è bloccato dagli antagonisti beta per azione sui recettori beta1.
L’effetto antipertensivo del propanololo è maggiore in pazienti con elevate
concentrazioni di renina rispetto a pazienti con concentrazioni normali o
basse.
La somministrazione prolungata di beta bloccanti in pazienti ipertesi porta a
una caduta della resistenza vascolare periferica. Il meccanismo non è noto, ma
la caduta ritardata della resistenza periferica a fronte della diminuzione della
gittata cardiaca persistente sembra spiegare molti degli effetti antipertensivi.
Interferiscono con la regolazione del circolo attraverso una serie di
meccanismi, che includono la riduzione della contrattilità miocardica e della
gittata cardiaca. Un effetto importante consiste nella riduzione della
secrezione di renina con drastico calo dei livelli di angiotensina. A dosaggi
elevati, si manifestano effetti che non sembrano dipendere dalla renina.
Sono tutti dotati di pari efficacia antipertensiva. Quelli senza ISA producono
una iniziale riduzione della gittata cardiaca ed inducono un innalzamento
riflesso delle resistenze periferiche senza alcuna sostanziale variazione della
pressione arteriosa.
Quelli con ISA presentano un minor effetto sulla frequenza e sulla gittata
cardiaca a riposo, e la caduta della pressione è correlata al calo delle resistenze
vascolari al di sotto dei livelli di pre-trattamento a causa della stimolazione dei
recettori beta2 vasali che mediano la vasodilatazione.
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β BLOCCANTI
I farmaci beta antagonisti possono essere distinti in base alle
seguenti proprietà:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Affinità relativa per i recettori beta 1 e 2 adrenergici,
Attività simpaticomimetica intrinseca,
Blocco dei recettori alfa,
Capacità di indurre vasodilatazione,
Differenze nella liposolubilità
Farmacocinetica
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β BLOCCANTI
Effetti collaterali
• Da evitare in asmatici e disfunzione • Non per diabetici insulino
nodo seno-atriale o atriodipendente
ventricolare
• Sindrome da sospensione ed effetto
rebound
• Non usare per ipertesi con
• Impotenza
scompenso
Usi terapeutici
• Trattamento dell’ipertensione di ogni grado
• Anziani, popolazione afro-americana
Il principale effetto collaterale è il blocco dei recettori beta2 a
livello della muscolatura liscia bronchiale, causando un aumento
della resistenza a livello delle vie respiratorie che può portare a
broncospasmo. Possono inoltre causare bradicardia con
bradiaritmie potenzialmente fatali.
Nello scompenso possono avere un effetto negativo per la
combinazione brusca caduta della contrattilità cardiaca ed
innalzamento della resistenza vascolare.
L’interruzione brusca può indurre una sindrome da sospensione
simile a iperattività simpatica. Oppure fenomeni di rimbalzo con
ipertensione a valori superiori a quelli di trattamento.
In presenza di un beta bloccante non selettivo, l’adrenalina può
indurre grave ipertensione e bradicardia. Questo perché si ha
stimolazione non contrastata dei recettori alfa in condizioni di
blocco dei recettori beta 2 vascolari e la bradicardia è la
conseguenza della stimolazione vagale riflessa.
I beta bloccanti sono farmaci efficaci per il trattamento
dell’ipertensione di ogni grado. Bisogna tenere conto che questi
farmaci hanno minore efficacia negli anziani e nella popolazione
afro-americana e che tali pazienti devono essere monitorati con
attenzione e in caso di necessità usare farmaci alternativi o
aggiungere un diuretico al trattamento.
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