EPATITE B OCCULTA
Mario Pezzella - Rossella Castrica
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La prima tappa della identificazione del
virus dell’epatite B è stata nel 1963 quando
patite B. Nel 1976 Blumberg ebbe il premio
Nobel per questa scoperta.
B.S. Blumberg a New York scoprì che il sie-
La scoperta dell’antigene associato all’e-
ro di un malato australiano di emofilia con-
patite ha aperto la strada alla piena identifi-
teneva un anticorpo capace di reagire in vitro
cazione del virus dell’epatite B (HBV Hepa-
con un antigene presente nel sangue di un
titis B Virus).
aborigeno australiano. Blumberg si impegnò
HBV è un virus a DNA di 42 nm di dia-
in un lungo studio per identificare il suddetto
metro con struttura a doppia elica incompleta
antigene inizialmente denominato “antigene
che presenta vari antigeni, di cui il primo è
Australia”.
denominato HBs Ag, antigene di superficie
Nel 1968, per opera degli studi condotti
dell’epatite B, sintetizzato nel citoplasma
dallo stesso Blumberg e da Prince fu chia-
delle cellule epatiche. Un secondo antigene,
ramente dimostrato che il suddetto antigene
denominato HBcAg non è rilevabile libero
era l’antigene di superficie del virus dell’e-
nel plasma ma nei nuclei delle cellule epa-
tiche. Un terzo antigene, denominato HBe
“Statements from the Taormina expert mee-
Ag, è stato dimostrato presente nel plasma e
ting on occult epatitis B virus infection” allo
strettamente correlato alla presenza di parti-
scopo di puntualizzare i criteri di valutazione
celle virali complete. Quando sono presenti,
della infezione “occulta” da virus dell’epati-
la persona infetta risponde con la formazione
te B. L’infezione definita “occulta” (OBI) è
di anticorpi specifici, anti-HBs, anti-HBe,
caratterizzata dalla persistente negatività per
anti-HBc. Dalle conoscenze sul virus dell’e-
l’HBsAg sierico e dalla presenza nei nuclei
patite B deriva la circolare del Ministero del-
degli epatociti del genoma virale dell’HBV
la Sanità n.68 del 24.07.1978 in cui veniva
nella forma molecolare intermedia del ciclo
precisato che il sangue e gli emoderivati ot-
replicativo chiamata covalently closed cir-
tenuti per frazionamento del plasma, devono
cular (cccDNA HBV) costituita da una dop-
essere preparati esclusivamente da ogni sin-
pia elica completa, come un vero e proprio
gola unità di plasma risultata negativa alla ri-
minicromosoma che funge da stampo per la
cerca dell’HBsAg. Successivamente la legge
trascrizione di tutti gli RNA virali. In genere,
n. 165 del 27 maggio 1991 obbligava la vac-
anche se in modo altalenante, l’HBV DNA
cinazione contro l’epatite virale B, gratuita,
è presente nel siero ad un basso livello, in-
“al fine di prevenire l’insorgere e la diffusio-
feriore a 200IU/ml, in confronto con i livelli
ne dell’epatite virale B, per tutti i nuovi nati
di 103 - 108 che si rilevano generalmente nei
nel primo anno di vita estendendo l’obbligo
soggetti HBsAg positivi.
di vaccinazione a tutti i cittadini stranieri re-
Le basi molecolari dell'infezione occulta
sidenti o, comunque, con stabile dimora nel
sono correlate al ciclo replicativo dell’HBV.
territorio nazionale”
Le ragioni per cui i portatori di infezione
Qualcosa di occulto non fa tornare i conti
occulta sono HBsAg negativi possono di-
Dalle osservazioni del ciclo di replicazio-
pendere da meccanismi ancora non ben in-
ne del virus HBV appariva sempre più evi-
dividuati per cui la infezione occulta è rite-
dente un particolare tipo di infezione che non
nuta multifattoriale. Fra i diversi possibili
rispondeva ai canoni conosciuti e presentava
meccanismi patogenetici più significativi
caratteristiche decisamente uniche tali da in-
la situazione di positività per HBV DNA
durre l’osservazione scientifica a individuare
e negatività per HBsAg può dipendere da
un nuovo tipo di epatite B definita “occulta”,
una disregolazione del comportamento del
dal momento che non era più realistico rite-
sistema immunitario responsabile della ini-
nere che l’infezione da HBV potesse essere
bizione dell’espressione genica dell’HBV
diagnosticata solo quando nel sangue fosse
al livello post-trascrizionale.
rilevabile l’antigene HBsAg. Il ruolo dell’immunità
Nel 2008 a Taormina si è tenuto un con-
Il comportamento corretto ed efficien-
vegno scientifico internazionale dal titolo
te del sistema immunitario svolge un ruo-
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lo fondamentale nella infezione da HBV.
potrebbero inibire fortemente l’espressione
La risposta immunitaria vede infatti coin-
genica dell’HBV a livello post-trascriziona-
volti i linfociti B, i linfociti T e i linfociti
le e convalidano l’ipotesi di una inattivazio-
natural killer (NK) oltre alle cellule dendri-
ne intracellulare dell’HBV cccDNA presen-
tiche. Entrambe le componenti sia umorale
te nel nucleo dell’epatocita infetto.
che cellulare della risposta immunitaria sono necessarie per la eliminazione di HBV.
La sintesi di queste citochine, prodotte
da cellule della linea monocito-macrofagica
Partecipano in modo significativo anche
e natural killer, dipende dai T linfociti cito-
le citochine che vengono rilasciate dalle
tossici HBV specifici. È quindi concepibile
cellule attivate dal virus, le interleukine, il
che il virus possa stabilire spontaneamente
Tumor Necrosis Factor e l’Interferon α e γ
una situazione di equilibrio con il sistema
(TNFα e INTα e γ).
immunitario dell’ospite che mantiene la re-
Numerose evidenze mostrano in particolare che le due citochine, TNFα e INTγ,
plicazione dell’HBV ad un basso livello.
Infine le cellule dendritiche (un altro ti-
po di cellula importante nel coinvolgimento
fezione occulta da HBV è in genere più
della risposta immunitaria) hanno la capa-
elevata nei pazienti anti-HBc positivi ri-
cità esclusiva di attivare e indirizzare le ri-
spetto ai negativi.
sposte immunitarie adattative dei linfociti T.
Dal punto di vista epidemiologico l’e-
I linfociti T riconoscono gli antigeni del
patite B occulta è presente in tutte le aree
nucleo capside virale (HBc e HBe) sulla su-
geografiche e la sua distribuzione riflette la
perficie degli epatociti infetti e reagiscono.
generale prevalenza dell’infezione da HBV.
In conseguenza della reazione antigene-lin-
La letteratura scientifica evidenzia che in
fociti sensibilizzati si ha la neutralizzazione
generale tutte le categorie di pazienti a ri-
dell’antigene ma anche la necrosi degli epa-
schio di infezione a trasmissione parente-
tociti sulla cui superficie i linfociti sensibi-
rale (tossicodipendenti, emodializzati, po-
lizzati hanno captato l’antigene.
litrasfusi ecc) sono considerati a rischio di
Nel caso di un soggetto immunocompromesso l’infezione HBV occulta può essere
epatite B occulta a causa della dipendenza
dallo stato del sistema immunitario.
dovuta alla disregolazione della risposta im-
L'inibizione della replicazione dell’HBV
munitaria nel suo complesso causata dallo
può essere temporanea e reversibile e l’infe-
stato di immunosoppressione cui segue una
zione occulta può essere riattivata esitando
riattivazione con comparsa dell’HBsAg.
in una epatite acuta o in una severa forma di
Le implicazioni pratiche
epatite B.
I soggetti sani (immunocompetenti)
Le conoscenze scientifiche sull'epatite
adulti con risposta immunitaria normale
occulta si sono rivelate particolarmente utili
se infettati da HBV nel 90-95% riescono
sia sotto l’aspetto della medicina trasfusio-
ad eliminare tutti gli epatociti infetti e ri-
nale che quella clinica.
solvono l’infezione formando l’anticorpo
In particolare nello studio della epatite
anti-HBs con guarigione clinica. I motivi
B post-trasfusionale era evidente una re-
principali per cui il 5-10% rimangono cro-
ale possibilità che qualcuna delle unità di
nici vanno visti tra ragioni principalmente
plasma utilizzate potesse essere infetta da
riconducibili a comportamenti anomali del
HBV. Fino al 2008 il fattore principale di
sistema immunitario ed in particolare nel
rischio era considerato costituito dal “perio-
difetto funzionale dei linfociti T citotossici.
do finestra” cioè il tempo intercorrente tra
È stato dimostrato che esistono due cate-
l’infezione e la prima positività del saggio
gorie di soggetti con infezione occulta:
- soggetti completamente negativi ai marcatori sierici di HBV;
di riconoscimento dell’HBsAg.
Un individuo negativo per l’HBsAg
veniva ritenuto idoneo a donare il sangue
- soggetti positivi al solo anti-HBc quale
mentre un individuo positivo era ritenuto
marcatore surrogato. La prevalenza di in-
non idoneo alla donazione. Il rischio resi-
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duo di trasmissione per HBV era attribuito
da una infezione B occulta. Insieme con il
al lungo intervallo di tempo tra l’infezione
periodo finestra l’epatite B occulta rappre-
iniziale HBV ed il primo rilevamento del-
senta attualmente la principale causa di epa-
l’HBsAg durante il quale il virus è trasmis-
tite B post-trasfusionale
sibile, pienamente infettante e non rilevabi-
Tale osservazione riveste fondamentale
le con il test dell’HBsAg. La lunghezza di
importanza dal momento che la sicurezza
tempo della fase finestra per l’HBV, valu-
virale di un emoderivato non viene solo
tato con i metodi diagnostici in vigore, era
basata esclusivamente sul risultato del con-
piuttosto lungo e stimato in 59 giorni con un
trollo del prodotto finito ma, cosa ben più
range che va da 37 a 87 giorni.
importante, viene basata sulla qualità del
L’ausilio del laboratorio.
materiale di partenza ottenibile con adegua-
L’epatite occulta è stata oggetto di ap-
ta selezione e screening dei donatori.
profondimento nel corso degli ultimi 10
La medicina clinica
anni grazie alla introduzione di tecniche di
Dal punto di vista clinico OBI costitui-
biologia molecolare che hanno consentito
sce un argomento attuale di grande interes-
la realizzazione di sistemi diagnostici di
se essendo coinvolta nella riattivazione acu-
elevata specificità e sensibilità. Solamente
ta della infezione epatica nei soggetti affetti
dopo l’impiego della tecnica NAT (Nucleic
da infezione B occulta. Il trattamento con
Acid Testing) che utilizza la metodica della
agenti immunosoppressivi può portare alla
P.C.R. (Polimerase Chain Reaction), il pe-
riattivazione della epatite B. Tale situazione
riodo finestra è stato ridotto del 41% a 35
è verificata in tutti gli ambiti della medicina
giorni.
in cui viene fatto ricorso a terapie immuno-
Il Ministero della Salute, per ottenere
un migliore livello di sicurezza trasfusio-
soppressive che interferiscono con la risposta immunitaria.
nale raccomandava, nel marzo del 2008,
Infatti l’immunodepressione iatroge-
l’estensione della tecnica NAT alla ricerca
na, effettuata in vari ambiti della medicina
dell’HBV su tutto il territorio nazionale vi-
quali principalmente la reumatologia, la
sto che alcune regioni e province autonome
gastroenterologia, la dermatologia e l’on-
avevano già adottato o effettuato le proce-
coematologia, può favorire riacutizzazioni
dure per una imminente introduzione del
e riattivazioni dell’infezione in pazienti con
triplice test NAT (HIV, HCV, HBV).
infezione occulta.
La puntualizzazione delle conoscenze
La situazione clinica della riattivazione
dell’infezione B occulta ha ulteriormente
può essere molto variabile da forme asin-
contribuito alla sicurezza trasfusionale in
tomatiche con modesto incremento degli
quanto è stata evidenziata la possibilità che
indici di citolisi epatica a forme fulminanti.
un qualche donatore potesse essere affetto
A tale proposito sono state redatte linee
guida per la profilassi della epatite B che
merico avente come bersaglio la protei-
raccomandano, come ampiamente descrit-
na CD20 viene utilizzato nel trattamento
to nella letteratura specialistica dell’ultimo
del Linfoma non Hodgkin delle cellule
decennio, la vaccinazione anti epatite B nei
B, nelle leucemie delle cellule B e in ta-
soggetti negativi per i marcatori sierologici
lune malattie autoimmuni. L’Infliximab,
di infezione da HBV prima dell’inizio della
anch’esso monoclonale chimerico anti-
terapia immunosoppressiva.
TNF α, è usato per il trattamento di malat-
Inoltre la tempestiva introduzione della
profilassi antivirale nei pazienti in chemio-
tie autoimmuni quali l’artrite reumatoide,
la colite ulcerosa e la malattia di Crohn.
terapia può rivelarsi essenziale per la pre-
Ambedue i farmaci vanno prescritti con
venzione di un severo danno epatico. La
particolari cautele in quanto interferendo
persistenza del genoma cccDNA di HBV
con il sistema immunitario possono indurre
nei nuclei degli epatociti infetti anche dopo
un significativo danno epatico.
diversi anni dalla risoluzione della malattia,
in concomitanza di un ridotto controllo im-
Molti aspetti dell’infezione occulta da
munologico, può essere responsabile della
HBV sono ancora oggetto di studio e di va-
riattivazione della malattia.
lutazione ma alcuni dati sono ormai consoli-
Tra i nuovi farmaci il Rituximab costituito da un anticorpo monoclonale chi-
dati, come il rischio di eventi clinici avversi
causati dalle terapie immunosoppressive.
Bibliografia
1. Raimondo G. et al :”Statements from the Taormina expert on occult hepatitis B virus infection”
Journal of Hepatology 49:652-657;2008
2. Brechot C et al “Persistent hepatitis B virus infection in subjects without hepatitis B surface antigen.
Clinically significant or purely “occult” Hepatology 34:194-203; 2001 .
3. Candotti D., Allain JP:”Transfusion-transmitted hepatitis B infection” Journal of Hepatology
51:798-809;2009
4. Piazza M. “Epatite virale acuta e cronica” ed. Ghedini, 2005
5. Manzini P et al:”Italian blood donors with anti-HBc and occult B virus infection” Haematologica
92:1664-70; 2007).
6. Sagnelli C et al. “Occult HBV infection in the oncohematological setting” Infection 2016 Apr 13.
[Epub ahead of print]
7. Javier Martinez Gonzales et al: ”Diagnosis and management of occult hepatitis B virus infection: a
short review » EMV Hepatol 3 :63-69 ; 2015
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