Seconda Università di Napoli
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Cattedra di Nefrologia
Prof. G. B. Capasso
I tumori del rene
Dott.ssa Daria Acone,
Cattedra di Nefrologia, S.U.N.
Tumori maligni del rene
• Primitivi
• Secondari
• Carcinoma a cellule chiare - ADC (85%)
• Urotelioma di pelvi o uretere (7-8%)
• Tumore di Wilms o Nefroblastoma e
Sarcomi (5-6%)
Adenocarcinoma
Origina dalle cell. Tubulo contorto
prossimale
Queste cell. reagiscono positivamente al
siero antirene marcato con fluorescina.
La fluorescina si trova nelle cell. tubulo
prossimale e nelle aree neoplastiche, per
questo motivo tale neoplasia è anche nota
come tumore a cell. chiare del rene
Epidemiologia
•
•
•
Più frequente nel sesso maschile
Età di insorgenza 55-60 anni
Incidenza calcolata in U.S.A:
75 casi/100.000 persone
• Più frequente nei paesi nordici (Scandinavia, NordAmerica) rispetto a Asia e Africa per fattori geneticoambientali e diversa aspettativa di vita.
•
•
•
•
Associazione con:
Fumo di sigaretta
Obesità
Agenti chimici (fosfato Pb, dimetilnitrosamina)
Infezioni virali, estrogeni.
Genetica dell’ADC renale
9
9
9
Molti studi suggeriscono un possibile ruolo del
cromosoma 3 nell'eziologia del carcinoma renale non
familiare.
Alcuni studi (Carrol; Yoshida) suggeriscono
riarrangiamenti nel cromosoma 3.
Altri autori utilizzando polimorfismi della lunghezza dei
frammenti di restrizione, hanno evidenziato delezioni
nella sequenza del DNA del braccio corto del
cromosoma 3 e 11 in pazienti affetti da ca. renale. In
questi pazienti, inoltre, sono state anche riportate
delezioni del cromosoma 6 (Rukstalis).
Sia la forma sporadica che familiare del carcinoma
renale sono associate con alterazioni strutturali del
braccio corto del cromosoma 3, o 3p.
Associazione con
Malattia di Von Hippel-Lindau (VHL)
La malattia di Von Hippel Lindau è un disordine familiare
caratterizzato dallo sviluppo di tumori multipli tra cui il
carcinoma renale bilaterale, il feocromocitoma,
l'emangioblastoma del sistema nervoso centrale, angiomi
retinici, cisti pancreatiche. Il pattern di ereditarietà è
autosomico dominante con la perdita di eterozigosi del
braccio corto del cromosoma 3.
3
Attraverso studi di linkage, il gene VHL è stato localizzato
nella regione 3p[25-26] del cromosoma 3, clonato e
mappato (Gorospe 1999).
Questo è un gene oncosoppressore.
Associazione con
Malattia di Von Hippel-Lindau (VHL)
9
9
9
L'analisi molecolare genetica del carcinoma renale
sporadico e delle linee cellulari derivanti da ca. renale
umano ha rivelato la perdita di eterozigosi del braccio
corto del cromosoma 3 in circa il 90% dei tumori e in
quasi tutti i casi di ca. renale a cellule chiare.
Le mutazioni del gene VHL sono state osservate nel
57% di 98 carcinomi renali sporadici localizzati ed
avanzati e in pazienti con carcinoma renale familiare e
traslocazione 3:8 costituzionale bilanciata.
Nessuna mutazione del gene VHL è stata trovata in 119
tumori di origine non renale. Ciò suggerisce che la
perdita di funzione del gene VHL è critica nello sviluppo
del ca renale sporadico
ADC renale - Anatomia patologica
Macroscopicamente:
• Massa solida fornita di pseudo-capsula
• Al taglio colore giallastro con aree eventuali di
necrosi che appaiono di colore grigio.
Microscopicamente:
• Cellule di derivazione epiteliale contenenti lipidi
che vengono poi estratti durante le preparazioni
istologiche; le cellule appaiono chiare e per
questo motivo la malattia è detta “a cellule
chiare”
Istotipi di ADC renale
Istotipo
Origine
Incidenza
Cellule chiare
Tubulo contorto
prossimale
60 – 62 %
Papillare
Tubulo contorto
distale
7 - 14 %
Cromofobo
Cell. Intercalate
6 - 11 %
A cell. dotti
collettori
Dotti collettori
<1 %
Oncocitoma
Cell. intercalate
7 - 10 %
Clinica
Classica
triade
dolore al fianco
macroematuria
massa renale palpabile
Questi segni e sintomi sono tipici di forme già
avanzate e dunque poco curabili.
Spesso la diagnosi viene posta, casualmente, nel
corso di indagini fatte per altri motivi.
Principali segni e sintomi emersi dai dati di
uno studio americano su
309 pz operati
¾
¾
¾
¾
¾
¾
¾
Ematuria
Massa addominale
Dolore
Calo ponderale
Sintomi metastatici
Triade classica
Varicocele acuto
59
45
41
28
10
9
2
Caratteristiche dei sintomi
•
•
•
•
•
•
Dolore
Rado, costante e gravativo
Localizzato al fianco e/o in regione lombare
Causato dalla distensione della capsula renale
e/o ad infiltrazione della capsula
Ematuria
Macroscopica di colore rosso scuro, spesso con
coaguli
L’ematuria precede la colica o il dolore (nella
calcolosi invece la colica precede l’ematuria)
È segno di infiltrazione delle vie escretrici
Caratteristiche dei sintomi
Massa palpabile
Le sue caratteristiche cliniche dipendono da:
• Sede, dimensioni, pannicolo adiposo
Varicocele
• Da invasione, per compressione o infiltrazione,
delle vene gonadiche
• Varicocele acuto e a dx in un adulto deve
sempre insospettire!
Caratteristiche dei sintomi
Sindromi paraneoplastiche
Sono caratterizzate da:
VES elevata
Anemia
Ipertensione arteriosa
Cachessia
Alterazione indici epatici
Ipercalcemia
Policitemia
Amiloidosi
Caratteristiche dei sintomi
Anemia
• Presente nel 30-40% dei pz
• Sproporzionata all’ematuria!
Infatti più che alle perdite ematiche è attribuibile
alla ridotta sintesi di EPO da parte del tessuto
infiltrato e all’effetto tossico sul midollo.
È un’anemia normocromica e normocitica come
quella da IRC.
• Ricordiamo, inoltre, lo stato infiammatorio
cronico, le perdite ematiche e il basso titolo di
ferro.
Caratteristiche dei sintomi
Eritrocitosi
• Caratterizzata da: HCT >55%; HB >15 g/L
• Presente nel 4% circa dei pz
• Si verifica per ipossia renale da
compressione vascolare e dunque stimolo
non fisiologico alla produzione di EPO.
Caratteristiche dei sintomi
Febbre
• Presente nel 20% circa dei pz
• È intermittente
• Causata da pirogeni liberati dal tumore;
scompare con l’asportazione del tumore
Amiloidosi
• Presente nel 1-3% dei pz
• Si associa a s. nefrosica ed epato-spleno-
megalia
• Prognosi infausta
Caratteristiche dei sintomi
Alterazioni epatiche
• Presenti nel 15% dei pz
• Alterazione valori di: ALP, bilirubina, PT,
alfa2-glob
• La causa è ignota. In genere tali alterazioni
recedono dopo nefrectomia. Se invece
dovessero permanere si deve sospettare una S.
Budd-Chiari cioè ostruzione venosa secondaria
a embolo tumorale in v. cava inf. opp in vv.
sovraepatiche
Caratteristiche dei sintomi
Ipercalcemia
Nel 10-15% dei pz
• Produzione ectopica di PTH da parte del
tumore
Alcuni pz hanno presentato:
Ipercalcemia con S. Cushing
per produzione ectopica di PTH e ACTH.
•
Diagnosi
•
•
•
•
Rx diretta renale – stratigrafia
Il tumore si presenta come massa che altera
il profilo renale.
Calcificazioni associate a nepolasia.
Pielografia ascendente
Utile per opacizzare le alte vie escretrici e
studiarne la morfologia
Cistoscopia
Utile nella diagnostica differenziale con i ca.
vescicali (ematuria!)
Urografia
Metodica molto utile perché permette buona
valutazione dei calici, della pelvi e
dell’uretere.
Criterio maggiore:
¾
allargamento o distorsione del sistema collettore;
dislocazione con amputazione dei calici.
(DD con cisti in presenza delle quali i calici sono
compressi e dislocati da formazione a contorni
netti e definiti).
Il ca. renale ha contorni indistinti e presenta opacità
all’interno della massa; tale opacità è determinata da
aree di necrosi che possono essere omogenee o
irregolari.
Ecografia
Ha migliorato diagnostica differenziale tra cisti
semplice e tumore solido
Sensibilità del 97%
Integrazione con scintigrafia
Il tumore appare come formazione solida (DD con
cisti che sono transoniche, a contenuto liquido,
pareti regolari etc.). In genere è ipoecogeno opp.
ad ecostruttura mista (aree necrotiche all’interno).
La forma è sferica, spesso crescita esofitica.
Margini irregolari e mal definiti.
Possibile presenza di trombo in v. renale.
Arteriografia
• Tecnica invasiva
• Catere venoso percutaneo via femorale
• Permette diagnosi e staging
Il tumore appare come tipica lesione ben
vascolarizzata, laghi venosi e aree nacrotiche
all’interno della massa.
Test all’epinefrina:
Causa costrizione di vasi normali lasciando intatti i
vasi neoplastici che sono insensibili al farmaco per
cui il tessuto tumorale si opacizza. Può
raggiungere accuratezza del 90%.
TAC
Usare m.d.c. per le maggiori informazioni
ottenibili
Tecnica meno invasiva
Visualizza il tumore e i suoi rapporti con organi
vicini
Il ca. appare come formazione solida molto
contrastata rispetto al parenchima circostante
sano. Possibile discriminare tra aree solide e
liquide. Attenta analisi degli organi vicini per
eventuali infiltrazioni.
RMN
• Migliori informazioni della TAC soprattutto
nelle scansioni frontali e sagittali.
• Non è esame di prima scelta a causa del
costo maggiore
Grading patologico
L’estensione del tumore al momento
dell’asportazione è l’elemento
determinante per la prognosi
Ca. a cell. chiare associato a
sopravvivenza a 5 anni migliore rispetto al
ca. a cell. granulose
Grado di anaplasia cellulare direttamente
proporzionale a peggioramento prognosi
Staging clinico
Valutare la diffusione regionale e a distanza
del tumore
Sedi metastatiche più comuni:
•
•
•
•
•
•
•
Vv. renali e v. cava inf. - vasi linfatici
Polmoni
Scheletro
Fegato
Surrene omolaterale
Rene controlaterale
Cervello (più raram.)
Per lo staging è necessario eseguire:
•
•
•
Scintigrafia ossea con Tc99; utile integrare
con Rx scheletro.
Eventuali lesioni devono essere indagate
con biopsia ossea.
Studiare i grossi vasi (v. renale e v. cava
inf.) con venografia, vista la tendenza ad
infiltrare questi vasi.
TC torace per la localizzazione polmonare
Staging patologico
1° stadio: ca. confinato all’interno della
capsula renale
2° stadio: ca. si propaga oltre la capsula ma
resta confinato all’interno della fascia
di Gerota
3° stadio: ca. ha invaso linfonodi regionali, v.
cava inf. e v.renale omolaterale
4° stadio: interessamento organi adiacenti o
surrene omolat.
Dimostrazione di metastasi a distanza
Sopravvivenza 1°- 2° stadio
• 60% a 5 anni
Sopravvivenza 3° stadio
• 25-12% a 5 anni
Sopravvivenza 4° stadio
• 0% a 5 anni
Classificazione
TNM
T
estensione della massa neoplastica
N
estensione del coinvolgimento dei
linfonodi
interessamento metastatico
M
•
•
•
•
T
TX
TO
T1
•
T2
•
T3
•
T3a
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
T3b
T4
N
NX
NO
N1
N2
N3
M
MX
MO
M1
Tumore primitivo
Il tumore primitivo non può essere definito
Nessun segno di tumore primitivo
Tumore di 7 cm o meno nella sua dimensione massima, limitato al
rene
Tumore superiore a 7 cm nella sua dimensione massima, limitato al
rene
Tumore che si estende nelle vene maggiori o al surrene o al tessuto
perirenale senza superare la fascia di Gerota
Estensione del tumore al surrene o al tessuto perirenale senza
superare la fascia di Gerota
Estensione del tumore alla(e) vena renale(i) o alla vena cava
Estensione della neoplasia oltre la fascia di Gerota
Linfonodi regionali
Lo stato dei linfonodi regionali non può essere definito
Metastasi ai linfonodi regionali assenti
Metastasi in un singolo linfonodo regionale
Metastasi in più linfonodi regionali
Metastasi in un linfonodo >5 cm (dimensione massima)
Metastasi a distanza
Metastasi non accettabili
Assenza di metastasi a distanza
Presenza di metastasi a distanza
Classificazione TNM
Suddivisione in stadi
•
•
•
Stadio I
Stadio II
Stadio III
•
Stadio IV
T1
T2
T1
T2
T3a
T3b
T4
Ogni T
Ogni T
NO
NO
N1
N1
NO,N1
NO,N1
Ogni N
N2,N3
Ogni N
MO
MO
MO
MO
MO
MO
MO
MO
M1
La Terapia è Chirurgica
9
9
9
9
Nefrectomia radicale con legatura iniziale del
peduncolo vascolare (al fine di prevenire
disseminazione di cell. neoplastiche). Viene
asportato il rene con la capsula adiposa
perirenale.
Linfoadenectomia regionale (linfonodi interessati
nel 25% dei casi)
Asportazione del trombo venoso ove presente;
migliora la prognosi e la sopravvivenza.
Nefrectomia parziale per ca. piccoli (<4 cm) e
ben delimitati, soprattutto nel caso di rene unico.
Embolizzazione arteriosa preoperatoria
Embolizzazione percutanea transaortica
dell’arteria renale
È indicata in tumori estesi
• L’infarcimento del tumore migliora la risposta
immunitaria
•
Le principali complicazioni sono:
Embolismo neoplastico
• Febbre e malessere
•
Terapia adiuvante
Asportazione delle metastasi
Radioterapia
Chemioterapia
Immunoterapia
Radioterapia
Il ca. renale è relativamente sensibile alla
irradiazione.
Studi compiuti su pz rivelano che la
RT (3000 rad per 3 sett) riduce il
rischio di recidiva.
Raccomandata la RT post-operatoria in
caso di asportazione incompleta o di
diffusione extra-renale.
Chemioterapia
Fase I TOSSICITA’
Fase II ATTIVITA’
I protocolli più usati prevedono l’uso di:
• Vinblastina + idrossiurea
• Vinblastina + vincristina +
merdossiprogesterone acetato
• Vinblastina + metotrexate + bleomicina
• 5-fluorouracile
Interferone
Risposta terapeutica 26%
• Effetti collaterali noti: sindrome similinfluenzale
• Non esiste una terapia standard
•
Immunoterapia
Il ca. renale è un tumore immunogenico
Documentata regressione spontanea e simbiosi
ospite-tumore.
Dimostrati Ag tumorali specifici sulla membrana
di cell. neoplasiche renali
Sono allo studio protocolli di terapia genica,
vaccinoterapia, TNF e IL-2
Dimostrato miglioramento della cititossicità
cellulo-mediata dopo asportazione del tumore
Immunoterapia
Uso di IL-2 come immunostimolante
Uso di cell immunocompetenti attivate in vitro
con stimolazione immunogena
Utilizzare cell LAK prelevate dal circolo ematico,
immunostimolate e poi reinfuse
Prelevare linfociti infiltranti il tumore
(teoricamente già attivati contro Ag neoplastici),
sottoposti a tecniche di proliferazione in vitro e
quindi somministrati al pz
Isolamento di estratti proteici (Ag) da cell
neoplastiche e loro infusione in circolo; questi
fungono da vaccino proteico e possono
stimolare risposta immune contro cell che
esprimono tali Ag (es. metastasi)
Terapia delle metastasi è Chirurgica
Il 25% dei pz alla diagnosi presenta metastasi
Metastasi solitaria polmonare
• Resezione polmonare
• Sopravvivenza a 5 anni del 33%
Metastasi cerebrale
• Compare dopo 1 anno circa dalla lesione
primitiva
• Escissione + RT = sopravvivenza del 36%
Metastasi multiple
• Nefrectomia palliativa
Sarcomi di origine renale
1-3% dei tumori maligni primitivi del rene
•
•
•
•
Fibrosarcoma
è il tipo istologico più comune
Rapida crescita con invasione della v.
cava inf.
Clinica: massa renale palpabile, ematuria
e dolore (classica triade)
Sopravvivenza a 5 anni è bassa
Sarcomi di origine renale
Leiomiosarcoma
• Più frequente nel sesso femminile
• Clinica: dolore è il sintomo iniziale ma spesso
metastasi a distanza sono già presenti alla
diagnosi
• Sopravvivenza a 5 anni è bassa
Altri tipi istologici sono:
• Rabdomiosarcoma, osteosarcoma, liposarcoma
Sono molto maligni con interessamento
metastatico a distanza
Sarcomi di origine renale
Terapia:
La terapia di elezione è Chirurgica
perché questo tipo di tumore è
Radioresistente
Poco rispondente alla chemioterapia
Nefroblastoma - Tumore di
Wilms
• Neoplasia embriogenica
• È uno dei tumori più comuni nell’infanzia,
secondo solo al neuroblastoma
• 6-30% dei tumori addominali maligni
dell’infanzia
Incidenza
1/13.500 nati vivi
• 1/3 dei casi sotto i 2 anni di età
• 2/3 dei casi sopra i 3 anni di età
Nefroblastoma - Tumore di Wilms
Eziologia
Associato spesso a malattie congenite dell’app.
urogenitale (es.: rene a ferro di cavallo,
ipospadia, criptorchidismo).
Alterazione genetica ereditata a carico di un
cromosoma (1°allele mutato); la seconda
alterazione, necessaria per sviluppare il tumore,
viene acquisita più tardi nel cromosoma sano
(2°allele mutato).
Fra la alterazioni genomiche più frequenti:
delezione braccio corto cromosoma 11.
Nefroblastoma - Tumore di Wilms
Eziologia
Gene implicato è WT1, oncosoppressore
deputato al controllo dell’embriogenesi
dell’app. urogenitale.
La sua delezione comporta, dunque, non
solo la neoplasia ma anche malformazioni a
carico dell’app. urogenitale.
Nefroblastoma - Tumore di Wilms
Clinica
• Massa renale palpabile
scoperta casualmente dal genitore o dal
pediatra durante controllo clinico di routine;
dimensioni variabili da pochi cm fino a masse
che occupano gran parte dell’addome. Alla
palpazione è liscio, solido, immobile (cisti e
idronefrosi sono mobili alla palpazione). Può
essere nodulare al tatto.
• Calo ponderale, astenia, malessere, febbre
Nefroblastoma - Tumore di Wilms
Clinica
• Nel 50% dei casi dolore addominale come
sintomo iniziale
• Ematuria macroscopica 10-20%
• Ipertensione arteriosa 63%
dovuta a iperproduzione di Renina da
parte tel tessuto neoplastico
Nefroblastoma - Tumore di Wilms
Anatomia patologica
Massa lobulata di colore grigiastro,
materiale mucinoso
Istologicamente: materiale epiteliale e
stromale con alto grado di atipie cellulari,
segno prognostico sfavorevole.
Nefroblastoma - Tumore di Wilms
Metastasi
Si realizzano per via linfatica ed ematica
Spiccata tendenza all’invasione vascolare
Gli organi più colpiti sono:
• Fegato
• Polmone
Nefroblastoma - Tumore di Wilms
Diagnosi
D. differenziale: idronefrosi, malattia cistica
renale, tumore pararenale, ematoma.
Urografia
Indagine radiologica più utile
Distensione dei calici con localizzazione del m.d.c.
attorno alla massa
TAC ed Ecografia
Utili entrambe
Possono differenziare tra massa solida e cisti
Evidenziano eventuale coinvolgimento di altri organi
Nefroblastoma - Tumore di Wilms
Arteriografia
• Poco indicata nel bambino
• Da considerare solo in caso di sospetta
localizzazione bilaterale
Ricerca di metastasi
•
•
•
•
TC torace (polmone)
TC addome (fegato)
Scintigrafia ossea
Poco indicata la biopsia in caso di massa
sospetta
Nefroblastoma - Tumore di Wilms
Staging
Gruppo I
tumore limitato ad un rene e
completamente asportabile
Gruppo II
tumore si estende al di fuori
del rene ma completamente
asportabile
Gruppo III
tumore asportabile
parzialmente, con residuo
interessamento intraaddomin.
Gruppo IV
metastasi ematogene
Gruppo V
tumore bilaterale, sia sincrono
che metacrono
Nefroblastoma - Tumore di Wilms
Terapia
Chirurgica
• Nefrectomia tot con rimozione in blocco di
rene, fascia di Gerota, capsula surrenale
• Consigliata rimozione di organi vicini a cui
il tumore aderisce (es.: milza, psoas, coda
pancreas)
• Esplorazione completa dell’addome:
linfonodi regionali e para-aortici
Nefroblastoma - Tumore di Wilms
Radioterapia
•
•
•
•
•
•
•
Il tumore è relativamente radiosensibile
Indicata nei gruppi II-III-IV
Si comincia dopo 48 ore dalla rimozione
Eventuale ritardo nell’irradiazione è fattore
prognostico negativo
Campo di irradiazione ampio con schermatura
del rene controlaterale
Dose rad regolata in base all’età del pz
RT preoperatoria poco indicata perché può
compromettere una corretta valutazione
istologica
Nefroblastoma - Tumore di Wilms
Chemioterapia
• Ha migliorato la prognosi in associazione
•
•
a RT e chirurgia
Actinomicina D e Vincristina a dosi
variabili in base al peso
Doxorubicina in aggiunta se c’è alto grado
di anaplasia cellulare
Tumori benigni del rene
Angiomiolipoma
• Neoplasia benigna di tipo amartomatoso
• Costituito da diversi tessuti: adiposo, vascolare,
muscolare.
• Nel 18% dei casi l’amartoma è associato a
sclerosi tuberosa
Clinica
•
•
•
Spesso è muta
A volte dolore al fianco con massa palpabile
Rara l’ematuria
Angiomiolipoma
Anatomia patologica
Massa giallastra o grigia non capsulata
Aree necrotico-emorragiche
Presenza di adipociti, cellule muscolari lisce
detto in questo caso leiomioma
Vasi con pareti spesse e tortuose
Angiomiolipoma
Diagnosi
•
•
•
Ecografia
massa iperecogena per presenza di
tessuto adiposo
TC o RM
Massa ipodensa o iperintensa per
presenza di tessuto adiposo
Urografia
Non dirimente
Angiomiolipoma
Terapia
•
•
•
Tumori <4 cm
controllo nel tempo
Tumori >4 cm
embolizzazione arteriosa
enucleazione con risparmio di tessuto
Nefrectomia
solo in caso di emorragia
imponente
Tumori benigni del rene
Oncocitoma
3-5% di tutte le neoplasie renali
Di solito monolaterale
Anatomia patologica
Oncociti: cellule chiare, citoplasma granulare per
i numerosi mitocondri. Originano da elementi
cellulari che rivestono i dotti collettori
Sono tumori capsulati, di colore marrone, di
dimensioni variabili (6 cm)
Al taglio sono compatti, privi di aree di
colliquazione, presentano zona centrale
cicatriziale
Oncocitoma
Clinica
• Ematuria micro- o macro-scopica
• Dolore al fianco
• Raramente è apprezzabile una massa
palpabile
Oncocitoma
Diagnosi
Urografia
Massa solida intraparenchimale
TC e RM
Massa ipodensa con area centrale di
maggiore densità (zona cicatriziale)
Arteriografia
Aspetto a raggi di ruota per confluenza vasi
verso il centro (non patognomonico infatti
può essere presente in ADC)
Oncocitoma
Terapia
Difficoltà nella diagnosi differenziale
spesso richiede il trattamento radicale
anche in questi casi
La terapia, dunque è chirurgica in caso
di dubbio diagnostico
Grazie dell’attenzione
