LABTIME
LABoratorio di Tecnologie Informatiche in MEdicina
• CORSO DI FARMACOLOGIA
GENERALE
• RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO
• Prof. Francantonio Bertè
CARATTERISTICHE DEL BENEFICIO E DEL DANNO
• Entità
• Probabilità di comparsa
– la probabilità che un evento avverso si
manifesti
– la probabilità di ottenere un beneficio
•1
DOMANDE PRELIMINARI
• Come si può misurare il rapporto fra i
benefici e i danni di un trattamento?
• Quando è possibile definire il rapporto
beneficio/danno
• A chi spetta questa decisione?
• Quali fattori possono influenzare la
definizione di danno e di beneficio?
1. Come si può misurare il rapporto fra i
benefici e i danni di un trattamento?
• Negli studi preclinici:
• l'indice terapeutico ossia il rapporto
fra la DL50 (Dose Letale 50) e la
DE50 (Dose Efficace 50).
• Negli studi clinici:
• curve
concentrazione
del
farmaco/percentuale di efficacia e
curve
concentrazione
del
farmaco/percentuale di tossicità.
•2
UN ESEMPIO: LA CODEINA
• la dose necessaria per produrre un effetto
antitussivo nella maggior parte dei pazienti è molto
più bassa di quella necessaria per il controllo del
dolore
• quindi il margine di sicurezza, la selettività o l'indice
terapeutico per la è molto maggiore se viene usata
come sedativo della tosse che come analgesico.
2. Quando è possibile definire il rapporto
beneficio/danno?
• il rapporto beneficio/danno di un trattamento può
cambiare nel tempo mano a mano che si
acquisiscono nuove conoscenze sulla sua efficacia e
sul suo profilo di sicurezza.
•
•
•
•
•
studi tossicologici negli animali
studi di fase 1 e 2 nei soggetti sani
studi di fase 3 nei pazienti
studi di fase 4 nei pazienti
dopo la commercializzazione
•3
ESEMPI DICURVE DOSE/TOSSICITA’ E
DOSE/EFFETTO DI UN FARMACO
3. A chi spetta questa decisione?
• La definizione del rapporto beneficio/danno è un
processo senza fine, che coinvolge numerosi esperti
come ricercatori, farmacologici, clinici e, soprattutto,
medici e autorità sanitarie.
• Non sorprende che soggetti così diversi esprimano
del rapporto beneficio/danno una valutazione molto
differente.
•4
COMPORTAMENTI “TIPO”
•
•
•
•
Le ditte farmaceutiche responsabili della ricerca e dello sviluppo dei
nuovi farmaci, guardano al problema dal punto di vista dell'interesse dei
loro azionisti: la loro principale preoccupazione è di far arrivare il
farmaco sul mercato il più presto possibile.
Il farmacologo e il clinico agiscono dalla prospettiva della ricerca
accademica: vogliono contribuire alla conoscenza sul nuovo farmaco
non solo per scoprire se è "almeno altrettanto efficace e sicuro" rispetto
a farmaci simili ma anche perché la loro ricerca clinica diventa un
tramite importante per raccogliere fondi per il loro dipartimento.
I medici guardano al nuovo farmaco dal punto di vista dei bisogni dei
loro pazienti, per vedere se esso rappresenta un miglioramento rispetto
a farmaci più vecchi.
Le autorità regolatorie agiscono a salvaguardia della la salute
pubblica. Quanti sospetti giustificano una segnalazione pubblica o un
provvedimento di ritiro del farmaco sospettato di causare un effetto
indesiderato grave?
4. Quali fattori possono influenzare la
definizione di danno e di beneficio?
•
un effetto indesiderato grave è tollerato solo se la terapia è
destinata al trattamento di una malattia grave per la quale non
esistono
alternative
terapeutiche
ugualmente
efficaci
(es.antineoplastici).
•
•
stabilire correttamente il rapporto beneficio/danno di un
trattamento è l'attenta valutazione del tipo di pazienti a cui
prescriverlo (es. anziani, bambini, immunodepressi, ecc.)
•
evitare gli errori terapeutici (fino al 4% di pazienti ricoverati in
ospedale è vittima di questo tipo di errori, nella maggior parte dei
casi da errore umano).
•
Pazienti diversi possono giudicare in modo diverso benefici e
danni. Ciò che per una persona può essere un beneficio
assolutamente inadeguato può essere ritenuto da un altra come
un gradito miglioramento e un effetto che per qualcuno può
sembrare catastrofico per altri può essere semplicemente un
impedimento di scarsa importanza.
•5
VALUTAZIONE DA PARTE DEL
PAZIENTE INFORMATO
•
Tipologia dell’effetto.
•
Durata dell’effetto (es. un effetto temporaneo come un'infezione dopo
un intervento chirurgico o permanente come l'incontinenza dopo una
prostatectomia).
•
Momento in cui l’effetto si manifesta (es. immediatamente o dopo un
certo periodo).
•
Probabilità di insorgenza dell’effetto.
Messaggi chiave
§ Il rapporto beneficio/danno di un trattamento può essere definito solo
qualitativamente;
§ il rapporto beneficio/danno di un trattamento non è una caratteristica predefinita
(costitutiva) di un trattamento ma può variare per lo stesso trattamento secondo
vari fattori (tipo di malattia, alternative disponibili, caratteristiche e punti di vista del
paziente);
§ solitamente occorre tempo per acquisire tutte le informazioni necessarie a
definire sia il beneficio che i danno di un trattamento;
§ la definizione del rapporto beneficio/danno di un trattamento è un processo
permanente che richiede la collaborazione fattiva di tutti gli i soggetti interessati.
•6
NUMERO APPROSSIMATIVO DI CASI NECESSARI PER
ACCERTARE EVENTI CON DIVERSA INCIDENZA
EVENTI
INCIDENZA
REALE
COMUNI
1/10
1/100
1/1’000
1/10’000
1/100’000
1/1’000’000
RELATIVAMENTE
RARI
RARI
PROBABILITÀ
GLI
DI
ACCERTARE
EVENTI
95%
90%
50%
28
298
3’000
30’000
300’000
3’000’000
21
229
2’300
23’000
230’000
2’300’000
7
69
693
6’900
69’000
690’000
E' importante chiedersi
• a) se l'informazione disponibile sui possibili
benefici e sul rischio di produrre un danno in
confronto ad altri interventi o rispetto al non
trattamento è adeguata;
• b) se il medico è in grado di valutare
correttamente i dati disponibili sia sui possibili
benefici che sui possibili danni.
• c) quali sono i problemi principali nel reperire e
interpretare i dati disponibili sui benefici e i danni
di un trattamento?
•7
Principali problemi nella valutazione dei
benefici di una prescrizione
• la disponibilità di solide prove, non viziate da
errori metodologici, che dimostrino l'efficacia
dell'intervento
• la capacità del medico di interpretare
correttamente l'informazione disponibile.
Valutazione dei benefici di una prescrizione
• Esistono solide prove a sostegno del
beneficio di un trattamento?
• L'informazione disponibile viene interpretata e
recepita correttamente?
•8
PROVE A SOSTEGNO DEI
BENEFICI
• Si stima che gli studi
clinici randomizzati di
scarsa qualità
amplifichino l'efficacia di
un intervento fino al 50%
rispetto ai studi più ampi
e di elevata qualità.
INTERPRETAZIONE CORRETTA
DELL’INFORMAZIONE
• Il medico deve essere in grado
di interpretare correttamente
l'informazione disponibile.
• In particolare deve essere ben
conscio di due importanti fattori
confondenti:
– il modo in cui sono presentati gli
effetti del trattamento;
– l'utilizzo di misure di esito
surrogate per misurare il beneficio
del trattamento.
•9
1. Le modalità di presentazione
dell'informazione
• L'effetto di un trattamento viene
comunemente riportato facendo
riferimento alla riduzione del
rischio relativo.
• E' stato dimostrato che questo
metodo, sebbene tecnicamente
corretto,
agisce
in
modo
subliminale amplificando l'effetto
di un intervento e influenzando il
giudizio del medico su un
determinato trattamento.
Misure di rischio
•
•
•
•
•
•
Rischio relativo (RR): ha lo svantaggio che uno stesso valore numerico può
assumere significati clinici molto diversi.
ESEMPIO: RR = rischio trattati/rischio non trattati
RR = 0,17 se rischio passa da 0,80 a 0,14, ma anche se passa da 0,30 a 0,05 o
da 0,001 a 0,00017
? a parità di RR (e a sua riduzione) il significato clinico può essere molto
diverso
? non fornisce dati sul peso dell'intervento in termini numerici assoluti
Riduzione del rischio assoluto (RRA):
ESEMPIO: RRA = R non trattati - R trattati x 100
RRA = 66% se il rischio passa da 0,80 a 0,14; 25% se passa da 0,30 a 0,05;
8,3% se passa da 0,001 a 0,00017
? fornisce informazioni sul significato clinico dell'effetto del trattamento
? è però un numero astratto, non ha una connessione diretta con il
contesto clinico in cui il medico opera
•10
Helsinki Heart Study (durata 5 anni)
Gemfibrozil
Placebo
N. pazienti
N. eventi cardiaci (%)
2051
56 (2.73)
N. morti (%)
45 (2.19)
2030
84 (4.14)
42 (2.07)
Tali risultati possono essere espressi in modi diversi quali:
? riduzione rischio assoluto: 4,14 - 2.73 = 1.41%
? riduzione rischio relativo: (4,14 - 2.73/4,14) x 100 = 34%
? percentuale di pazienti liberi da eventi: 97.3% gemfibrozil,
95.9% placebo
? numero di pazienti da trattare per prevenire 1 evento: (1/4,14 2,73) x 100 = 71
? mortalità totale: (2,19 - 2.07/2,07) x 100 = aumento del 6% nel
gruppo trattato
Principali problemi nella valutazione dei
possibili danni di un trattamento
• La sicurezza non è un concetto assoluto
• L'approccio concettuale al problema della sicurezza
di un farmaco differisce da quello dell'efficacia
• I danni sono più difficili da scoprire dei benefici
• La "latenza dell'informazione"
•11
1. La sicurezza non è un concetto assoluto
•
un forte impatto nella valutazione della tossicità relativa di un
trattamento e, di conseguenza, del suo impatto sulla definizione
del rapporto beneficio/danno che guiderà il medico nella scelta
del trattamento più appropriato e condizionato da molti fattori:
–
–
–
–
–
Il tipo di farmaco
la gravità della malattia sottostante
le caratteristiche del paziente
la disponibilità di trattamenti alternativi
ecc.
2. L'approccio concettuale al problema della
sicurezza di un farmaco differisce da quello
dell'efficacia
•
•
•
•
Non si può necessariamente accettare la validità dell'assunto legale
"innocente fino a prova contraria" soprattutto se il beneficio atteso dal
farmaco può essere ottenuto con altri trattamenti.
Attendere fino al momento in cui sia dimostrato il nesso causale, può
essere troppo tardi.
Si deve evitare che altre persone soffrano, ossia prevenire o, più
realisticamente minimizzare, il rischio di future esposizioni non
necessarie dei pazienti all'effetto indesiderato del farmaco.
Il vecchio motto della medicina è "primum non nocere".
•12
3. I danni sono più difficili da scoprire dei
benefici
• la principale difficoltà che si incontra nel processo di
farmacovigilanza è distinguere fra eventi avversi che
sono correlati al trattamento e quelli che non lo sono.
• La possibilità che una reazione avversa di un
farmaco venga individuata come tale dipende sia
dalla frequenza con cui si manifesta
4. La "latenza dell'informazione
•
Per solito nessuna informazione viene diffusa e nessuna decisione
viene presa fino a quando i dati disponibili non siano stati vagliati e
discussi a lungo dall'autorità responsabile e dal produttore.
•
Solo successivamente l'eventuale decisione viene resa pubblica ed a
volte, può essere attuata senza una comunicazione ufficiale, ad
esempio, aggiornando semplicemente la scheda tecnica del prodotto.
•
Prima della recente sospensione dal mercato statunitense di 5 farmaci
per reazioni avverse inattese (fenfluramina e dexfenfluramina,
terfenadina, mibefradil, bromfenac) più di 20 milioni di pazienti sono
stati esposti a questi farmaci prima del loro ritiro dal mercato.
•13
Come si può migliorare la valutazione del rapporto
beneficio/danno di un trattamento (I)
• Il medico deve agire su tre fronti:
• deve impegnarsi di più nell'individuare gravi reazioni
avverse non ancora conosciute attraverso la
segnalazione spontanea;
• deve resistere alle pressioni del mercato a prescrivere
farmaci nuovi e potenzialmente più tossici e dare la
preferenza a farmaci ben conosciuti e più sicuri;
• deve usare i farmaci correttamente.
Come si può migliorare la valutazione del rapporto
beneficio/danno di un trattamento (II)
• L'industria farmaceutica
• I produttori devono comportarsi più responsabilmente nel
promuovere farmaci nuovi per i quali, per definizione, la
tossicità è al momento sconosciuta e devono rendere
pubblici i dati di farmacoutilizzazione e farmacovigilanza.
•14
Come si può migliorare la valutazione del rapporto
beneficio/danno di un trattamento (III)
•
Le autorità di controllo
•
devono guardare più all'interesse del paziente
che a quello dell'industria farmaceutica.
La registrazione di un nuovo farmaco deve
essere basata su solide prove di efficacia.
Anche un end point surrogato può essere
sufficiente
all'inizio
per
giustificare
l'approvazione di un farmaco ma occorre
esigere poi ulteriori dati per convalidare il suo
profilo di sicurezza.
La farmacovigilanza post-marketing è un
dovere importante delle autorità regolatorie.
•
•
•
RISCHI E BENEFICI DEI CONTRACCETIVI ORALI
1. EVENTI AVVERSI MINORI
•
Gli effetti collaterali sono ancora scarsamente conosciuti dalla
popolazione, che sembra ancora credere alle antiche leggende
sugli EP.
•
Gli unici effetti collaterali che hanno un'incidenza lievemente
superiore nel gruppo EP sono: nausea moderata (nei primi cicli),
tensione mammaria, ed effetti occasionali sull'umore e sulla
funzione sessuale.
•
Al contrario delle credenze popolari, le variazioni di peso non
differiscono fra i consumatori di EP ed i controlli.
•15
RISCHI E BENEFICI DEI CONTRACCETIVI ORALI
2. EVENTI AVVERSI MAGGIORI
•
La principale complicazione grave, benché rara, è il tromboembolismo venoso,
che ha un'incidenza spontanea di 1-2/10.000 donne/anno. L'incidenza aumenta
a 3-4/10.000 donne/anno nelle donne che utilizzano EP.
•
Per molti anni, è stato dichiarato che le patologie cardiovascolari come l'infarto
del miocardio e lo stroke sono esacerbati dall'uso di EP, ma tale rischio è quasi
interamente confinato alle donne che fumano sigarette e alle donne i ipertese
In realtà, le donne che usano le pillole contenenti progestinici di terza
generazione possono avere un rischio ridotto di infarto miocardico acuto.
•
•
Non ci sono prove che gli EP causino cancro alla mammella, ma possono avere
un effetto lievemente modulatorio sulla velocità di crescita del tumore. I
messaggi clinici importanti sono: tutte le donne hanno un certo rischio di cancro
alla mammella; uno screening appropriato dovrebbe essere effettuato tenendo
conto dell'età e degli altri fattori di rischio.
•
C'è una serie di altri eventi rari associati all'utilizzo di EP, come un significativo
aumento di adenomi epatici benigni. Gli EP possono rappresentare un debole
cofattore per il carcinoma cervicale, ma ciò è incerto a causa della difficoltà di
controlli adeguati dei fattori di rischio sessuali.
RISCHI E BENEFICI DEI CONTRACCETIVI ORALI
3. BENEFICI NON CORRELATI ALLA CONTRACCEZIONE
•
•
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Riduzione del rischio di cancro
Cancro ovarico - Cancro dell'endometrio - Cancro del colon-retto
Riduzione o scomparsa di problemi correlati al ciclo mestruale
•
Dismenorrea - Menorragia - Dolore pelvico che si verifica nel periodo
dell'ovulazione - Emicrania mestruale - Convulsioni catameniali
Altri benefici terapeutici
Trattamento per l'acne - Riduzione del rischio di gravidanza ectopica - Riduzione
del rischio di infiammazione pelvica con cervicite gonococcica - Riduzione di
episodi acuti di patologia infiammatoria pelvica - Riduzione dell'instabilità
vasomotoria nelle donne in fase perimenopausale - Riduzione dell'anemia Riduzione delle patologie mammarie benigne - Riduzione mioma uterino Riduzione endometriosi - Riduzione di cisti ovariche benigne - Riduzione della
sindrome da shock tossico - Riduzione di alcune patologie tiroidee - Riduzione
dell'infertilità.
Altri benefici terapeutici potenziali
•
•
•
•
Riduzione del rischio di artrite - Riduzione del rischio di osteoporosi, con effetto
benefico sulla densità ossea.
•16
