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Dipartimento di Scienze Molecolari e Nanosistemi
Corso di Laurea Magistrale in Chimica e Tecnologie Sostenibili
Tesi di Laurea
IMPIEGO DEGLI ANALOGHI
CARBONATI DELLE IPRITI
NELLA SINTESI DI ETEROCICLI
Relatore: Prof. Fabio Aricò
Correlatore: Prof. Pietro Tundo
Laureando: Marco Piccini
Matr. 838262
Anno Accademico 2015-2016
Tesi di Laurea
IMPIEGO DEGLI ANALOGHI CARBONATI DELLE IPRITI
NELLA SINTESI DI ETEROCICLI
Marco Piccini
INDICE
1. INTRODUZIONE…………………………………………………………………………......1
1.1 Principi della Green Chemistry
1
1.2 Ipriti
2
1.3 Dimetilcarbonato
5
1.3.1 Sintesi e proprietà del dimetilcarbonato
5
1.3.2 Reattività del dimetilcarbonato
6
1.4 Analoghi carbonati delle ipriti
11
1.4.1 Sintesi delle ipriti carbonate
11
1.4.2 Reattività delle ipriti carbonate
12
2. SCOPO DELLA TESI………………………………………………………………………..18
3. RISULTATI E DISCUSSIONE……………………………………………………………...19
3.1 Sintesi delle ipriti carbonate simmetriche
19
3.2 Reattività delle ipriti carbonate con nucleofili bifunzionali nella
sintesi di eterocicli e macrocicli
3.3 Reattività delle ipriti carbonate con nucleofili contenenti CH2 acidi
3.3.1 Sintesi di piperidine e tetraidrotiopirani
20
21
21
3.3.2 Reazione tra N,N-bis[(2-etilcarbonato)etil] metilammina 22 e
fenilsulfonil acetonitrile: ottimizzazione delle condizioni di reazione
24
3.3.3 Reazione tra N,N-bis[(2-etilcarbonato)etil] metilammina 22 e altri
composti CH2 acidi
30
3.3.4 Reazione tra iprite carbonata allo zolfo 24 e fenilsulfonil acetonitrile
32
3.4 Reattività delle ipriti carbonate con dioli aromatici: sintesi di azacorona
34
3.4.1 Eteri azacorona: sintesi e proprietà
34
3.4.2 Sintesi di azacorona dalle ipriti carbonate
37
3.4.3 Sintesi di macropolicicli dalle ipriti carbonate
38
4.CONCLUSIONI ……………………………………………………………………………….39
5. PARTE SPERIMENTALE…………………………………………………………………..40
5.1 Strumentazione, reagenti e solventi
40
5.2 Sintesi degli analoghi carbonati delle ipriti
41
5.3 Sintesi delle piperidine
42
5.4 Sintesi dei tetraidrotiopirani
44
5.5 Sintesi degli eteri azacorona
45
APPENDICE………………………………………………………………………………………………….……..46
1. INTRODUZIONE
1.1 Principi della Green Chemistry
L’inquinamento ambientale prodotto dall'industrializzazione crescente della nostra società è stato
percepito e riconosciuto come problema solo negli ultimi trent’anni. Avvenimenti quali la scoperta
del buco dell'ozono (1985), il disastro di Bhopal (1984) e l'incidente di Seveso (1976) ebbero un
notevole impatto mediatico, portando opinione pubblica ed enti pubblici e privati a considerare
seriamente il problema e valutarne possibili soluzioni. La comunità scientifica cominciò quindi ad
indirizzarsi verso uno sviluppo più sostenibile, basato su una chimica pulita ed ecocompatibile, a
cui fu dato il nome di Green Chemistry o, in alternativa, Sustainable Chemistry. Gli anni Novanta
videro l'istituzione di numerosi organizzazioni rivolte allo sviluppo ed alla diffusione di questa
nuova disciplina. Nel 1996 Paul Anastas and John Warner pubblicarono i dodici principi della
Green Chemistry;1 successivamente, in un incontro organizzato dall’OCSE a Venezia nel 1998, 2
furono definite le aree di applicazione di questi principi, in particolare:



Utilizzo di materie prime rinnovabili
Uso di reagenti innocui o meno pericolosi
Impiego di processi naturali (biosintesi e biocatalisi)


Uso di solventi alternativi, a ridotto impatto ambientale, oppure esclusione dell’utilizzo degli
stessi
Progettazione di sostanze chimiche più sicure, per ridurre al minimo la tossicità pur
mantenendo la loro efficacia funzionale
Sviluppo o miglioramento delle condizioni di reazione

Riduzione al minimo del consumo di energia

Il presente studio di tesi affronta diverse tematiche incluse nelle sopracitate aree della Green
Chemistry, in quanto è incentrato sull’uso di reagenti innocui e di solventi alternativi, nonché sul
miglioramento delle condizioni di reazione e sulla riduzione degli scarti (waste minimization).
In particolare, l’obiettivo principale è quello di rendere innocui i gas mostarda attraverso la chimica
dei dialchilcarbonati, tuttavia ritenendo la reattività di questi elettrofili estremamente efficenti. Studi
precedenti, nonché i risultati riportati in questa tesi dimostrano che gli analoghi carbonati delle ipriti
conservano la tipica reattività delle ipriti clorurate, perdendo al contempo tutte le caratteristiche di
tossicità ad esse associate. Per questo possono essere impiegate nella sintesi organica in
processi utili e privi di qualsiasi pericolosità.
1
2
P. Anastas, J. Warner, Green Chemistry: Theory and Practise, Oxford University Press, Oxford, 1998.
OECD (OCSE) Workshop on Sustainable Chemistry, Venezia, 15-17 ottobre 1998.
1
1.2 Ipriti
Le ipriti sono composti chimici tristemente noti per la loro elevata tossicità. Proprio per questa
caratteristica furono utilizzate come armi chimiche durante la Prima Guerra Mondiale. 3 Il nome ipriti
deriva dalla Battaglia di Ypres (Belgio, luglio 1917), in cui furono usati per la prima volta a scopo
bellico. Le ipriti sono conosciute anche con il nome di gas mostarda, a causa del caratteristico
odore di rafano conferito a questi composti da alcuni sottoprodotti della loro sintesi. Nonostante il
nome, non sono composti gassosi, bensì liquidi di colore giallo chiaro.
Figura 1.1 Struttura delle ipriti simmetriche e asimmetriche
Il capostipite della famiglia delle ipriti è il bis(2-cloroetil)solfuro (Figura 1.1); le sue caratteristiche
chimico-fisiche sono riportate in Appendice. Si ritiene che esso sia stato sintetizzato per la prima
volta nel 1822 dal chimico francese César-Mansuète Despretz. Tuttavia esso venne
completamente caratterizzato soltanto nel 1860 dal chimico inglese Frederick Guthrie, che per
primo ne descrisse in dettaglio le proprietà irritanti e vescicanti. Nei decenni successivi vennero
messe a punto nuove metodologie sintetiche che consentirono di ottenere l'iprite allo zolfo con
purezza maggiore e, conseguentemente, di comprenderne appieno la tossicità intrinseca. Proprio
in virtù delle sue proprietà tossiche nonché della semplicità della sua sintesi, il gas mostarda si
rese attraente come potenziale arma chimica.
Infatti, la Prima Guerra Mondiale, che nelle intenzioni sarebbe dovuta essere una guerra lampo, si
mostrò fin da subito una interminabile guerra di posizione. Nel tentativo di sfuggire a questa
immobilità, si ricorse all'uso di armi chimiche, quali cloro e fosgene. La devastazione prodotta da
questi composti riuscì per fortuna ad essere contenuta attraverso l'uso delle maschere antigas. Fu
allora che entrò in gioco l'iprite: il gas mostarda veniva incorporato in proiettili che, esplodendo,
3
a) J. K. Smart. In An History of Chemical and Biological Warfare: An American Perspective, Aberdeen Proving Ground, U.S. Army
Chemical and Defense Command, 1996; b) J. C. Dacre, M. Goldman, Pharmacol. Rev. 1996, 48, 289; c) K. E. Jackson, Chem. Rev.
1934, 15, 425.
2
vaporizzavano l'iprite e la disperdevano sul campo nemico. L'attacco chimico era dunque inferto
non più a partire dalle vie respiratorie, ma su tutto il corpo, che si riempiva di vesciche e piaghe
profonde, la cui infezione poteva portare alla morte, anche se l'effetto principale era per lo più
invalidante. Inoltre, l'iprite contaminava il suolo per giorni, mostrando appieno il suo effetto a lungo
termine. L'uso dei gas mostarda, iniziato ad opera dell'esercito tedesco, fu adottato anche da quelli
francese e inglese, tanto che la sua produzione industriale durante la guerra fu consistente.
La tossicità dei gas mostarda può manifestarsi a vari livelli, a seconda dell'intensità
dell'esposizione.3b,c In casi di esposizione ad alte concentrazioni, gli effetti sono acuti, poiché l'iprite
reagisce con l'acqua tissutale all'interno dei polmoni liberando acido cloridrico, che può causare la
morte per soffocamento. L'esposizione a concentrazioni inferiori ha conseguenze più lente (ore).
L'iprite, essendo molto lipofilica, penetra gli stati più profondi dell'epidermide, esercitando il suo
forte potere vescicante con la formazione di piaghe profonde e facilmente infettabili. Le ipriti hanno
anche effetti a lungo termine. Esse possono infatti reagire con una varietà di molecole biologiche;
la reazione più pericolosa è l'alchilazione permanente delle basi azotate del DNA, in particolare
della guanina, portando ad effetti di tipo cancerogeno.
Successivamente alla Grande Guerra, l'iprite fu usata anche in altri conflitti4 ad opera, tra gli altri,
dell'esercito italiano in Libia (1930) ed Etiopia (1935-40), dell'esercito giapponese in Cina (193745), nella guerra Iran-Iraq (1983-88) e, in tempi recentissimi, dall'ISIS (2015).5
I gas mostarda, a causa della loro riconosciuta tossicità, sono stati inseriti nella lista dei Chemical
Warfare Agents (CWA). Tuttavia, anche se banditi come armi chimiche già dal Protocollo di
Ginevra del 1925, fu solo nel 1993 che la Convenzione sulle Armi Chimiche (CWC) ne sancì il
divieto di impiego negli scontri armati.6
Dal punto di vista chimico, l'elevata tossicità delle ipriti è imputabile alla loro grande reattività.7
Questi composti sono infatti degli ottimi elettrofili a causa dell'effetto anchimerico esercitato
dall'atomo di zolfo oppure di azoto nel caso degli analoghi composti azotati (Figura 1.1). L’effetto
anchimerico promuove, già a temperatura ambiente, la formazione di un intermedio ciclico
4
G. S. Pearson, Uses of Chemical Weapons since the First World War, Federation of American Scientists.
http://web.archive.org/web/20100822165939/http://www.fas.org:80/bwc/papers/review/cwtable.htm (consultato il 14.5.2016)
5
ANSA 15.8.2015, Isis: curdi, test confermano uso iprite in Iraq.
http://www.ansa.it/sito/notizie/mondo/2015/08/13/isis-bombarda-aree-residenziali-sirte_01bc9d9f-d530-4beb-93d6-dfde331181ac.html
(consultato il 27.5.2016)
6
Organisation for the Proibition of Chemical Weapons, Convention on the Prohibition of the Development, Production, Stockpiling and
Use of Chemical Weapons and on their Destruction, https://www.opcw.org/chemical-weapons-convention (consultato il 27.5.2016)
7
Q.-Q. Wang, R. A. Begum, V. W. Day, K. Bowman-James, Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 8786.
3
cationico a tre termini (episolfonico per le ipriti allo zolfo, aziridinico per quelle all’azoto),
estremamente reattivo in anche in presenza di nucleofili blandi.
Il meccanismo prevede quindi due reazioni successive (Schema 1.1). Una prima sostituzione
nucleofila intramolecolare ad opera dell'atomo di zolfo (o azoto) sul carbonio in posizione β
provoca l'uscita dello ione cloruro e la formazione dell'intermedio ciclico a tre termini (stadio lento
della reazione). A questo segue l'attacco del nucleofilo su uno degli atomi di carbonio costituenti il
ciclo, con apertura dello stesso e formazione del prodotto alchilato.
Schema 1.1 Meccanismo di reazione delle ipriti
Nonostante la loro intrinseca tossicità, le ipriti sono state ampiamente utilizzate come elettrofili
proprio grazie alla loro notevole reattività sia nella sintesi organica8 che inorganica9, nonché nella
preparazione di intermedi per l'industria farmaceutica10. Inoltre le ipriti vengono impiegate in alcune
miscele chemioterapiche per il trattamento di tumori particolarmente aggressivi, 11 sfruttando la
loro capacità di legarsi al DNA cellulare.
8
a) V. Mai, L. R. Comstock, J. Org. Chem. 2011, 76, 10319; b) I. Konstantinova, K. Bukhryakov, Y. Gezentsvey, M. Krasavin, Lett. Org.
Chem. 2011, 8, 628; c) R. P. Y. Choy, C. P. Lau, F. Y. Kwong, J. Org. Chem. 2011, 76, 80; d) N. E. Shevchenko, V. G. Nenajdenko, E.
S. Balenkova, Synthesis 2003, 8, 1191; e) A. G. Griesbeck, M. Oelgemoeller, J. Lex, J. Org. Chem. 2000, 65, 9028; f) J. Fang, B. H.
Wallikewitz, F. Gao, G. Tu, C. Muller, G. Pace, R. H. Friend, T. S. Huck, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 683; g) L. Wang, Y. Wen, J. Liu,
J. Zhou, C. Li, C. Wei, Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 2648.
9
a) Q. Q. Wang, R. A. Begum, V. W. Day, K. Bowman-James, Inorg. Chem. 2012, 51, 760; b) O. F. Erdem, A. Silakov, E. Reijerse, W.
Lubitz, K.-G.S. Lennart, P. Huang, S. Ott, M. Stein, Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 1439; c) C. Fliedel, A. Sabbatini, P. Braunstein,
Dalton Trans. 2010, 39, 8820; d) P. A. Ulmann, A. M. Brown, M. V. Ovchinnikov, C. A. Mirkin, A. G. Di Pasquale, A. L Rheingold, Chem.
- Eur. J. 2007, 13, 4529.
10
a) S. A. Laufer, S. Margutti, J. Med. Chem. 2008, 51, 2580; b) G. Ahn, A. Couture, P. Grandclaudon, A. Ryckebusch, N. SchifanoFaux, J.-F. Goossens, B. Baldeyrou, A. Lansiaux, Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2259; c) C. B. Phippen, C. S. P. McErlean, Tetrahedron
Lett. 2011, 52, 1490.
11
a) A. Gilman, F. S. Philips, Science, 1946, 103, 409; b) L. S. Goodman, M. M. Wintrobe, W. Dameshek, M. J. Goodman, M. A.
Gilman, M. T. Mclennan, J. Am. Med. Assoc., 1946, 132, 126; c) L. S. Goodman, M. M. Wintrobe, W. Dameshek, M. J. Goodman, M. A.
Gilman, M. T. McLennan, J. Am. Med. Assoc., 1984, 251, 2255.
4
1.3 Dimetilcarbonato
1.3.1 Sintesi e proprietà del dimetilcarbonato
I dialchilcarbonati (DAC), esteri alchilici dell'acido carbonico, sono composti che hanno acquisito
notevole rilevanza negli ultimi trent’anni in quanto impiegati come reagenti e solventi green. Il
capostipite di questa famiglia di composti è il dimetilcarbonato (DMC).
I DAC sono considerati reagenti green in quanto possono essere usati per reazioni di alchilazione
e di carbossialchilazione, in sostituzione di composti pericolosi quali alogenuri alchilici e fosgene.12
Queste sostanze sono notoriamente riconosciute come tossiche e/o nocive, e portano inoltre alla
formazione di sottoprodotti di reazione indesiderati quali sali inorganici e acido cloridrico.
Al contrario, il DMC si presenta come un liquido incolore non irritante al contatto né per inalazione
per cui, data la sua bassa tossicità, può essere maneggiato senza particolari precauzioni. 13
Inoltre, quando viene impiegato come reagente, forma come sottoprodotti esclusivamente
metanolo ed eventualmente anidride carbonica.
La produzione industriale del DMC ha subìto notevoli miglioramenti negli ultimi decenni. Il primo
processo sintetico per la sintesi di questo composto era basato sulla reazione tra metanolo e
fosgene, il quale ha una ben nota tossicità
(Schema 1.2, eq. a).14 Questo processo venne
sostituito nel 1982, quando l’Enichem iniziò a produrre il DMC tramite carbonilazione ossidativa del
metanolo con monossido di carbonio e ossigeno, impiegando come catalizzatore sali di rame
(Schema 1.2, eq. b).15 Gli aspetti più rilevanti di questo processo sono l’eliminazione del fosgene,
la non tossicità dei sottoprodotti (acqua e anidride carbonica) e l’elevata capacità produttiva.
Attualmente il DMC viene prodotto principalmente in Cina mediante inserzione di anidride
carbonica in epossidi e successiva transesterificazione con metanolo (Schema 1.2, eq. c). 16
Questo processo industriale è vantaggioso sia perché evita la formazione dell’azeotropo
metanolo/DMC (70:30 in peso, p.eb. 70 °C) che per i bassi costi di produzione.
12
P. Tundo, L. Rossi, A. Loris, J. Org. Chem. 2005, 70, 2219.
a) P. Tundo, M. Selva, Acc. Chem. Res. 2002, 35, 706; b) F. Rivetti, P. Tundo, P. Anastas, Green Chemistry: Challenging
Perspectives, Oxford University Press, Oxford, 2000, p. 201.
14
Monsanto Chem.Co. Patent US2770639, 1955.
15
U. Romano, F. Rivetti, N. Di Muzio, US4318862, 1982.
16
Asahi Kasei Chemicals Corporation, WO2007/34669A1, 2007.
13
5
Schema 1.2 Sintesi del DMC: a) via fosgene; b) via carbonilazione ossidativa; c) via inserzione di CO2 negli
epossidi
1.3.2 Reattività del dimetilcarbonato
Il dimetilcarbonato (DMC) è un elettrofilo bidentato che può fungere sia da agente
carbossimetilante che metilante, a secondo delle condizioni di reazione e del nucleofilo
impiegato.17
Questa reattività può essere spiegata grazie alla teoria Hard-Soft Acid-Base (HSAB) di Pearson.18
Secondo questa teoria, un acido hard reagisce preferibilmente con una base hard, mentre un
acido soft reagisce preferibilmente con una base soft. I termini hard e soft sono relativi, poiché non
vi è una distinzione netta tra essi. Tuttavia è possibile individuare alcune caratteristiche di tipo
generale per distinguere le specie hard da quelle soft (Figura 1.2).
Hard
Soft
Bassa polarizzabilità
Alta polarizzabilità
Piccole dimensioni
Grandi dimensioni
Alta densità di carica
Bassa densità di carica
Alto stato di ossidazione
Basso stato di ossidazione
Figura 1.2 Caratteristiche delle specie hard e soft
17
a) P. Tundo, M. Selva, Acc. Chem. Res. 2002, 35, 706; b) P. Tundo, M. Selva, A. Perosa, S. Memoli, J. Org. Chem. 2002, 67, 1071;
c) A. E. Rosamilia, F. Aricò, P. Tundo, J. Org. Chem. 2008, 73, 1559; d) P. Tundo, S. Memoli, D. Hérault, K. Hill, Green Chem. 2004,
6, 609; e) P. Tundo, F. Aricò, A. E. Rosamilia, S. Memoli, Green Chem. 2008, 10, 1181.
18
a) R. G. Pearson, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 3533; b) R. G. Pearson, J. Songstad, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1827.
6
In accordo con la teoria HSAB, la molecola del DMC presenta tre centri elettrofili: il carbonio
carbonilico e i due carboni alchilici. Il gruppo carbonilico è un sito elettrofilo hard a causa della
vicinanza di tre atomi di ossigeno, elettronegativi, che polarizzano il carbonio ibridizzato sp 2; i due
gruppi metilici sono invece siti elettrofili soft, in quanto l'atomo di carbonio, ibridizzato sp3, è meno
polarizzato (Figura 1.3).25
Figura 1.3 Il DMC come elettrofilo bidentato
A causa della sua natura di elettrofilo bidentato, il DMC può reagire con dei nucleofili secondo due
differenti meccanismi. Alla sua temperatura di riflusso, 90 °C, e in presenza di nucleofili hard, si
osserva principalmente la carbossimetilazione del substrato. Questa reazione è di equilibrio e
segue un meccanismo BAc2 (base-catalizzato, attacco al carbonio acilico, reazione bimolecolare)
(Schema 1.3, eq. a).
Schema 1.3 Reattività del DMC secondo la teoria HSAB: a) carbossimetilazione secondo il meccanismo
BAc2; b) metilazione secondo il meccanismo BAl2.
A temperature maggiori di 150 °C e in presenza di nucleofili soft sono invece favorite le reazioni di
metilazione. In questo caso il meccanismo è di tipo BAl2 (attacco al carbonio alchilico) e la reazione
è irreversibile a causa dello sviluppo di CO2 che sposta l’equilibrio verso i prodotti (Schema 1.3,
eq. b).19
19
M. Selva, C. A. Marques, P. Tundo, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 1323.
7
In generale quindi, nelle reazioni del DMC in presenza di generici nucleofili, è possibile - salvo
eccezioni riportate in letteratura20 - controllare il decorso della reazione verso il prodotto desiderato
semplicemente scegliendo la temperatura adeguata e il nucleofilo opportuno.
Di seguito sono riportati alcuni esempi della reattività del DMC con diversi nucleofili.
Reattività con nucleofili all’ossigeno (alcoli e fenoli)
Gli alcoli saturi, in quanto nucleofili hard, reagiscono con il DMC secondo il meccanismo BAc2
formando esclusivamente prodotti di transesterificazione mono- o disostituiti (Schema 1.4).21
Anche in condizioni di reazione più drastiche, quali alte temperature (200 °C) e in presenza di una
base come carbonato di potassio, non si osserva la formazione di eteri, ma solamente di carbonati
alchilici.
Schema 1.4 Reazione di un alcol con DMC
Al contrario il fenolo, ed analogamente i suoi derivati sostituiti in posizione para, quando vengono
fatti reagire con il DMC a una temperatura superiore ai 150 °C e in presenza di K 2CO3, danno
come prodotto principale l’anisolo (fenilmetiletere) o i relativi derivati. 22 Infatti, l’anione fenossido
presenta le caratteristiche di un nucleofilo soft poiché riesce a delocalizzare la carica negativa
sull'intero anello aromatico, perciò reagisce attraverso il meccanismo BAl2. Inoltre la presenza di
sostituenti in posizione para può influenzare la selettività verso i prodotti finali; ad esempio gruppi
elettronattrattori sono in grado di accentuare il carattere soft del fenossido, rendendo la metilazione
ancora più selettiva.
Reattività con nucleofili allo zolfo (tioli)
Le reazioni dei tioli, sia alifatici che aromatici, con il DMC sono altamente selettive, infatti portano
esclusivamente alla formazione dei derivati metilati, anche in assenza di base.23 Studi comparati
sulla reattività di tioli ed alcoli con DMC hanno evidenziato che i nucleofili allo zolfo e all’ossigeno
presentano diversa reattività, dovuta al differente carattere hard/soft degli anioni RS- e RO-.
20
a) F. Aricò, P. Tundo, A. Maranzana, G. Tonachini, ChemSusChem 2012, 5, 1578; b) F. Aricò, U. Toniolo, P. Tundo, Green Chem.
2012, 14, 58; c) P. Tundo, F. Aricò, J. Chin. Chem. Soc. 2012, 59, 1375.
21
P. Tundo, F. Trotta, G. Moraglio, F. Logorati, Ind. Eng. Chem. Res. 1988, 27, 1565.
22
P. Tundo, V. Esposto (Eds), Green Chemical Reactions, Springer, 2008, 213.
23
S. Rahmathullah, J. E. Hall, B. C. Bender, D. R. McCurdy, R. R. Tidwell, D. W. Boykin, J. Med. Chem. 1999, 42, 3994 .
8
L’atomo di zolfo, infatti, ha dimensioni maggiori ed è meno elettronegativo rispetto all’ossigeno; ne
risulta una maggiore delocalizzazione di carica elettronica, che rende l'anione tiolato più soft in
confronto
all’alcossido.
Come
conseguenza,
gli
alcoli
formano
principalmente
derivati
carbossimetilati secondo un meccanismo BAc2; i tioli invece, nelle medesime condizioni, danno
derivati metilati attraverso un meccanismo BAl2.
Reattività con nucleofili all’azoto (ammine)
Le ammine alifatiche ed aromatiche, in assenza di base, reagiscono con il DMC senza alcuna
selettività verso metilazione o carbossimetilazione, mostrando proprietà intermedie in termini di
carattere hard/soft.
Al contrario, le ammine alifatiche e aromatiche, in presenza di basi forti (ad esempio metossido di
sodio o tert-butilato di potassio), portano alla formazione selettiva di derivati carbossimetilati
(carbammati). La presenza di una base forte aumenta quindi il carattere hard dell’ammina, che
risulta più selettiva verso l’attacco al gruppo carbonilico del DMC (Schema 1.5, eq. a).21 Una volta
formato il carbammato, la base porta alla formazione di un secondo anione, questa volta con
caratteristiche soft (poiché la carica può essere delocalizzata sul gruppo carbammato). Questo
anione reagisce quindi con il centro soft del DMC, portando alla formazione del metil derivato del
carbammato (Schema 1.5, eq. b).
Impiegando, d'altro canto, basi deboli quali il carbonato di potassio, le ammine alifatiche
reagiscono con il DMC secondo il cammino di reazione riportato nello Schema 1.5; quelle
aromatiche invece, che presentano carattere più soft, danno luogo alla formazione dei
corrispondenti derivati metilati e dimetilati.
Schema 1.5 Reattività di un’ammina con DMC in presenza di una base forte: a) carbossimetilazione, b)
metilazione del carbammato.
Reattività con nucleofili che incorporano CH2 acidi
La reattività del DMC con composti che contengono CH2 acidi (come arilacetonitrili, benzil alchil
chetoni, esteri arilossiacetici, solfoni, solfossidi e lattoni) è stata ampiamente studiata. 12,13a Questa
9
reazione è altamente selettiva, in quanto porta alla formazione esclusiva dei prodotti monometilati
(Schema 1.6).
Tale reattività è stata impiegata con successo per la sintesi industriale di farmaci anti-infiammatori,
ad esempio ibuprofene, ketoprofene, naproxene.21
Schema 1.6 Monometilazione selettiva per composti che incorporano un CH2 acido (X = CN, COOCH3,
SO2R, SO2Ar)
Il meccanismo di reazione, tuttavia, non implica una semplice sostituzione nucleofila. Infatti, come
è stato dimostrato da studi cinetici nonché dall’isolamento dei vari intermedi, la monometilazione
deriva da un meccanismo complesso (Schema 1.7) conseguente alla diversa reattività degli anioni
1- e 2- coinvolti in due reazioni di sostituzione nucleofila successive, più precisamente una BAc2 e
quindi una BAl2.
Schema 1.7 Meccanismo della monometilazione selettiva di composti con CH2-acidi impiegando DMC.
L’anione 1- presenta carattere hard, dunque reagisce con il centro elettrofilo hard del DMC
secondo un meccanismo BAc2, formando il carbossimetil derivato 2. La deprotonazione di questo
composto porta alla formazione dell’anione 2-, che ha invece carattere soft, grazie alla
delocalizzazione della carica negativa sul gruppo carbossimetilico. Questo anione reagisce con il
centro elettrofilo soft del DMC secondo un meccanismo BAl2, dando il prodotto alchilato 3, che
subisce infine una reazione di decarbossilazione promossa dall’anione metossido dando il derivato
metilato 4. La successione di reazioni è altamente selettiva, portando esclusivamente alla
formazione del prodotto finale monometilato.
10
1.4 Analoghi carbonati delle ipriti
1.4.1 Sintesi delle ipriti carbonate
Le ipriti, come riportato, hanno grandi potenzialità come elettrofili nella sintesi organica (vedi
Sezione 1.2); tuttavia la tossicità di questi composti crea problemi soprattutto per la loro
manipolazione.
Recentemente, il gruppo di ricerca del prof. Tundo ha riportato la sintesi di analoghi carbonati delle
ipriti, in cui l’atomo di cloro contenuto nei gas mostarda è stato sostituito da una funzionalità di tipo
alchilcarbonato (Figura 1.4). Si è così ottenuta una nuova classe di composti che conservano la
tipica reattività delle ipriti clorurate, ma perdono completamente la loro tossicità.24 Questi nuovi
composti risultano di notevole interesse nell'ambito della Green Chemistry.
Figura 1.4 Struttura delle ipriti clorurate e delle ipriti carbonate
La sintesi degli analoghi carbonati delle ipriti è molto semplice e sicura per l’operatore. Le ipriti
carbonate vengono infatti ottenute dai corrispondenti alcoli e dioli, disponibili in commercio, per
transesterificazione
con
un
dialchilcarbonato,
principalmente
dimetilcarbonato
(DMC)
e
dietilcarbonato (DEC), in presenza di carbonato di potassio. Le ipriti carbonate sono state isolate
come prodotti puri in buona resa e, in alcuni casi, senza necessità di ulteriore purificazione.
Questi composti si presentano come liquidi trasparenti, stabili e - fatto più importante - non
manifestano alcuna caratteristica di tossicità o pericolosità, per cui possono essere maneggiati
senza particolari precauzioni.
24
a) F. Aricò, M. Chiurato, J. Peltier, P. Tundo, Eur. J. Org. Chem. 2012, 3223; b) F. Aricò, S. Evaristo, P. Tundo, ACS Sustainable
Chem. Eng. 2013, 1, 1319; c) F. Aricò, S. Evaristo, P. Tundo, RSC Adv. 2014, 4, 31071; d) F. Aricò, I. Udrea, M. Crisma, P. Tundo,
ChemPlusChem 2015, 80, 471; e) F. Aricò, A. Aldoshin, P. Tundo, ACS Sustainable Chem. Eng. 2016, 4, 2843.
11
1.4.2 Reattività delle ipriti carbonate
La reattività degli analoghi carbonati delle ipriti è stata studiata in dettaglio.24 In generale, questi
composti mostrano lo stesso tipo di reattività delle ipriti clorurate. Il meccanismo di reazione in
presenza di un generico nucleofilo (Schema 1.8) porta dapprima alla formazione dell'intermedio
ciclico a tre termini (episolfonico o aziridinico) per sostituzione nucleofila monomolecolare (SN1)
dello zolfo o dell’azoto sul carbonio in posizione β (effetto anchimerico), con uscita di un anione
alchilcarbonato. Successivamente il nucleofilo attacca l’intermedio ciclico con conseguente
formazione del prodotto alchilato. La reazione non porta alla formazione di sottoprodotti pericolosi,
ma soltanto di biossido di carbonio e alcol (metanolo o etanolo) derivanti dalla decomposizione
dello ione alchilcarbonato.
L'unica differenza di reattività che si riscontra tra ipriti carbonate e ipriti clorurate è legata al gruppo
uscente. Lo ione cloruro è infatti notoriamente un miglior gruppo uscente rispetto a quello
alchilcarbonato, per cui nel caso delle ipriti carbonate è necessario fornire maggiore energia,
tipicamente alzando la temperatura ( > 150 °C) affinché la reazione abbia luogo.
La reattività delle ipriti carbonate è stata studiata sia in autoclave a 180 °C in assenza di base, sia
in neat a 150 °C in presenza di una quantità catalitica di base.
Schema 1.8 Meccanismo di reazione delle ipriti carbonate
Reattività delle ipriti carbonate asimmetriche in autoclave
In un primo studio, la reattività delle ipriti carbonate asimmetriche allo zolfo e all'azoto 2-7 è stata
investigata in autoclave a 180 °C, usando come solvente acetonitrile, con un classico nucleofilo
all'ossigeno come il fenolo (Schema 1.9); le reazioni sono state condotte in assenza di base o
catalizzatore. 24a
12
Schema 1.9 Reazioni delle ipriti carbonate asimmetriche con fenolo in autoclave
In un primo esperimento, l'analogo carbonato dell’iprite all'ossigeno 1 è stato posto a reagire con
fenolo (#1, Tabella 1). Questa reazione non ha mostrato la formazione di alcun prodotto, a
dimostrazione della scarsa reattività di questo carbonato nonché dell'assenza di effetto
anchimerico da parte dell'atomo di ossigeno. La stessa reazione, ripetuta in presenza di carbonato
di potassio (#2, Tabella 1), ha dato come prodotto principale l'etossibenzene 13 (73%). Questo
risultato ha confermato la mancanza di effetto anchimerico dell'iprite carbonata 1. Infatti l'anione
fenato è soft e quindi reattivo verso l'alchilazione, tuttavia, come prevedibile, preferisce attaccare il
gruppo alchilico meno ingombrato in assenza di effetto anchimerico.
Tabella 1 Reazioni delle ipriti carbonate asimmetriche con fenolo in autoclave a
Conv. [%] b
#
Carbonato
1
1
0
8 (0)
2c
1
97
8 (28), 13 (72)
3
2
100
9 (100)
4
3
81
9 (100)
c
5
3
100
9 (58), 13 (41)
6
4
36
10 (45)
7
5
50
10 (16)
8d
6
100
11 (100)
d
7
100
11 (100)
9
Prodotto (resa %)
a Condizioni di reazione: carbonato/fenolo 1.0/3.0 eq. mol. in acetonitrile (100 mL) in autoclave a 180 °C, durata della
reazione 24 h. b Calcolata tramite analisi GC-MS usando p-xilene come standard interno. c Reazione eseguita in
presenza di 1.0 eq. mol. di K2CO3. d Durata della reazione 5 h.
Al contrario, la reazione dei carbonati allo zolfo 2 e 3 con fenolo (#3-4, Tabella 1) ha portato alla
formazione quantitativa del prodotto alchilato di interesse 9 a dimostrazione che l'effetto
anchimerico dell'atomo di zolfo è fondamentale per la formazione del prodotto. La reazione con il
13
carbonato 3 è stata ripetuta in presenza di carbonato di potassio (#5) tuttavia, in questo caso, oltre
al prodotto 9 si è osservata la formazione dell'etossibenzene 13. Questo risultato è imputabile
all'aumento della nucleofilicità del fenolo a causa della presenza della base, che va però a
discapito della selettività della reazione.
La reazione dei carbonati allo zolfo 4 e 5 (#6-7) ha portato alla formazione del prodotto alchilato 10
con selettività minori, in quanto l’effetto anchimerico dello zolfo in questo caso è probabilmente
inibito dalla presenza dell'anello aromatico che ne diminuisce la nucleofilicità.
Infine, la reazione di alchilazione è stata ripetuta impiegando gli analoghi carbonati delle ipriti
all'azoto 6 e 7 (#8-9). Questi hanno mostrato una conversione completa in tempi molto brevi (5
ore, rispetto alle 24 ore necessarie per le ipriti carbonate allo zolfo), con una resa quantitativa
verso il prodotto alchilato per effetto anchimerico 11.
Dai dati ottenuti emerge chiaramente che l'effetto anchimerico dell'azoto è maggiore di quello dello
zolfo come conseguenza della maggior nucleofilicità dell'azoto. Le ipriti all'ossigeno, invece, non
mostrano evidenza di un eventuale effetto anchimerico.
Reattività delle ipriti carbonate asimmetriche contenenti catene alchiliche più lunghe
È stata studiata anche la reattività degli analoghi carbonati delle ipriti che incorporano catene
alchiliche più lunghe, come propiliche e butiliche.24b Anche questi composti 14-17 (Figura 1.6) sono
stati sintetizzati attraverso una reazione di transesterificazione (alcol precursore + DMC + K2CO3)
con buone rese (54-75%) e purificati mediante distillazione sotto vuoto.
Figura 1.6 Struttura delle ipriti carbonate contenenti unità propiliche e butiliche
La reattività delle ipriti carbonate 14-17 è stata quindi studiata in autoclave a 180 °C, usando come
solvente acetonitrile, e impiegando fenolo come nucleofilo. I risultati delle reazioni così condotte
hanno mostrato che la reattività di queste ipriti carbonate dipende dalla facilità con cui si forma
l'intermedio ciclico cationico (Schema 1.11).
14
Il carbonato 14 porta dapprima alla formazione di un ciclo azotato a quattro termini (anziché a tre
termini come nel caso delle ipriti 2-7) e successivamente, per attacco nucleofilo da parte del fenolo
sull’intermedio ciclico, al prodotto 18 con una resa del 94%.
Il carbonato 15, analogo allo zolfo del composto 14, non è in grado di formare l'intermedio ciclico a
quattro termini a causa dell'instabilità di quest'ultimo, dovuta alle maggiori dimensioni dell'atomo di
zolfo rispetto all'azoto; in questo caso la reazione di alchilazione non procede.
Il carbonato allo zolfo 16, d'altra parte, riesce a formare facilmente l'intermedio ciclico a 5 termini,
che reagisce quindi con fenolo e porta al prodotto 19 con una buona resa (85%).
Un caso particolare è rappresentato dal carbonato 17, che non è mai stato isolato come tale.
Infatti, nel tentativo di sintetizzare questo composto, si è osservata direttamente la formazione del
relativo sale d’ammonio quaternario ciclico a cinque termini 20, il quale presenta una buona
stabilità e non subisce attacco nucleofilo da parte del fenolo.
Schema 1.11 Reattività delle ipriti carbonate contenenti unità alchiliche più lunghe
Reattività delle ipriti carbonate asimmetriche allo zolfo in neat
La reattività dell'analogo carbonato dell'iprite asimmetrica allo zolfo 2 è stata studiata anche in
condizioni di reazione neat, ovvero senza solvente. In questi esperimenti, l'iprite carbonata è stata
fatta reagire con un nucleofilo (il fenolo) in una provetta scaldando a 150 °C a pressione
atmosferica (Schema 1.12).24c
Come nello studio condotto in autoclave, una prima reazione è stata condotta impiegando come
elettrofilo l'iprite carbonata all'ossigeno 1, che nelle condizioni sperimentali adottate non ha
15
mostrato la formazione di alcun prodotto. La stessa reazione è stata ripetuta in presenza di una
quantità catalitica di carbonato di potassio, ottenendo come prodotto principale l'anisolo 12 (81%).
Questo risultato conferma che anche in queste condizioni di reazione l’iprite carbonata all'ossigeno
non presenta effetto anchimerico (cfr. Tabella 1, #1-2).
Schema 1.12 Reattività delle ipriti carbonate 1 e 2 con fenolo in neat
È stata quindi studiata la reattività del carbonato allo zolfo 2 nelle stesse condizioni. Una prima
reazione è stata condotta in assenza di base, risultando in una discreta conversione del substrato
(56%) e un'alta selettività verso il prodotto di interesse 11 (86%). Nel tentativo di migliorare la
conversione del fenolo, la reazione è stata ripetuta in presenza di diverse basi, tra cui carbonato di
potassio, basi forti, ammine terziarie, allumina basica, idrotalcite KW2000 e catalizzatori metallici
omogenei. In tutti i casi la conversione è stata elevata (61-100%) e il prodotto 11 si è formato con
ottime selettività (79-97%, calcolato tramite retta di taratura via GC-MS). Il risultato migliore è stato
ottenuto impiegando carbonato di potassio, che ha dato una resa del 90%. I dati ottenuti hanno
permesso di confermare il ruolo chiave dell'intermedio episolfonico nella formazione del prodotto
alchilato. In questo contesto è infatti interessante notare che l’intermedio, carico positivamente,
non si forma altrettanto facilmente quando la reazione è stata condotta in presenza dei
catalizzatori acidi o anfoteri testati, per i quali si sono infatti registrati risultati simili a quelli ottenuti
senza l'impiego di alcun catalizzatore.
La reattività dell'iprite carbonata 2 in condizioni neat con K2CO3 è stata infine sperimentata su
diversi nucleofili come alcoli e dioli aromatici.24c Tra questi, il nucleofilo che ha fornito il risultato
migliore è stato il p-cianofenolo. Questo composto è particolarmente acido tanto che, facendolo
16
reagire in assenza di base con diverse ipriti carbonate alle zolfo, ha portato a prodotti alchilati
tramite l’effetto anchimerico in conversioni e selettività quasi quantitative (100% e 95%
rispettivamente).
Reattività delle ipriti carbonate simmetriche
La reattività degli analoghi carbonati delle ipriti simmetriche (Figura 1.5) è stata indagata alla
temperatura di 180 °C in autoclave, impiegando acetonitrile come solvente. 24b In queste condizioni
sono stati studiate le ipriti carbonate all'azoto 21 e 22. Queste sono state poste a reagire con un
classico nucleofilo come il fenolo (2.0 eq. mol.). In queste condizioni, già dopo 5 ore entrambe le
reazioni hanno dato conversione completa e alta selettività (90%) verso il prodotto bisostituito.
Successivamente è stata studiata la reattività del carbonato allo zolfo 23 con il fenolo nelle
medesime condizioni impiegate per i carbonati all'azoto 21 e 22. In questo caso, però, anche dopo
24 ore non si è osservata la formazione di alcun prodotto. Questo risultato è ancora una volta
imputabile al minore effetto anchimerico dello zolfo rispetto a quello dell'azoto nelle ipriti carbonate.
Figura 1.5 Struttura delle ipriti carbonate simmetriche
Recentemente, i carbonati simmetrici 21-22 sono stati impiegati anche per la sintesi di macrocicli
del tipo azacorona per reazione con dioli aromatici in autoclave a 180 °C in condizioni di alta
diluizione.24d Ripetendo la reazione con diversi dioli aromatici, si è ottenuta una serie di macrocicli
che incorporano diverse unità funzionali. Questo studio è stato ripreso e approfondito nel presente
lavoro di tesi (si veda la Sezione 3.4).
17
2. SCOPO DELLA TESI
Il presente studio di tesi si propone di indagare la reattività degli analoghi carbonati delle ipriti in
reazioni di ciclizzazione. In particolare lo scopo è quello di studiare la reattività delle ipriti carbonate
simmetriche, sia all'azoto che allo zolfo, con opportuni nucleofili bifunzionali, per la sintesi di
composti eterociclici e macrociclici.
La prima parte di questa ricerca è rivolta allo studio di reazioni di ciclizzazione tra le ipriti carbonate
all’azoto e allo zolfo con composti contenenti CH2 acidi per la sintesi di piperidine e
tetraidrotiopirani. Il fenilsulfonil acetonitrile è stato scelto come substrato per lo studio della
reazione di ciclizzazione (sintesi della piperidina 25, Sezione 3.3.2) e l’ottimizzazione delle
condizioni di reazione. In particolare è stato investigato l’effetto di temperatura, concentrazione dei
substrati, solvente, tipo e quantità di base/catalizzatore sulla reazione di ciclizzazione. Le
condizioni di reazione, una volta ottimizzate, sono state applicate su diversi substrati che
incorporano CH2 acidi per valutare l'applicabilità generale della procedura sintetica. La reazione di
ciclizzazione è stata quindi testata impiegando una iprite carbonata allo zolfo per la sintesi dei
tetraidrotiopirani.
Nella seconda parte di questa tesi, le ipriti carbonate all'azoto sono state fatte reagire con nucleofili
bifunzionali all'ossigeno quali dioli aromatici per la sintesi di macrocicli del tipo eteri azacorona. In
questo caso la ciclizzazione è stata condotta nelle migliori condizioni di reazione riscontrate per la
sintesi degli eterocicli. I risultati ottenuti sono stati confrontati con quelli precedentemente
pubblicati per questi composti.
Infine, in questo studio di tesi, si riporta per la prima volta la sintesi e caratterizzazione di
azacorona risultanti dalla reazione tra bisfenolo A e iprite carbonata all’azoto. Vengono inoltre
riportati alcuni risultati preliminari rispetto alla sintesi di macropolicicli (cage molecules) derivanti
dalla reazione di una iprite tris-carbonata con un triolo aromatico.
18
3. RISULTATI E DISCUSSIONE
3.1 Sintesi delle ipriti carbonate simmetriche
Le ipriti carbonate all’azoto e allo zolfo 21-24 impiegate per questo studio di tesi sono state
preparate
mediante
reazione
di
transesterificazione
dei
dioli
precursori,
disponibili
commercialmente, con dimetilcarbonato (DMC) o dietilcarbonato (DEC) (20 eq. mol.) in presenza
di carbonato di potassio (Schema 3.1).24 Queste reazioni, condotte alla temperatura di riflusso del
dialchilcarbonato (90 °C per DMC, 128 °C per DEC), sono risultate sintesi semplici e prive di
pericolo per l’operatore, in quanto gli analoghi carbonati non presentano le tipiche proprietà
vescicanti dei gas mostarda. In tutte le reazioni, il DAC è stato impiegato in eccesso in quanto
funge sia da reagente che da solvente. Inoltre, l'eccesso di DAC permette di spostare l'equilibrio
della reazione verso la formazione dei prodotti.
Impiegando questa metodologia sintetica, i carbonati simmetrici all’azoto 21-22 e allo zolfo 23-24
sono stati isolati come puri in resa quantitativa senza necessità di ulteriori tecniche di purificazione
a parte la rimozione del DAC in eccesso tramite rotavapor. Gli analoghi carbonati delle ipriti 21-24
così ottenuti (Schema 3.1) sono dei liquidi di colorazione variabile dall'incolore al giallo, stabili,
inodori, e soprattutto non presentano alcuna caratteristica di tossicità o pericolosità. La loro
struttura è stata confermata da analisi via NMR e GC-MS (vedi Appendice).
Schema 3.1 Sintesi delle ipriti carbonate simmetriche 21-24
19
3.2 Reattività delle ipriti carbonate simmetriche con nucleofili bifunzionali
nella sintesi di eterocicli e macrocicli
Studi precedenti condotti in questo gruppo di ricerca hanno dimostrato che le ipriti carbonate
simmetriche 21-24, ad alta temperatura (≥ 150 °C) ed in assenza di base, reagiscono con nucleofili
in modo differente a seconda che questi siano monodentati oppure bidentati.
Si è osservato infatti che nucleofili monodentati come il fenolo portano alla formazione del prodotto
bisostituito (vedi Sezione 1.4.2). Al contrario, risultati preliminari hanno mostrato che la reazione di
un nucleofilo bidentato che incorpora un CH2 acido (fenilsulfonil acetonitrile) con l’iprite simmetrica
all’azoto 21 ha dato come prodotto principale un composto eterociclico, la piperidina.24b,25 Questo
interessante risultato è stato approfondito attraverso uno studio sistematico, riportato per la prima
volta in questo lavoro di tesi.
Inoltre, in condizioni di alta diluizione o pseudo - alta diluizione, la reazione di dioli aromatici con
ipriti carbonate simmetriche porta alla formazione di macrocicli del tipo eteri corona che
incorporano l’unità caratteristica delle ipriti –CH2CH2N(CH3)CH2CH2–.24d Questa reazione è stata
qui studiata più approfonditamente testando nuove condizioni di reazione, nuovi substrati bidentati
(bisfenolo A) e un substrato tridentato per la sintesi di macropolicicli .
Lo Schema 3.2 riporta un riassunto della reattività delle ipriti carbonate simmetriche in reazioni di
ciclizzazione.
Schema 3.2 Reazioni delle ipriti carbonate simmetriche: sintesi di eterocicli e macrocicli
25
F. Aricò, S. Evaristo, P. Tundo, Acta Manilana 2013, 61, 257.
20
3.3 Reattività delle ipriti carbonate con nucleofili contenenti CH2 acidi
3.3.1 Sintesi di piperidine e tetraidrotiopirani
Le piperidine sono eterocicli di grande interesse, soprattutto in campo farmaceutico.26 Questi
composti sono infatti catalogati come alcaloidi, la cui forma più comune in natura è la piperina
contenuta nelle bacche di pepe, che presenta numerose proprietà terapeutiche (antinfiammatorie,
antiossidanti, battericide).27 Queste proprietà hanno stimolato lo studio di numerosi derivati della
piperidina, sia naturali che sintetici, molti dei quali hanno mostrato proprietà analgesiche. 28 Alcuni
esempi di composti farmacologicamente attivi includono petidina, fentanyl, remifentanyl, bemidone,
ketobemidone (Figura 3.1). Questi farmaci presentano potenti effetti analgesici, in alcuni casi
anche maggiori della morfina.29
Figura 3.1 Struttura di alcuni farmaci analgesici contenenti l'anello piperidinico
Studi preliminari precedentemente riportati dal gruppo di ricerca del prof. Tundo hanno mostrato
che il fenilsulfonil acetonitrile, posto a reagire con le ipriti carbonate simmetriche all'azoto 21-22,
porta alla formazione del relativo eterociclico, la piperidina 25 (vedi Schema 3.5).24b,25
In questo lavoro di tesi si intende studiare in dettaglio questo tipo di reattività. Inoltre si estenderà
lo studio ad altri substrati che incorporano gruppi CH2 acidi, al fine di valutare l'applicabilità
generale della metodologia per la sintesi di piperidine diversamente sostituite. Inoltre si intende
testare lo stesso tipo di reazioni sulle ipriti carbonate allo zolfo, al fine di ottenere i relativi
26
Z. S. Saify, K. Rafiq, Ann. Jinnah Sindh Med. Uni. 2015, 1, 18.
a) K. Srinivasan, Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2007, 47, 735; b) S. K. Reshmi, E. Sathya, P. S. Devi, J. Pharm. Res. 2010, 3, 2507; c) R.
S. Vijayakumar, D. Surya, N. Nalini, Redox Rep. 2004, 9, 105.
28
A. Aejaz, K. I. Molvi, S. Nazim, I. Baig, T. Memon, M. Rahil, J. Chem. Pharm. Res. 2012, 4, 872.
29
a) K. Rafiq, Z. S. Saify, F. Vaid, S. Khan, F. Akhtar, R. Kauser, Brit. Biomed. Bull. 2013, 1, 64; b) Z. S. Saify, N. Mushtaq, K. M. Khan,
S. Perveen, S. T. Shah, R. J. Abdel-Jalil, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 2005, 53, 64; c) Z. S. Saify, H. Rasheed, N. Mushtaq, M. Nisa, S.
Haider, A. Naz, Arch. Pharm. Res. 2012, 35, 1953; d) S. A. Khanum, V. Girish, S. S. Suparshwa, N. F. Khanum, Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2009, 19, 1887.
27
21
tetraidrotiopirani. Queste reazioni si configurano come ciclizzazioni, che procedono attraverso due
successive sostituzioni nucleofile, la seconda delle quali intramolecolare. Un probabile
meccanismo di reazione è riportato nello Schema 3.3.
Schema 3.3 Meccanismo di formazione di piridine e tetraidrotiopirani
Sperimentalmente si è osservato che la reazione di ciclizzazione procede anche in assenza di
base. Tuttavia l’impiego di una quantità catalitica di base facilita la deprotonazione del substrato
CH2 acido aumentando la sua nucleofilicità (vedi Sezione 3.3.2).
Il fatto che la base sia sufficiente in quantità catalitica attesta che la reazione, una volta iniziata, sia
autocatalizzata, grazie alla presenza dello ione alcossido che si forma per decomposizione dello
ione alchilcarbonato (Schema 3.5, eq. a). L’alcossido infatti deprotona il CH2 acido del substrato che dà la successiva reazione di alchilazione - e si converte nel corrispondente alcol (metanolo o
etanolo), sottoprodotto di reazione. Questo meccanismo è stato ampiamente e dettagliatamente
descritto in precedenza; un chiaro esempio è la metilazione del fenolo con dimetilcarbonato in
condizioni GL-PTC.12
22
D’altra parte, reazioni autocatalitiche ad opera degli alchilcarbonati sono ben note in letteratura. Un
esempio rappresentativo è l’allilazione di Tsuji-Trost (Schema 3.4).30 In questa reazione,
catalizzata da complessi fosfinici di palladio, dei carbonati allilici vengono impiegati come agenti
allilanti per gruppi CH2 acidi in α a chetoni e loro derivati.31
Schema 3.4 Reazione di allilazione di Tsuji-Trost (R=gruppo alchilico; R1,R2=gruppi elettronattrattori)
Sarà utile a questo proposito descrivere brevemente il meccanismo della reazione di Tsuji-Trost,
riportato nello Schema 3.5, eq. b. Esso prevede la coordinazione del palladio al gruppo allilico con
eliminaizone dello ione alchilcarbonato, che si decompone ad anidride carbonica e alcossido.
Quest’ultimo funge da base per la deprotonazione del metilene acido in α al chetone, che attacca
velocemente il gruppo allilico portando alla formazione del corrispondente prodotto allilato. Anche
in questo caso, quindi, l’alcossido formato dal gruppo alchilcarbonato conferisce alla reazione
carattere autocatalitico.
L'analogia tra meccanismo di reazione delle ipriti carbonate e quello della reazione di Tsuji-Trost,
con particolare attenzione al carattere autocatalitico di queste, è messa in evidenza dal
parallelismo riportato nello Schema 3.5.
Schema 3.5 Reazioni autocatalitiche degli alchilcarbonati: confronto tra a) la reattività delle ipriti carbonate e
b) l'allilazione di Tsuji-Trost (R=gruppo alchilico; R1=Me,CH2CH2OCOOR; R2,R3,R4,R5=gruppi
elettronattrattori). In entrambi i cammini il gruppo uscente alchilcarbonato di decompone a CO 2 e ione
alcossido, il quale conferisce alla reazione carattere autocatalitico.
30
a) J. Tsuji, H. Takahashi, M. Morikawa, Tetrahedron Lett. 1965, 6, 4387; b) B. M. Trost, T. J. Fullerton, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95,
292.
31
J. Tsuji, K. Sato, H. Okumoto, J. Org. Chem. 1984, 49, 1341.
23
3.3.2 Reazione tra N,N-bis[(2-etilcarbonato)etil] metilammina 22 e fenilsulfonil acetonitrile:
ottimizzazione delle condizioni di reazione
Il fenilsulfonil acetonitrile è stato scelto come substrato per questo studio. E’ un composto che,
oltre ad incorporare un CH2 acido, include due gruppi fortemente elettronattrattori - il gruppo
fenilsolfonico e il gruppo ciano - che rendono gli atomi di idrogeno del metilene particolarmente
acidi (pKa in DMSO 12.0).
Precedentemente, in esperimenti condotti da questo gruppo di ricerca, l’iprite carbonata
simmetrica all'azoto N,N-bis[(2-etilcarbonato)etil] metilammina 22 ed il fenilsulfonil acetonitrile
(FSCN) sono fatti reagire per 7 ore in autoclave a 180 °C in acetonitrile, in assenza di base. Analisi
GC-MS e successiva purificazione della miscela di reazione hanno confermato la presenza della
piperidina 25 (Schema 3.6).
La prima parte di questo lavoro di tesi è rivolta all'ottimizzazione delle condizioni di tale reazione, al
fine di ottenere il prodotto 25 con una resa maggiore.
Schema 3.6 Sintesi della piperidina 25
Il lavoro di ottimizzazione sulla reazione di ciclizzazione che porta alla formazione della piperidina
25 è stato condotto valutando l’effetto della temperatura, della concentrazione dei reagenti, del
solvente e della base/catalizzatore (tipo e quantità).
Le reazioni sono state condotte in autoclave, utilizzando come solvente acetonitrile (salvo quando
diversamente specificato). L'analisi quantitativa è stata eseguita mediante retta di taratura con
standard interno (bifenile) impiegando GC e GC-MS. Le rette di taratura e i relativi dati sono
riportati in Appendice. Tutte le reazioni sono state pertanto eseguite in presenza di 1.0 eq. mol. di
bifenile.
E’ importante sottolineare che la determinazione della resa del prodotto 25 è stata complicata dal
fatto che, già dopo 3 ore dall'inizio delle reazioni si è sempre osservata una conversione completa
dei reagenti sebbene la resa della piperidina fosse in tutti i casi inferiore al 100%. In questi
esperimenti le analisi GC-MS non hanno mostrato la presenza di intermedi di reazione o
24
sottoprodotti identificabili. Questo risultato è imputabile alla decomposizione termica dei reagenti
e/o alla formazione di una certa quantità di materiale polimerico, non determinabile con gli
strumenti analitici impiegati.
In un primo esperimento il carbonato 22 e il fenilsulfonil acetonitrile (1.28 mmol L-1) sono stati fatti
reagire a 180 °C in autoclave impiegando acetonitrile come solvente, in assenza di base (Tabella
2, #3). In queste condizioni, la 4-ciano-4-fenilsulfonil-N-metilpiperidina 25 è stata ottenuta con una
resa del 47%, in accordo con quanto riportato dallo studio preliminare condotto da questo gruppo
di ricerca.
Partendo da questo risultato, è stato valutato l’effetto della temperatura sulla formazione della
piperidina 25 (Tabella 2).
La reazione è stata quindi ripetuta a temperature superiori, 200 °C (#4) e 220 °C (#5). In entrambi i
casi si è osservata una diminuzione della resa, ottenendo in ambedue il 38% di prodotto secondo
la retta di taratura. Questo è probabilmente imputabile ad una maggiore decomposizione dell'iprite
carbonata indotta dalla temperatura più alta.
Si sono quindi testate temperature inferiori rispetto a quella tipicamente usata nelle reazioni di
alchilazione per le ipriti carbonate in autoclave (180 °C).
Ripetendo la reazione a 160 °C si è riscontrato un evidente incremento della resa del prodotto
(71%; #2). Tuttavia, diminuendo ulteriormente la temperatura, a 140 °C la resa è risultata inferiore
(62%; #1), probabilmente a causa della minore reattività dell'iprite carbonata.
Tabella 2 Sintesi della piperidina 25: influenza della temperatura a
#
Temperatura [°C]
Resa piperidina 25 [%] b
1
140
62
2
160
71
3
180
47
4
200
38
5
220
38
a
Condizioni di reazione: iprite carbonata 22/FSCN 1.0/1.0 eq. mol., 1.28 mmol/100 mL acetonitrile, in autoclave. Durata
della reazione 24 h. b Calcolata da retta di taratura via GC
Per verificare la stabilità termica dell'iprite carbonata 22, essa è stata posta in autoclave a 180 °C e
a 160 °C, in assenza di nucleofilo e nelle stesse condizioni di reazione riportate in Tabella 2 (nota
25
a). Analisi via GC-MS di campioni prelevati ad intervalli di tempo successivi hanno mostrato, in
entrambi gli esperimenti, una progressiva diminuzione della quantità di iprite carbonata, fino alla
sua completa scomparsa dopo 7 ore. Questo ha confermato che, ad alte temperature, il carbonato
22 si decompone; inoltre si è osservato che la decomposizione è più veloce quanto maggiore è la
temperatura. I risultati ottenuti indicano che la temperatura ottimale di reazione sia 160 °C; questo
valore è probabilmente il miglior compromesso tra decomposizione termica e reattività dell’iprite
carbonata 22.
Come già precedentemente discusso, il meccanismo di formazione della piperidina include come
ultimo step una reazione di ciclizzazione intramolecolare dell’intermedio carbossimetilico (Schema
3.3). Notoriamente, le reazioni intramolecolari sono favorite in condizioni di alta diluizione, dove la
probabilità di reazione tra due gruppi appartenenti alla stessa molecola è maggiore rispetto a
quella tra gli stessi gruppi collocati in due molecole distinte.
Sulla base di questo concetto si è effettuato uno studio sull'influenza della concentrazione dei
reagenti nella reazione di ciclizzazione (Tabella 3).
Facendo riferimento alla reazione condotta alla concentrazione dei reagenti di 12.8 mmol L-1 (#1,
Tabella 3) si è osservato che il dimezzamento della concentrazione (6.4 mmol L-1) porta ad un
incremento della resa dal 47% al 59% (#2, Tabella 3). L’impiego di una miscela di reazione ancora
più diluita (3.2 mmol L-1) ha determinato tuttavia una diminuzione della resa della piperidina (#3,
Tabella 3).
La sintesi della piperidina 25 è stata inoltre testata nelle classiche condizioni di pseudo - alta
diluizione, ovvero per lenta aggiunta di una miscela contenente il fenilsulfonil acetonitrile e l'iprite
carbonata 22 ad una miscela contenente una base disciolta in acetonitrile. L'assetto sperimentale
di questa reazione non consentiva tuttavia di operare ad alte temperature in autoclave, ma soltanto
a pressione atmosferica e conseguentemente in condizioni di riflusso (82 °C). Per questo motivo,
al fine di aumentare la nucleofilicità del fenilsulfonil acetonitrile e quindi la reattività dei substrati, è
stata aggiunta una base forte (idruro di sodio) in quantità più che stechiometrica. In queste
condizioni, tuttavia, la reazione non ha mostrato la formazione della piperidina né di altri prodotti.
In conclusione, dai risultati riportati in Tabella 3 risulta che la concentrazione ottimale dei reagenti
per la reazione di ciclizzazione è di 6.4 mmol L-1.
26
Tabella 3 Sintesi della piperidina 25: influenza della concentrazione dei reagenti a
#
Conc. [mmol L-1]
Resa piperidina 25 [%] b
1
12.8
47
2
6.4
59
3
3.2
45
a
Condizioni di reazione: iprite carbonata 22/FSCN 1.0/1.0 eq. mol. in 100 mL di acetonitrile in autoclave a 180 °C.
Durata della reazione 24 h. b Calcolata da retta di taratura via GC
È stato quindi condotto uno studio sull'effetto del solvente sulla reazione di ciclizzazione, al fine di
individuare il mezzo di reazione che consenta di ottenere una resa maggiore verso la piperidina
25. Oltre all'acetonitrile, impiegato per tutte le reazioni precedenti, sono stati provati numerosi
solventi comuni, differenti principalmente per la loro polarità (Tabella 4).
In un primo studio sono stati testati diversi solventi polari aprotici altobollenti quali N,Ndimetilformammide (DMF, #2) e dimetildolfossido (DMSO, #3), utilizzati alla rispettiva temperatura
di riflusso. In queste reazioni, condotte per semplicità in un pallone e non in autoclave, la
formazione dell’eterociclo 25 non è stata osservata, anche quando gli esperimenti sono stati
ripetuti in presenza di carbonato di potassio (0.1 eq. mol.).
Sono stati quindi testati, per la reazione in autoclave a 180 °C, diversi solventi polari quali alcoli
(#4-5), eteri ciclici (#6-7), esteri (#8) e chetoni (#9). Nessuno di essi ha portato alla formazione del
prodotto se non in tracce, a parte l'etanolo (#4, resa 33%).32
Anche quando la reazione è stata ripetuta in solventi apolari quali esano (#10) e toluene (#11), non
si sono ottenuti risultati degni di nota.
È stata infine provata per completezza una reazione in neat, in assenza di solvente (#11). La
reazione non ha mostrato la formazione della piperidina probabilmente a causa della formazione di
prodotti di polimerizzazione/oligomerizzazione e/o di decomposizione non identificabili. La reazione
in neat è stata ripetuta anche in presenza di K2CO3 (0.2 eq. mol.). In questo caso, la formazione
della piperidina si è osservata solo in quantità modeste.
32
L'etanolo ha tuttavia provocato la corrosione della guarnizione in alluminio dell'autoclave. Lo stesso fatto è stato riscontrato anche
quando è stato impiegato isopropanolo (#5, Tabella 4).
27
Tabella 4 Sintesi della piperidina 25: influenza del solvente a
#
Solvente
Resa piperidina 25 [%] b
1
CH3CNc
47
2
DMFc,d
0
3
DMSOc,e
0
4
EtOH
33
5
iPrOH
0
6
THF
7
7
1,4-Diossano
0
8
AcOEt
0
9
MeiBuKf
0
10
Esano
0
11
Toluene
7
12
neat g
0h
a
Condizioni di reazione: iprite carbonata 22/FSCN 1.0/1.0 eq. mol., 0.64 mmol in 100 mL di solvente a 180 °C. Durata
della reazione 24 h. b Calcolata da retta di taratura via GC. c Concentrazione 1.28 mmol/100 mL solvente. d Reazione
condotta a pressione atmosferica alla temperatura di riflusso (153 °C). e Reazione condotta a pressione atmosferica alla
temperatura di riflusso (189 °C). f Metil, isobutil chetone. g Condizioni neat (senza solvente) a 150 °C,; durata della
reazione 8 h. La medesima reazione, ripetuta nelle stesse condizioni ma in presenza di 0.2 eq. mol. K 2CO3, ha dato la
piperidina 25 con una resa dell'8%.
In definitiva, lo studio ha permesso di confermare che l'acetonitrile è il migliore tra i solventi
sperimentati, in accordo con quanto precedentemente riportato per le reazioni di alchilazione via
effetto anchimerico,24a,33 ed è pertanto stato impiegato come solvente in tutte le seguenti reazioni
di ciclizzazione.
Si è infine testato l’effetto della presenza di una base sulla reazione di ciclizzazione. L'iprite
carbonata all'azoto 22 è già di per sé una base debole, in grado di promuovere la deprotonazione
del fenilsulfonil acetonitrile e quindi di (auto)catalizzare la reazione di ciclizzazione.
In questo studio, la reazione di ciclizzazione è stata testata in presenza di una quantità catalitica
(0.1 eq. mol.) di diverse basi, impiegando le condizioni migliori finora riscontrate (temperatura 160
°C, concentrazione 6.4 mmol L-1, solvente acetonitrile). Per questo studio sono state selezionate
una varietà di basi (Tabella 5), tra cui basi deboli come carbonato di potassio e di cesio (#2-3),
33
H.-S. Chong, H. A. Song, M. Dadwal, X. Sun, I. Sin, Y. Chen, J. Org. Chem. 2010, 75, 219
28
basi azotate quali le superbasi 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-ene (DBU, #4) e 1,5,7triazabiciclo[4.4.0]dec-5-ene (TBD, #5), ammine terziarie (#6-7), basi forti (#8), catalizzatori
eterogenei acidi (#9) e anfoteri (#10). È stato riscontrato che tutti i catalizzatori basici aumentano
notevolmente la resa della piperidina 25, che dopo 5 ore si forma con rese variabili dal 53 all'87%,
rispetto al 23% ottenuto in assenza di base.
Quando la reazione è stata condotta in presenza del catalizzatore acido Amberlyst 15, si è
ottenuta una resa modesta (44%; #9, Tabella 5); d'altra parte il catalizzatore anfotero, l'idrotalcite
KW2000, ha dato risultati paragonabili a quelli ottenuti senza l'impiego di base (#10, Tabella 5).
Il catalizzatore più efficiente è stato il carbonato di potassio, che, in queste condizioni di reazione,
ha permesso di raggiungere l'87% di resa della piperidina 25. Occorre notare che il K2CO3 ha
numerosi vantaggi, tra cui essere una base debole, non pericolosa, eterogenea per cui facilmente
separabile dalla miscela di reazione ed eventualmente riciclabile, a basso costo e senza
problematiche di smaltimento.
Tabella 5 Sintesi della piperidina 25: influenza della base/catalizzatore a
#
Base/cat.
Resa [%] b
1
-c
23
2
K2CO3
87
3
Cs2CO3
73
4
DBUd
74
5
TBDe
67
6
DABCOf
72
7
NEt3
53
8
tBuOK
74
9
Amberlyst 15
44
10
KW2000g
22
a
Condizioni di reazione: iprite carbonata 22/FSCN/base-cat. 1.0/1.0/0.1 eq. mol., 0.64 mmol in 100 mL di acetonitrile in
autoclave a 160 °C. Durata della reazione 5 h. b Calcolata da retta di taratura via GC-MS. c Durata della reazione 8 h. d
1,5-Diazabiciclo[5.4.0]undec-5-ene. e 1,5,7-Triazabiciclo[4.4.0]dec-5-ene. f 1,4-Diazabiciclo[2.2.2]ottano. g Idrotalcite
KW2000 (Mg0.7Al0.3O1.15) usata in rapporto 10% in peso.
Una volta individuato il carbonato di potassio quale base migliore, è stato condotto uno studio
sull'effetto della quantità usata sulla resa della reazione. Si sono quindi condotti due esperimenti
nelle stesse condizioni di reazione riportate in Tabella 5 (nota a), impiegando 0.5 e 1.0 eq. mol. di
29
K2CO3, ottenendo rese rispettivamente del 77% e 73%. Questi risultati hanno mostrato che, per
promuovere la reazione di ciclizzazione e massimizzarne la resa, è sufficiente una quantità
catalitica di base (cfr. Sezione 3.3.1); una quantità maggiore sembra infatti diminuire la resa.
Questo potrebbe essere dovuto ad una maggiore decomposizione termica subita dall'iprite
carbonata in presenza di una quantità maggiore di base.
Il fatto che una quantità catalitica di K2CO3 sia sufficiente a promuovere la reazione risulta
interessante anche in termini di Green Chemistry (green metrics, minimizzazione degli scarti).
In conclusione, lo studio di ottimizzazione per la sintesi della piperidina 25 ha permesso di
individuare le seguenti condizioni di reazione ottimizzate: temperatura 160 °C, solvente
acetonitrile, concentrazione 0.64 mmol L-1, base K2CO3 (0.1 eq. mol.), ottenendo una resa finale
dell’eterociclo 25 dell'87% (Tabella 5, #2). Il prodotto è stato inoltre isolato come puro mediante
colonna cromatografica in gel di silice, ottenendo una resa isolata del 70%.
3.3.3 Reazione tra N,N-bis[(2-etilcarbonato)etil] metilammina 22 e altri composti CH2 acidi
Le condizioni di reazione migliori riscontrate impiegando come nucleofilo il fenilsulfonil acetonitrile
sono state quindi applicate ad una serie di altri substrati al fine di valutare la potenziale
applicabilità generale del metodo sintetico (Schema 3.7).
Schema 3.7 Reazione di sintesi delle piperidine 25-30
Come substrati sono stati selezionati composti contenenti un gruppo metilenico con due sostituenti
elettronattrattori, quali fenilsulfonile, nitrile, chetone, estere, fenile e fenossido. La quantificazione
dei prodotti, come già riportato, è complicata dalla decomposizione dell’iprite carbonata, perciò è
stata calcolata via GC-MS tramite l’ausilio di uno standard interno (vedi nota c, Tabella 6).
30
Successivamente, quando possibile, gli eterocicli sono stati isolati come puri mediante colonna
cromatografica.
Posti a reagire in tali condizioni, il bis(fenilsulfonil)metano ha portato alla formazione della relativa
piperidina 26 (prodotto non visibile via GC-MS) con una resa isolata del 12% (#2, Tabella 6),
mentre il malononitrile ha dato il prodotto 27 con una resa dell'11% (#3).
Il benzoil acetonitrile, il fenilacetonitrile e il cicloesan-1,3-dione (#4-6) hanno formato le rispettive
piperidine 28-30 con rese ancora inferiori (3-5%). Altri substrati testati non hanno invece portato
alla formazione della relativa piperidina (vedi nota b, Tabella 6).
Questi risultati non sono di facile interpretazione. Teoricamente ci si aspetterebbe che i risultati
seguano la scala di acidità dei substrati, mostrata dai valori di pKa riportati in Tabella 6. Le rese
riscontrate, tuttavia, non seguono quest'andamento. Questo è probabilmente dovuto al fatto che le
condizioni di reazione impiegate erano state ottimizzate per la piperidina 25; analogamente esse
dovrebbero venire ottimizzate per ciascuno dei composti qui studiati. Allo stesso modo, potrebbero
essere coinvolti aspetti energetici e/o problemi inerenti all’ingombro sterico dei substrati. L’impiego
di calcoli computazionali potrebbe in questo senso aiutare in un'interpretazione più esaustiva dei
risultati.
Tabella 6 Sintesi delle piperidine 25-30 impiegando diversi composti CH2 acidi a
pKa in DMSO
Prodotto (Resa [%]c)
1
12.0
25 (81)
2
12.2
26 (12d)
3
11.1
27 (11)
4
10.2
28 (3)
5
21.9
29 (5e)
6
10.3
30 (4f)
#
Nucleofilo b
a
Condizioni di reazione: iprite carbonata 22/nucleofilo/K2CO3 1.0/1.0/0.1 eq. mol., 0.64 mmol in 100 mL di acetonitrile in
autoclave a 160 °C. Durata della reazione 24 h. b Sono stati inoltre impiegati i seguenti nucleofili: acetoacetato di etile,
dimetilmalonato, 2,4-pentandione, 2-fenilacetato di etile, 2-fenossiacetonitrile, 2,2-dimetil-1,3-diossano-4,6-dione; tutti
questi substrati non hanno tuttavia portato alla formazione di alcun prodotto osservabile. c Dato indicativo, calcolato in
modo semi-quantitativo via GC-MS dal rapporto dell'area del picco del prodotto rispetto all'area del picco dello standard
interno bifenile (1.0 eq. mol.). d Resa isolata. e Durata della reazione 7 h. f Durata della reazione 5 h.
31
3.3.4 Reazione tra bis-[(2-etilcarbonato)etil] solfuro 24 e fenilsulfonil acetonitrile
Lo studio è stato quindi esteso alle ipriti carbonate simmetriche allo zolfo che, per reazione con
composti CH2 acidi in autoclave, portano alla formazione di tetraidrotiopirani. Come nucleofilo è
stato usato ancora una volta il fenilsulfonil acetonitrile che, per reazione con il carbonato allo zolfo
24, dovrebbe formare il tetraidrotiopirano 31 (Schema 3.8).
La reazione è stata innanzitutto provata nelle migliori condizioni di reazione riscontrate per la
sintesi della piperidina 25 (160 °C, 0.1 eq. mol. K2CO3). In queste condizioni il prodotto 31 si è
fromato con una resa del 19% (Tabella 7, #1). Questo valore, molto inferiore rispetto alla resa con
cui si era ottenuta la piperidina 25 (87%), è probabilmente dovuto alla minore reattività dell'iprite
allo zolfo rispetto a quella all'azoto.
Schema 3.8 Reazione di sintesi del tetraidrotiopirano 31
La reazione è stata successivamente ripetuta in presenza di una quantità stechiometrica di base
forte, al fine di verificare se questo potesse aumentare la resa della reazione. Si è dunque scelta
come base l'etossido di sodio, per ovviare a eventuali problemi di transesterificazione con il
carbonato 24. La reazione è stata provata sia con etossido di sodio commerciale, ottenendo una
resa del 16% (#3), che con etossido di sodio sintetizzato fresco per reazione tra etanolo e sodio
metallico. Quest’ultimo ha tuttavia portato ad una resa inferiore (12%, #2).
La reazione è stata quindi ripetuta a 200 °C impiegando l’etossido di sodio commerciale (#4), che
però ha portato ad una resa simile rispetto alla reazione condotta a 160 °C in presenza della base
debole (#1).
Dai dati ottenuti si può concludere che il tetraidrotiopirano 31 si forma in quantità molto minore
rispetto all'analoga piperidina, proprio a causa della minor reattività del carbonato allo zolfo in
confronto a quello all'azoto; l'impiego di una base forte stechiometrica e di una temperatura più
elevata non consentono un reale miglioramento della resa della reazione. Il tetraidrotiopirano 31 è
stato comunque isolato come puro mediante colonna cromatografica in gel di silice (per la
caratterizzazione completa del prodotto si veda in Appendice).
32
Tabella 7 Sintesi del tetraidrotiopirano 31 a
#
Base (eq. mol.)
Temp. [°C]
Resa 31 [%] b
1
K2CO3 (0.1)
160
19
2
NaOEtc (2.0)
180
12
3
NaOEtd (2.0)
180
16
4
NaOEtd (2.0)
200
19
5e
NaOEtd (2.0)
150
<5
a
Condizioni di reazione: iprite carbonata 24/FSCN 1.0/1.0 eq. mol., 0.64 mmol in 100 mL di acetonitrile. Durata della
reazione 24 h. b v. Tabella 7, nota c. c Etossido di sodio sintetizzato di fresco. d Etossido di sodio commerciale, in cattivo
stato di conservazione. e Condizioni di reazione neat (senza solvente).
La reazione per la sintesi del tetraidrotiopirano 31 è stata ripetuta anche in condizioni neat a 150
°C in presenza di basi quali K2CO3 e NaOEt. In queste condizioni, il prodotto è stato ottenuto con
rese piuttosto basse (<5%; #5, Tabella 7). Questo è stato imputato al fatto che l'assenza di
solvente favorisce le reazioni di polimerizzazione a discapito di quelle di ciclizzazione, nonché alla
scarsa agitazione della miscela dovuta alla presenza di base.34
34
Infatti, la grande quantità di base solida, in assenza di solvente, fa sì che la miscela di reazione diventi notevolmente viscosa,
rendendo l'agitazione magnetica difficoltosa o, in taluni casi, del tutto inefficiente.
33
3.4 Reattività delle ipriti carbonate con dioli aromatici: sintesi di azacorona
3.4.1 Eteri azacorona: sintesi e proprietà
Le ipriti carbonate all'azoto 21 e 22 sono stati di recente impiegati per la sintesi di nuovi macrocicli
del tipo eteri azacorona.24d Questi composti sono di grande interesse per la chimica
supramolecolare, grazie alle loro numerose applicazioni, dovute principalmente alle loro proprietà
di complessazione. Azacorona immobilizzati su supporti solidi sono stati infatti utilizzati per
separare selettivamente cationi metallici da miscele ioniche.35 Questi composti sono stati inoltre
usati come recettori sintetici, sfruttati in processi di riconoscimento molecolare.36 Inoltre, alcuni
azacorona opportunamente sostituiti sono impiegati in diversi processi catalitici, specialmente nella
catalisi con trasferimento di fase.37
Gli eteri azacorona vengono ad oggi sintetizzati principalmente attraverso la chimica del cloro
oppure mediante sintesi complesse ed inquinanti. La loro sintesi a partire da ipriti carbonate,
invece, risulta particolarmente semplice, veloce e sicura per l’operatore.24d
In particolare, i carbonati all'azoto 21-22 sono stati fatti reagire con differenti dioli aromatici in
acetonitrile a 180 °C per 24 ore, in condizioni di diluizione ed impiegando quantità catalitiche di
potassio nitrato quale templante. Si ottengono così miscele di macrocicli (Schema 3.9) che sono
stati quindi isolati come puri mediante colonna cromatografica.
Schema 3.9 Reazione generale di sintesi degli eteri azacorona dalle ipriti carbonate
35
J. H. Jung, Y. Ono, S. Shinkai, Langimur 2000, 16, 1643.
a) M. Lee, H. Zali-Boeini, F. Li, L. Lindoy, K. A. Jolliffe, Tetrahedron 2013, 69, 38; b) R. Ballesteros-Garrido, M. De Miguel, A.
Domenech-Carbo, M. Alvaro, H. Garcia, Chem. Commun. 2013, 49, 3236; c) S. R. Batten, W. J. Gee, Eur. J. Inorg. Chem. 2013, 3240.
37
a) T. S. Pham, I. Bitter, J. B. Czirok, L. Balazs, M. Kubinyi, K. Pal, Z. Jaszay, Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 480; b) K. Hori, M.
Tamura, K. Tani, N. Nishiwaki, M. Ariga, Y. Tohda, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3115; c) T. Novak, J. Tatai, C. Bakò, M. Czugler, N.
Keglevich, L. Toke, Synlett 2001, 424.
36
34
3.4.2 Sintesi di azacorona dalle ipriti carbonate
La sintesi degli eteri azacorona sopra riportata è stata condotta in autoclave a 180 °C in assenza
di base. Il potassio nitrato è stato utilizzato come agente templante; il controione nitrato era stato
appositamente scelto in quanto non basico.
In questa parte del presente studio di tesi si è voluto verificare l'effetto di una quantità catalitica di
base nella reazione di formazione dei macrocicli, applicandovi le migliori condizioni di reazione
sperimentate per la sintesi della piperidina 25.
In particolare, è stato impiegato carbonato di potassio (0.1 eq. mol.), il quale potrebbe fungere allo
stesso tempo da base e da agente templante. Inoltre la miscela dell'iprite carbonata 22 e del diolo
in acetonitrile è stata preparata nella concentrazione ottimale usata per la sintesi delle piperidine
(6.4 mmol L-1; vedi Sezione 3.3.2). Tutte le reazioni sono state condotte in autoclave alla
temperatura di 180 °C.
In un primo esperimento, come nucleofilo è stato impiegato il 2,2’-diidrossibifenile, già
precedentemente studiato in queste reazioni.24d La miscela di reazione ottenuta nelle nuove
condizioni di reazione è stata analizzata via MALDI-MS (Figura 3.2), mostrando la formazione di
diversi prodotti. In particolare è evidente la presenza di azacorona di diverse dimensione, dal
monomero (1+1) al tetramero (4+4).
I due prodotti principali della reazione sono stati isolati come puri mediante colonna cromatografica
e la loro struttura chimica confermata mediante spettroscopia NMR. Queste analisi hanno
confermato la formazione dei due prodotti, ovvero il monomero (1+1) 32 e il dimero (2+2) 33 (vedi
Schema 3.10), ottenuti con rese isolate del 19% e 28% rispettivamente. La reazione condotta nelle
condizioni originali aveva dato rese isolate rispettivamente del 17% e 23%. Si è quindi dimostrato
che la reazione condotta nelle condizioni qui usate, in particolare con 0.1 eq. mol. di K2CO3, porta
ad un lieve miglioramento della resa verso i due macrocicli.
Schema 3.10 Sintesi degli azacorona 32 e 33 dal 2,2’-diidrossibifenile
35
Figura 3.2 Spettro MALDI-MS della miscela di reazione ottenuta dal 2,2’-diidrossibifenile (il tetramero (4+4),
m/z 1077.5, non è qui visibile, in quanto identificato in una successiva analisi fino a 3000 u.m.a.).
In una simile reazione di ciclizzazione, come substrato è stato testato, per la prima volta, il
bisfenolo A. Anche in questo caso, analisi via TLC della miscela di reazione hanno dimostrato la
formazione di due prodotti principali, che sono stati isolati come puri mediante colonna
cromatografica. Mediante spettroscopia NMR si è confermata la struttura dell’unità ripetitiva della
relativa famiglia di macrocicli ottenuti per reazione del bisfenolo A con l’iprite 22. Molto
probabilmente i due composti isolati sono il monomero 34 e il dimero 35 (Schema 3.11). Tuttavia
questi risultati dovranno essere avvallati da analisi di spettrometria di massa non ancora eseguite
su questi campioni.
Schema 3.11 Sintesi degli azacorona 34 e 35 dal bisfenolo A
36
3.4.3 Sintesi di macropolicicli dalle ipriti carbonate
Grazie ai buoni risultati ottenuti nella sintesi degli eteri azacorona, si è infine voluta provare una
reazione più complessa, la sintesi di macropolicicli, ovvero composti macrociclici contenenti più di
un macro-anello. A questo proposito sono stati usati come reagenti un'iprite contenente tre
funzionalità etilcarbonato e un triolo aromatico. Il meccanismo di reazione che dovrebbe portare
alla formazione del macropoliciclo risulta interessante poiché prevede tre reazioni in successione,
di cui due intramolecolari. Il macrociclo derivante viene detto anche cage molecule per la forma
della sua struttura tridimensionale.
L'iprite tris-carbonata 36 è stata ottenuta mediante l'usuale procedura sintetica, nello specifico per
transesterificazione del tri-alcol (trietanolammina) con dietilcarbonato in presenza di carbonato di
potassio. Il carbonato 36 è stata isolato come pura in resa quantitativa per semplice evaporazione
del solvente in eccesso (Schema 3.12).
Schema 3.12 Sintesi dell'iprite tris-carbonata 36
In un primo test, la reattività dell’iprite tris-carbonata 36 è stata studiata in autoclave a 180 °C con
un classico nucleofilo quale il fenolo (6 eq. mol.). La reazione (Schema 3.13) ha portato alla
formazione del prodotto trialchilato 37, che è stato ottenuto puro mediante colonna cromatografica.
Questo risultato ha permesso di confermare la reattività dell'iprite carbonata trisostituita 36 che,
come si è dimostrato, risulta del tutto analoga a quella delle ipriti carbonate bisostituite 21-22.
Schema 3.13 Sintesi dell'iprite tris-carbonata 36
L’iprite tris-carbonata 36 è stata quindi posta a reagire con il triolo aromatico commerciale 1,1,1tris(4-idrossifenil)etano nelle medesime condizioni adoperate per gli azacorona, al fine di ottenere il
macropoliciclo 38 (Schema 3.14). Dopo 24 ore la reazione è stata fermata. All’apertura
37
dell’autoclave si è notato la presenza di un solido bianco, insolubile in acqua e nei comuni solventi
organici, probabilmente costituito da materiale polimerico.
La miscela di reazione ha mostrato, da analisi via TLC, la presenza di un prodotto principale,
nonché altri prodotti presenti in quantità inferiori. Al momento lo studio è ancora in corso; in
particolare questi prodotti dovranno essere isolati via colonna cromatografica, al fine di
permetterne la caratterizzazione e verificare l'ipotesi della formazione del macropoliciclo 38 ed
eventuali altri macro-oligomeri della stessa famiglia.
Schema 3.14 Sintesi del macropoliciclo 38
38
4. CONCLUSIONI
Il presente lavoro di tesi riporta uno studio sistematico condotto sulla reattività delle ipriti carbonate
simmetriche all'azoto e allo zolfo con nucleofili bifunzionali, in particolare composti contenenti CH 2
acidi e dioli aromatici. I primi hanno consentito la sintesi di piperidine e tetraidrotiopirani, i secondi
hanno portato ad ottenere macrocicli del tipo eteri azacorona.
Nella prima parte dello studio sono state ottimizzate le condizioni di reazione per la sintesi della
piperidina 25, in particolare temperatura, tipologia e quantità di solvente e di base. In questo modo
il prodotto è stato ottenuto con resa quasi quantitativa (87%). Successivamente, queste condizioni
di reazione sono state applicate ad altri substrati che incorporano CH2 acidi. I dati ottenuti hanno
permesso di comprendere che, nelle condizioni impiegate, solo i substrati sufficientemente acidi
sono in grado di formare il relativo prodotto, mentre quelli con acidità inferiore non sono
abbastanza reattivi da consentirlo.
Un simile studio è stato condotto anche impiegando analoghi carbonati simmetrici allo zolfo e
composti con CH2 acidi per la sintesi dei tetraidrotiopirani. Le ipriti carbonate allo zolfo hanno
permesso la formazione di questi prodotti con rese discrete, tuttavia molto inferiori rispetto alla
piperidina a causa della minor reattività di queste ipriti carbonate rispetto alle analoghe all'azoto.
La seconda parte dello studio è stata incentrata sulla sintesi di macrocicli, nello specifico di eteri
azacorona. Le ipriti carbonate all'azoto sono state fatte reagire con diversi dioli aromatici nelle
migliori condizioni di reazione trovate per le piperidine. Sono stati in tal modo ottenuti vari eteri
azacorona, ricavati come puri e caratterizzati. Dalla reazione con bisfenolo A è stata ottenuta una
nuova famiglia di azacorona, di cui sono stati isolati due nuovi macrocicli. La loro sintesi e
caratterizzazione è riportata per la prima volta in questo studio di tesi.
Infine sono stati condotti studi preliminari sulla reazione tra un'iprite tris-carbonata e un triolo
aromatico. L'iprite carbonata trisostituita è stata ottenuta attraverso l'usuale metodologia sintetica;
la sua reattività è stata studiata con fenolo, verificando che essa reagisce in modo analogo alle
ipriti carbonate bisostituite. Sono stati quindi ottenuti risultati preliminari sulla sua reattività con un
triolo aromatico, al fine di ottenere un macropoliciclo del tipo cage molecule. Al momento questo
studio è ancora in corso.
39
5. PARTE SPERIMENTALE
5.1 Strumentazione, reagenti e solventi
Le reazioni riportate in questa tesi sono state seguite mediante GC-MS Agilent Technologies (GC
System 6890N, Agilent Technologies Mass Selective Detector 5973, colonna capillare di silice HP5).
Gli spettri 1H e
13
C NMR sono stati registrati in CDCl3 a 25 °C mediante spettrometri Bruker
Avance Ultrashield 300 e 400 MHz.
Le reazioni eseguite in condizioni di alte temperature e pressioni sono state condotte in
un’autoclave di acciaio inox della capienza di 220 mL dotata di termostato e termocoppia,
riscaldata mediante camicia d’acciaio con resistenza elettrica e munita di agitazione magnetica.
Tutti i reagenti e solventi impiegati sono stati acquistati presso la ditta Sigma Aldrich e utilizzati
senza ulteriori purificazioni. Il carbonato di potassio, prima di essere impiegato, è stato asciugato in
stufa a 100 °C.
40
5.2 Sintesi degli analoghi carbonati delle ipriti
Metodo generale per la sintesi delle ipriti carbonate simmetriche 21-24
In un pallone a due colli è stata preparata una miscela contenente il diolo precursore (1.0 eq. mol.),
il dialchilcarbonato (20.0 eq. mol.) e carbonato di potassio (2.0 eq. mol.). Il pallone è stato
equipaggiato con ancoretta magnetica e condensatore a bolle e portato alla temperatura di riflusso
del dialchilcarbonato impiegato. L'alcol formato come sottoprodotto di reazione è stato rimosso
mediante trappola di Dean-Stark. La reazione è stata monitorata via GC-MS fino alla scomparsa
del reagente e dell'intermedio monocarbossialchilato. La miscela è stata lasciata raffreddare e
filtrata per rimuovere il carbonato di potassio. Il dialchilcarbonato in eccesso è stato allontanato
mediante evaporazione sotto vuoto e successivamente asciugato in pompa da vuoto, permettendo
di ottenere il prodotto puro.
Caratterizzazione dei prodotti
N,N-bis[(2-metilcarbonato)etil] metilammina 21 GC-MS M+
calcolato per C9H17NO6 235.11, trovato 235.10. 1H NMR (400
MHz, CDCl3): δ = 2.38 (s, 3H); 2.77 (t, 4H); 3.79 (s, 6H); 4.24
(t, 4H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 42.70; 54.74; 55.83; 65.57 ppm.
N,N-bis[(2-etilcarbonato)etil] metilammina 22 GC-MS M+
calcolato per C11H21NO6 263.14, trovato 263.10. 1H NMR (400
MHz, CDCl3): δ = 1.31 (t, 6H); 2.38 (s, 6H); 2.77 (t, 4H); 4.174.25 (m, 8H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 14.24; 42.67; 55.85; 63.98; 65.26; 155.14
ppm.
Bis-[(2-metilcarbonato)etil] solfuro 23 GC-MS M+ calcolato
per C8H14O6S 238.05, trovato 238.00. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ = 2.85 (t, 4H); 3.80 (s, 6H); 4.30 (t, 4H) ppm. 13C
NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 30.67; 54.89; 66.74; 155.54 ppm.
Bis-[(2-etilcarbonato)etil] solfuro 24 GC-MS M+ calcolato
per C10H18O6S 266.08, trovato 266.00. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ = 1.25 (t, 6H); 2.77 (t, 4H); 4,14 (q, 4H); 4.21 (t, 4H)
ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 14.25; 30.68; 64.20; 66.47; 154.94 ppm.
41
5.3 Sintesi delle piperidine
Reazione modello: sintesi della piperidina 25 in autoclave, impiegando le condizioni di reazioni
ottimizzate (Tabella 5, #2)
In un tipico esperimento, un'autoclave è stata caricata con una soluzione contenente l'iprite
carbonata 22 (0.169 g, 0.64 mmol), fenilsulfonil acetonitrile (0.116 g, 0.64 mmol), carbonato di
potassio (0.009 g, 0.064 mmol) e lo standard interno bifenile (0.099 g, 0.64 mmol) in acetonitrile
(100 mL). L'autoclave è stata sigillata ermeticamente ed al suo interno è stata rimossa l'ariatramite
flusso di azoto. L'autoclave è stata posta sotto agitazione magnetica e riscaldata a 160 °C,
raggiungendo una pressione autogena di circa 6 bar. La reazione è stata lasciata procedere per 24
ore. Al termine, la reazione è stata raffreddata e la miscela è stata filtrata per rimuovere il
carbonato di potassio. La soluzione risultante è stata quindi analizzata tramite GC-MS, dai cui dati
si è provveduto alla determinazione quantitativa del prodotto mediante retta di taratura. Il prodotto
è stato purificato mediante colonna cromatografica in gel di silice, usando come sistema eluente
diclorometano-metanolo (98:2).
Caratterizzazione dei prodotti
4-ciano-4-fenilsulfonil-N-metilpiperidina 25 GC-MS M+ calcolato
per C13H16N2O2S 264.09, trovato 264.10. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ = 1.97 (d, 2H); 2.14-2.29 (m, 7H); 2.93 (d, 2H); 7.57 (t, 2H); 7.70 (t,
1H); 7.94 (d, 2H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 28.82;
45.48; 51.32; 62.26; 116.22; 129.41; 130.75; 133.63; 135.25 ppm.
4,4-bisfenilsulfonil-N-metilpiperidina 26 GC-MS M+ calcolato per
C18H21NO4S2 379.09, trovato 379.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ =
2.38 (s, 3H); 2.50 (t, 4H); 2.86 (t, 4H); 7.56-7.76 (m, 7H); 8.06 (d, 4H)
ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 26.44; 45.32; 50.13; 84.68;
128.77; 131.46; 134.71; 136.18 ppm.
4,4-diciano-N-metilpiperidina 27 GC-MS M+ calcolato per C8H11N3
149.10, trovato 149.10. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.28 (t, 4H);
2.35 (s, 3H); 2.62 (broad, 4H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ =
30.48; 33.92; 45.83; 50.62; 115.25 ppm.
42
4-ciano-4-benzoil-N-metilpiperidina 28 GC-MS M+ calcolato per
C14H16N2O 228.13, trovato 228.10.
4-ciano-4-fenil-N-metilpiperidina 29 GC-MS M+ calcolato per
C13H16N2 200.13, trovato 200.20.
.
3-metil-3-azaspiro[5.5]undecano-7,11-dione
calcolato per C11H17NO2 195.13, trovato 195.10
30
GC-MS
M+
43
5.4 Sintesi dei tetraidrotiopirani
Sintesi del 4-ciano-4-fenilsulfonil tetraidrotiopirano 31 in autoclave (Tabella 7, #1)
In un tipico esperimento, un'autoclave munita di ancoretta magnetica è stata caricata con una
soluzione contenente l'iprite carbonata 24 (0.170 g, 0.64 mmol), fenilsulfonil acetonitrile (0.116 g,
0.64 mmol), carbonato di potassio (0.009 g, 0.064 mmol) in acetonitrile (100 mL). L'autoclave,
sigillata e posta sotto atmosfera di azoto, è stata riscaldata a 160 °C, raggiungendo una pressione
di circa 7 bar. La reazione è stata lasciata procedere per 24 ore. Al termine, una volta raffreddata,
la miscela è stata filtrata per rimuovere il carbonato di potassio. La soluzione risultante è stata
quindi analizzata tramite GC-MS. Il prodotto è stato purificato attraverso colonna cromatografica in
gel di silice con eluente esano-diclorometano (4:6).
Caratterizzazione dei prodotti
4-ciano-4-fenilsulfonil tetraidrotiopirano 31 GC-MS M+ calcolato
per C12H13NO2S2 267.04, trovato 267.10. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ = 2.22 (td, 2H); 2.35 (d, 2H); 2.66 (d, 2H); 2.85 (td, 2H); 7.59 (t, 2H);
7.72 (t, 1H); 7.94 (d, 2H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ =
24.76; 30.09; 63.99; 115.90; 129.47; 130.96; 133.03; 135.41 ppm.
Sintesi del 4-ciano-4-fenilsulfonil tetraidrotiopirano 31 in neat (Tabella 7, #5)
In una vessel è stata preparata una miscela dell'iprite carbonata 24 (0.341 g, 1.28 mmol),
fenilsulfonil acetonitrile (0.232 g, 1.28 mmol) ed etossiodo di sodio (0.174 g, 2.56 mmol). La
miscela sotto agitazione è stata portata alla temperatura di 150 °C mediante bagno ad olio di
silicone. Al termine della reazione il grezzo è stato sciolto in acetone con l'ausilio di un sonicatore e
filtrato. La miscela è stata analizzata tramite GC-MS.
44
5.5 Sintesi degli eteri azacorona
Sintesi degli azacorona 32-35
In un tipico esperimento, un'autoclave è stata caricata con una miscela di iprite carbonata 22 (0.96
mmol), diolo aromatico (0.96 mmol) e carbonato di potassio (0.096 mmol) in 150 mL di acetonitrile.
L'autoclave è stata posta sotto agitazione magnetica e riscaldata a 180 °C sotto atmosfera di
azoto. La reazione è stata fermata dopo 24 ore, lasciata raffreddare e la miscela filtrata. Il grezzo
di reazione è stato analizzato via TLC; i prodotti principali sono quindi stati isolati mediante colonna
cromatografica in gel di silice, impiegando come fase mobile diclorometano-etanolo.
Caratterizzazione dei prodotti
Azacorona 32 MS M+ calcolato per C17H19NO2 269,14, trovato 269.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.36 (s, 3H); 2.87 (d, 4H); 4,18 (d,
4H); 6.87 (d, 2H); 6.94 (td, 2H); 7.17 (dd, 2H); 7.23 (td, 2H) ppm. 13C
NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 43.46; 55.58; 66.44; 112.00; 120.92;
128.48; 129.27; 131.37; 155.86 ppm.
Azacorona 33 MS M+ calcolato per C34H38N2O4 538,28,
trovato 538.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.99 (s,
3H); 2.50-2.71 (m, 4H); 3.75-3.90 (m, 4H); 6.77 (d, 2H);
6.92 (td, 2H); 7.09 (dd, 2H); 7.24 (td, 2H) ppm. 13C
NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 42.76; 55.51; 66.26;
111.91; 120.54; 128.45; 128.73; 131.38; 156.38 ppm.
Azacorona 34 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.54 (s, 6H); 2.46 (s, 3H);
2.88 (m, 4H); 4.00 (m, 4H); 6.65 (d, 4H); 6.99 (d, 2H) ppm. 13C NMR (100
MHz, CDCl3): δ = 30.86; 41.57; 44.87; 56.28; 66.28; 113.95; 127.61;
143.22; 156.50 ppm.
Azacorona 35 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.54 (s, 6H);
2.43 (m, 4H); 2.89 (t, 4H); 6.71 (d, 4H); 7.03 (d, 2H) ppm. 13C
NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 30.99; 41.67; 43.54; 65.77;
113.93; 127.72; 143.36; 156.42 ppm.
45
APPENDICE
Spettri 1H NMR, 13C NMR, GC-MS
47
Rette di taratura per la piperidina 25
71
Proprietà chimico-fisiche del bis(2-cloroetil)solfuro
72
46
N,N-bis[(2-metilcarbonato)etil] metilammina 21
Spettri 1H e 13C NMR
47
Spettri GC-MS
A b u n d a n c e
T
I C :
A D
1 . 1 . D
\ d a t a . m
s
6 5 0 0 0 0 0
6 0 0 0 0 0 0
5 5 0 0 0 0 0
5 0 0 0 0 0 0
4 5 0 0 0 0 0
4 0 0 0 0 0 0
3 5 0 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0 0
2 5 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0
1 5 0 0 0 0 0
1 0 0 0 0 0 0
5 0 0 0 0 0
4 . 0 0
T
im
5 . 0 0
6 . 0 0
7 . 0 0
8 . 0 0
9 . 0 0
1 0 . 0 0
1 1 . 0 0
1 2 . 0 0
1 3 . 0 0
e -->
Abundance
S c a n 6 5 9 (6 . 8 5 2 m in ): A D 1 . 1 . D \ d a t a . m s
103
2000000
1800000
146
1600000
1400000
1200000
1000000
800000
70
600000
400000
159
200000
57
84
116
0
40
60
80
100
120
132
140
176
160
180
191
235
207
200
220
249
240
267
260
281
280
300
m / z -->
48
N,N-bis[(2-etilcarbonato)etil] metilammina 22
Spettri 1H e 13C NMR
49
Spettri GC-MS
A b u n d a n c e
T IC : P G 1 .1 .D \ d a ta .m s
6 5 0 0 0 0 0
6 0 0 0 0 0 0
5 5 0 0 0 0 0
5 0 0 0 0 0 0
4 5 0 0 0 0 0
4 0 0 0 0 0 0
3 5 0 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0 0
2 5 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0
1 5 0 0 0 0 0
1 0 0 0 0 0 0
5 0 0 0 0 0
4 .0 0
5 .0 0
6 .0 0
7 .0 0
8 .0 0
9 .0 0
1 0 .0 0
1 1 .0 0
1 2 .0 0
1 3 .0 0
1 4 .0 0
1 5 .0 0
1 6 .0 0
T im e - - >
Abundance
S c a n 9 2 5 (8 .3 7 4 m in ): P G 1 .1 .D \ d a ta .m s
160
1600000
89
1400000
1200000
1000000
800000
117
70
600000
400000
173
57
200000
102
132 146
0
40
60
80
100
120
140
190
160
180
207 219 234 248
200
220
240
264
260
281
280
300
m / z -->
50
Bis-[(2-metilcarbonato)etil] solfuro 23
Spettri 1H e 13C NMR
51
Spettri GC-MS
A
b
u
n
d
a
n
c
e
6
0
0
0
0
0
0
5
5
0
0
0
0
0
5
0
0
0
0
0
0
4
5
0
0
0
0
0
4
0
0
0
0
0
0
3
5
0
0
0
0
0
3
0
0
0
0
0
0
2
5
0
0
0
0
0
2
0
0
0
0
0
0
1
5
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
5
0
0
0
0
0
T
4
T
im
e
. 0
0
6
. 0
0
8
. 0
0
1
0
. 0
I C
:
A
D
0
1
. 3
1
2
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. 0
\
d
a
t a
0
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1
s
4
. 0
0
1
6
. 0
0
1
8
. 0
0
2
0
. 0
0
- - >
Abundance
S c a n 8 7 0 (8 . 0 5 9 m in ): A D 1 . 3 . D \ d a t a . m s
86
1800000
1600000
1400000
1200000
1000000
103
800000
59
600000
400000
162
200000
73
119
0
40
60
80
100
120
135
149
140
177
160
180
191
207
200
221
220
238
240
267
260
281
280
300
m / z -->
52
Bis-[(2-etilcarbonato)etil] solfuro 24
Spettri 1H e 13C NMR
53
Spettri GC-MS
A b u n d a n c e
T IC : M P 2 .6 3 .D \ d a ta .m s
6 0 0 0 0 0 0
5 5 0 0 0 0 0
5 0 0 0 0 0 0
4 5 0 0 0 0 0
4 0 0 0 0 0 0
3 5 0 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0 0
2 5 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0
1 5 0 0 0 0 0
1 0 0 0 0 0 0
5 0 0 0 0 0
4 .0 0
5 .0 0
6 .0 0
7 .0 0
8 .0 0
9 .0 0
1 0 .0 0
1 1 .0 0
1 2 .0 0
1 3 .0 0
1 4 .0 0
1 5 .0 0
1 6 .0 0
T im e - - >
A bundanc e
S c a n 1 1 2 9 ( 9 . 5 4 1 m in ) : M P 2 . 6 3 . D \ d a t a . m s
86
2200000
2000000
1800000
1600000
1400000
1200000
1000000
800000
600000
400000
117
176
59
200000
73
103
0
40
60
80
100
132
120
149
140
163
160
191
180
207
200
221
220
251
240
267
260
281
280
300
m / z -->
54
4-ciano-4-fenilsulfonil-N-metilpiperidina 25
Spettri 1H e 13C NMR
55
Spettri GC-MS
Abundance
T IC : M P 2 .8 .1 .D \ d a ta .m s
7000000
6500000
6000000
5500000
5000000
4500000
4000000
3500000
3000000
2500000
2000000
1500000
1000000
500000
4 .0 0
6 .0 0
8 .0 0
1 0 .0 0
1 2 .0 0
1 4 .0 0
1 6 .0 0
1 8 .0 0
2 0 .0 0
2 2 .0 0
2 4 .0 0
T im e -->
A b u n d a n c e
S c a n 2 4 4 0 ( 1 7 . 0 4 3 m in ) : M P 2 . 8 . 1 . D \ d a t a . m s
1 2 3
3 5 0 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0 0
2 5 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0
1 5 0 0 0 0 0
1 0 0 0 0 0 0
5 0 0 0 0 0
5 7
2 6 4
7 7
9 4
1 4 1
0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
1 2 0
1 4 0
1 7 3 1 9 1 2 0 7 2 2 4
1 6 0
1 8 0
2 0 0
2 2 0
2 8 1
2 4 0
2 6 0
2 8 0
3 5 5
3 2 7
3 0 0
3 2 0
3 4 0
3 6 0
4 0 1
3 8 0
4 0 0
4 2 9
4 2 0
m / z -->
56
4,4-bisfenilsulfonil-N-metilpiperidina 26
Spettri 1H e 13C NMR
57
4,4-diciano-N-metilpiperidina 27
Spettri 1H e 13C NMR
58
Spettri GC-MS
A b u n d a n c e
T IC : M P 2 .9 .3 .D \ d a ta .m s
4 5 0 0 0 0 0
4 0 0 0 0 0 0
3 5 0 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0 0
2 5 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0
1 5 0 0 0 0 0
1 0 0 0 0 0 0
5 0 0 0 0 0
4 .0 0
5 .0 0
6 .0 0
7 .0 0
8 .0 0
9 .0 0
1 0 .0 0
1 1 .0 0
1 2 .0 0
1 3 .0 0
T im e - - >
A b u n d a n c e
S c a n 5 9 3
1 4 9
(6 .4 7 4
m in ) : M P 2 . 9 . 3 . D \ d a t a . m s
7 5 0 0 0 0
7 0 0 0 0 0
5 7
7 1
6 5 0 0 0 0
6 0 0 0 0 0
5 5 0 0 0 0
5 0 0 0 0 0
4 5 0 0 0 0
4 0 0 0 0 0
3 5 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0
2 5 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0
1 5 0 0 0 0
1 2 1
1 0 0 0 0 0
5 0 0 0 0
9 3
1 0 7
1 9 1
1 3 5
0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
1 2 0
1 4 0
1 6 0
1 8 0
2 0 7
2 0 0
2 4 9
2 2 0
2 4 0
2 6 7 2 8 1
2 6 0
2 8 0
3 4 1 3 5 5
3 0 0
3 2 0
3 4 0
m / z -->
59
4-ciano-4-benzoil-N-metilpiperidina 28
Spettro MS
Abundance
S c a n 2 1 6 8 (1 4 . 4 0 0 m in ): M P 2 . 6 6 (2 ). D \ d a t a . m s (-2 1 3 1 ) (-)
70
65000
60000
55000
50000
45000
40000
35000
30000
123
25000
105
20000
15000
10000
228
51
5000
142 156 171 184 199 213
91
0
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
249 265
240
260
327 341
283
280
300
320
340
m / z -->
60
4-ciano-4-fenil-N-metilpiperidina 29
Spettro MS
A b u n d a n c e
S c a n
2 1 1 6
(1 2 .9 0 5
2 0 0 0 0 0
m in ) : M P 2 . 5 1 _ 7 H . D \ d a t a . m s ( - 2 0 9 4 ) ( - )
1 8 7
1 8 0 0 0 0
1 6 0 0 0 0
1 4 0 0 0 0
1 2 0 0 0 0
1 0 0 0 0 0
8 0 0 0 0
6 0 0 0 0
5 8
4 0 0 0 0
8 9
7 1
1 6 0
2 0 0
1 1 6
2 0 0 0 0
1 0 3
0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
1 2 9
1 2 0
1 4 3
1 4 0
1 7 4
1 6 0
1 8 0
2 1 7
2 0 0
2 2 0
2 4 5
2 4 0
2 9 0
2 6 7
2 6 0
2 8 0
3 0 0
3 2 5
3 2 0
3 4 0
m / z -->
61
3-metil-3-azaspiro[5.5]undecano-7,11-dione 30
Spettro MS
A b u n d a n c e
S c a n 2 6 1 5 ( 1 8 . 0 4 4 m in ) : M P 2 . 6 7 _ 5 H . D \ d a t a . m s ( - 2 5 8 2 ) ( - )
1 6 0
4 0 0 0 0
3 5 0 0 0
3 0 0 0 0
2 5 0 0 0
2 0 0 0 0
8 9
7 0
1 5 0 0 0
1 8 2
1 0 0 0 0
1 1 7
1 9 5
5 8
5 0 0 0
1 0 0
0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
1 2 8 1 3 9
1 2 0
1 4 0
2 0 7
1 6 0
1 8 0
2 0 0
2 2 2
2 2 0
2 4 0
2 4 0
2 5 3 2 6 5
2 6 0
2 8 1
2 8 0
2 9 5
3 0 0
m / z -->
62
4-ciano-4-fenilsulfonil tetraidrotiopirano 31
Spettri 1H e 13C NMR
63
Spettri GC-MS
A b u n d a n c e
T IC : M P 2 . 1 0 2 -2 A
C O L -C 6 .D \ d a ta .m s
7 5 0 0 0 0 0
7 0 0 0 0 0 0
6 5 0 0 0 0 0
6 0 0 0 0 0 0
5 5 0 0 0 0 0
5 0 0 0 0 0 0
4 5 0 0 0 0 0
4 0 0 0 0 0 0
3 5 0 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0 0
2 5 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0
1 5 0 0 0 0 0
1 0 0 0 0 0 0
5 0 0 0 0 0
4 .0 0
6 .0 0
8 .0 0
1 0 .0 0
1 2 .0 0
1 4 .0 0
1 6 .0 0
1 8 .0 0
2 0 .0 0
T im e - - >
A bu nd an c e
S c a n 1 9 3 8 ( 1 4 . 1 7 0 m in ) : M P 2 . 7 7 . 1 . D \ d a t a . m s
1 25
8 00 00 0
7 7
7 00 00 0
1 43
6 00 00 0
5 00 00 0
2 67
4 00 00 0
5 3
9 7
3 00 00 0
2 03
2 00 00 0
1 00 00 0
1 62
0
4 0
6 0
8 0
1 00
1 20
1 40
1 60
1 86
1 80
2 21
2 00
2 20
2 49
2 40
2 60
2 95
2 80
3 00
3 27
3 20
3 40
3 55
3 60
4 01
3 80
4 00
4 29
4 20
m / z -->
64
Azacorona 32
Spettri 1H e 13C NMR
65
Azacorona 33
Spettri 1H e 13C NMR
66
Azacorona 34
Spettri 1H e 13C NMR
67
Azacorona 35
Spettri 1H e 13C NMR
68
N,N,N-tris[(2-etilcarbonato)etil] ammina 36
Spettro 1H NMR
69
N,N,N-tris[(2-fenossi)etil] ammina 37
Spettri 1H e 13C NMR
70
Rette di taratura per la piperidina 25
La determinazione quantitativa della piperidina 25 come rese delle reazioni riportate in questa tesi
è stata effettuata mediante retta di taratura. Essa è stata costruita con il metodo dello standard
interno impiegando bifenile. Le soluzioni standard per la costruzione della retta di taratura sono
state preparate come segue. Sono state innanzitutto realizzate due soluzioni madri della piperidina
25 e del bifenile in acetonitrile (25 mL), con concentrazioni entrambe pari a 12.8 mmol L-1
(concentrazione dei reagenti usata nelle reazioni in autoclave). A partire da queste sono state
preparate 10 soluzioni standard, ognuna contenente 1.0 mL della soluzione madre di bifenile e un
volume di soluzione madre della piperidina compreso tra 0.1 e 1.0 mL (multipli di 0.1 mL). Di
ognuna sono state fatte analisi sia via GC che via GC-MS. Le rette sono state costruite riportando
in grafico il rapporto delle aree dei picchi di prodotto e standard rispetto al rapporto delle
concentrazione degli stessi. Le rette sono riportate nei grafici sottostanti.
Apr\Ast
Retta di taratura GC
1.0
Apr\Ast = 0.9109 Cpr\Cst
R² = 0.9904
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0.0
0.1
0.2
Apr\Ast
1
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0 Cpr\Cst
Retta di taratura GC-MS
0.8
Apr\Ast = 0.8051 Cpr\Cst
R² = 0,9858
0.6
0.4
0.2
0
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1 Cpr\Cst
71
Proprietà chimico-fisiche del bis(2-cloroetil)solfuro 38
Peso molecolare
159.08
Densità
1.27 g cm-3
Solubilità
Molto idrofobico
Punto di fusione
14.45 °C
Punto di ebollizione
215-217 °C
Volatilità (20 °C)
610 mg m-3
Persistenza
Alta (giorni-settimane)
LC50 (ratto, inalazione)
100 mg m-3 (10 minuti)
LD50 (ratto, cutaneo)
9 mg kg-1
38
B. Papirmeister, A. J. Feister, S. I. Robinson, R. D. Ford, Medical Defense Against Mustard Gas: Toxic Mechanisms and
Pharmacological Implications, CRC Press, USA, 1991, p.2.
72