C058 MUTAZIONI DI CDKN1C IN PAZIENTI CON

C058
MUTAZIONI DI CDKN1C IN PAZIENTI CON SINDROME DI BECKWITH-WIEDEMANN E IN PAZIENTI CON SEVERO
IUGR
1
1
2
3
8
5
9
6
7
L. Calzari , S. Russo , A. Mussa , M.T. Divizia , M.A. Police , S. Di Candia , A.C. Borrelli , L. Memo , A. De Crescenzo , C.
4
2
7
1
Izzi , G.B. Ferrero , A. Riccio , L. Larizza
1
Laboratorio di Genetica Molecolare, Istituto Auxologico Italiano, MI
2
Dipartimento di Pediatria, Endocrinologia Pediatrica, Università di Torino, TO
3
Laboratorio di Genetica Molecolare, Istituto Neurologico Gaslini, GE
4
II Divisione di Nefrologia, Spedali Civili, Brescia
5
Dipartimento di Pediatria, Ospedale San Raffaele, MI
6
Unità di Patologia Pediatrica e Neonatale, Ospedale San Martino, Belluno
7
Dipartimento di Scienze Ambientali, Università Federico II, Napoli
8
Laboratorio di Genetica Medica, Osp Moscati, Avellino
9
Dipartimento di Pediatria, Università Federico II, Napoli
Il gene CDKN1C (cyclin dependent kinase inhibitor 1) localizzato in 11p15.5 all’interno di un cluster di geni sottoposti ad
imprinting, codifica per una proteina che funziona come potente inibitore di molti complessi chinasici (Cdk) che agiscono
nella fase G1 del ciclo cellulare regolando negativamente la progressione alla fase S. Il gene ha un’espressione monoallelica materna, controllata dal trascritto non coding KCNQ1OT1, che costituisce uno dei 2 centri dell’imprinting (IC2) della
regione 11p15.5. La proteina è costituita da 3 domini funzionali CDK binding domain all’estremità NH2, PAPA domain e
PCNA domain all’estremità COOH. Difetti epigenetici e genetici che disregolano l’imprinting in tale regione e mutazioni del
gene CDKN1C sono alla base della sindrome di Beckwith-Wiedemann caratterizzata da iperaccrescimento e maggiore
rischio di tumori pediatrici.
Riportiamo uno studio molecolare e clinico di 10 famiglie BWS con mutazioni nel gene CDKN1C, identificate in una coorte
selezionata di pazienti negativi alle alterazioni genetiche ed epigenetiche note. Lesioni di CDKN1C giustificano una minoranza di pazienti BWS probabilmente sottostimata. Rilevante come 8/9 casi (in un paziente non è stato possibile studiare i
genitori) rivelino trasmissione materna focalizzando l’importanza dell’estensione della consulenza genetica ai familiari e del
test di sequenziamento in diagnosi prenatale. Si riportano tre casi diagnosticati in corso di gravidanza (3/17) e l’occorrenza
di fenotipi incompleti in presenza di mutazione. In 2 ampie famiglie è evidente elevata espressività clinica. In 5/10 probandi
(50%)le mutazioni descritte non sono presenti in letteratura,ma una di queste ricorre in due probandi non relati anche per
area geografica.
Mutazioni missenso nel terzo dominio dello stesso gene sono state associate alla sindrome IMAGe caratterizzata da elevato ritardo di crescita, ipoplasia surrenalica congenita e anomalie genitali. Mutazioni di differente tipo anche nello stesso
dominio hanno effetti differenziali sulla progressione nel ciclo cellulare e sui processi dello sviluppo generando sindromi
opposte.E’in corso lo studio di una selezionata coorte di 25 pazienti con severo ritardo di crescita intrauterino, per valutarne
l'eventuale occorrenza.