coxib e tossicità cardiovascolare

QUESTIONI DI PRESCRIZIONE
In questa rubrica si pubblica una sintesi dei giudizi sui farmaci di nuova o meno nuova introduzione in Italia, ripresi
dalle riviste specializzate “INFORMAZIONI SUI FARMACI”, “DIALOGO SUI FARMACI”, “THE MEDICAL LETTER”,
“PRESCRIRE”, “DRUGS AND THERAPEUTICS BULLETIN”, “TREATMENT GUIDELINES”.
Guido Giustetto
COXIB E TOSSICITÀ CARDIOVASCOLARE
Da: INFORMAZIONI SUI FARMACI, 2005, N. 2
In seguito all’emergere di dati che indicavano un possibile aumento del rischio cardiovascolare
associato all’uso dei COX-2 inibitori (COXIB), EMEA ed
FDA hanno programmato, alla fine dell’anno scorso,
una revisione generale dei dati di sicurezza disponibili
per questa classe di farmaci. Da una prima analisi,
seppur parziale, il Committee for Medicinal Products
for Human Use (CHMP - commissione tecnico-scientifica dell’EMEA che si occupa della valutazione dei dati
di efficacia e sicurezza dei farmaci per uso umano) ha
concluso che le evidenze disponibili confermano un
aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari
associato all’uso dei COXIB come classe; l’incremento
del rischio sembra essere direttamente proporzionale
al dosaggio assunto e alla durata del trattamento. In
attesa che si concluda la revisione in atto, prevista per
il prossimo mese di Aprile 2005, l’EMEA ha deciso di
adottare alcune misure restrittive per la prescrizione
dei COXIB attualmente commercializzati sul territorio
dell’Unione Europea (celecoxib, etoricoxib, parecoxib,
valdecoxib e lumiracoxib).
N.d.T. Al momento attuale (4/2011) le ultime due
molecole non sono in commercio in Italia.
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• tutti i COXIB sono controindicati nei pazienti con cardiopatia ischemica o ictus;
• l’etoricoxib non deve essere prescritto a pazienti con ipertensione non controllata;
• i COXIB dovrebbero essere impiegati con cautela nei pazienti con fattori di rischio noti per malattia
cardiovascolare (ipertensione, ipercolesterolemia, diabete, fumo di sigaretta) e nei pazienti con arteriopatia periferica;
• per quanto riguarda i pazienti già in trattamento con un COXIB, l’eventuale sostituzione con un altro
analgesico/antinfiammatorio si dovrà basare sulla storia clinica individuale e dovrà, in ogni caso, essere
presa in considerazione nei pazienti che sono andati incontro ad un primo evento cardiovascolare (es.
pazienti con un pregresso ictus o TIA o infarto del miocardio);
• i COXIB devono essere impiegati al minimo dosaggio efficace per il minor tempo possibile.
L’AIFA, di concerto con l’EMEA, ha predisposto una
revisione delle schede tecniche e foglietti illustrativi
delle specialità contenenti COX-2 inibitori mentre
le aziende farmaceutiche provvederanno all’invio ai
medici di una Nota informativa per aggiornarli delle
nuove limitazioni prescrittive. A completamento/rafforzamento di questa nota informativa riportiamo le
35
conclusioni dell’ultimo numero del Drug and Therapeutic Bulletin (“Il punto sui COXIB”): “L’affermazione che gli inibitori selettivi della COX-2 (coxib) sono,
come classe, i FANS “più sicuri” sulla base dei dati
attualmente disponibili non è accettabile. Rispetto
ai FANS tradizionali, i coxib sembrano causare meno
frequentemente sintomi di tipo dispeptico e sono as-
novembre
settembre
aprile
0911
QUESTIONI DI PRESCRIZIONE
36
sociati ad una minore incidenza di ulcere o erosioni
degli effetti sfavorevoli a livello dell’apparato digegastroduodenali accertate per via endoscopica. I dati
rente ed espongono ad un surplus di rischi gravi e
epidemiologici indicano, inoltre, una minore incidenmortali, soprattutto cardiovascolari. Per questi motivi
za di sanguinamento gastrointestinale con il celecoxib
alcuni coxib, vedi il rofecoxib e il valdecoxib sono stati
rispetto ai FANS tradizionali. Tuttavia, gli studi di esito
ritirati dal mercato in Europa e negli USA. La commera lungo termine non hanno dimostrato una riduzione
cializzazione di nuove molecole come l’etorecoxib ed
significativa nell’incidenza di complicanze maggiori
il parecoxib è stata rifiutata dall’FDA statunitense.
dell’ulcera (come sanguinamento o perforazione) con
In seguito ad una decisione europea, l’Agenzia francelecoxib rispetto ai FANS tradizionali e ad oggi non
cese dei prodotti sanitari (Afssaps) ha infine autorizsono disponibili studi analoghi pubblicati per intero
zato la vendita sul mercato dell’etoricoxib.
che abbiano valutato etoricoxib o valdecoxib. SommiA fronte delle inadempienze delle autorità, tuttavia
nistrato sino ad un massimo di 1 anno, il lumiracoxib
spetta ai medici curanti informare i pazienti sui rischi
(non ancora registrato né in Inghilterra né nel nostro
dell’etoricoxib, come degli altri coxib, e di non prePaese, n.d.r.) causa meno frequentemente complicanscriverli.
ze delle ulcere rispetto a ibuprofene o naproxene, ma
Per aiutare i pazienti nella cura dell’artrosi, l’antidoil numero di pazienti da trattare per evitare un evento
lorifico di prima scelta è il paracetamolo, in caso di
è elevato e il beneficio si annulla nei pazienti che asinefficacia l’ibuprofen o il naprossene.
sumono aspirina a basse dosi come profilassi cardiovascolare. Inoltre, come insegna quanto successo con
il rofecoxib, recentemente ritirato dal commercio, la
“contropartita” di una migliore tollerabilità gastroinDa: DIALOGO SUI FARMACI, N. 1, 2011
testinale dei coxib potrebbe essere un aumentato riUna recente network meta-analysis pubschio di eventi cardiovascolari gravi. Questo rischio,
blicata sul BMJ (Trelle S. et al.: Cardiovascular safety
ai dosaggi terapeutici, non è stato adeguatamente
of non steroidal anti-inflammatory drugs: network
valutato per nessuno dei coxib attualmente commermeta-analysis. BMJ 2011; 342: doi:10.1136/bmj.
cializzati. Le condizioni in cui un coxib è il trattamenC7086) sul rischio cardiovascolare di alcuni FANS
to di scelta sono poche, posto che ve ne siano. Tutti
compresi i coxib in commercio in Italia (celecoxib ed
i FANS, inclusi i coxib, andrebbero evitati nei pazienti
etoricoxib) ha evidenziato che il principio attivo meno
con un rischio elevato di complicanze gastrointestipericoloso dal punto di vista cardiovascolare rimane
nali. Può essere rischioso prescrivere un coxib ad un
il naprossene. Tale esito era già stato confermato da
paziente con rischio cardiovascolare elevato e i coxib
precedenti studi di ampie dimensioni. Una metanalisi
non presentano alcun vantaggio nei pazienti in prodi 121 RCT aveva infatti evidenziato un aumento di
filassi cardiovascolare con aspirina a basse dosi. Gli
due volte del rischio di infarto del miocardio con gli
antinfiammatori, inclusi i coxib, dovrebbero essere
inibitori selettivi della COX-2 rispetto a naprossene...
prescritti ai dosaggi minimi efficaci, in accordo con
... Per etoricoxib, la cui autorizzazione all’immissione
quanto riportato nelle Avvertenze delle attuali schede
in commercio era stata respinta dalla FDA per ben
tecniche. Il paziente dovrebbe essere attentamente
3 volte, la “network”metanalisi ha rilevato una difmonitorato e il suo quadro clinico rivalutato ad interferenza statisticamente significativa rispetto a plavalli regolari per evitare di riprescrivere nuovamente il
cebo per la mortalità cardiovascolare mentre per gli
farmaco se non è necessario. Ogni reazione avversa
altri outcome la significatività statistica non è stata
che si sospetti correlata al trattamento con un coxibmarzo
aprile
09
09
raggiunta.
Le stime effettuate dalla “network” medovrebbe essere segnalata all’organismo competente
tanalisi
dovrebbero essere considerate con cautela in
(in Italia, al Responsabile per la farmacovigilanza della
quanto si basano su confronti indiretti. Nel caso di
struttura sanitaria di appartenenza, che provvede poi
etoricoxib, inoltre, la ditta produttrice si è rifiutata di
alla trasmissione della segnalazione al Ministero della
fornire ulteriori dati, cioè quelli non pubblicati, agli
Salute, n.d.r.) mediante l’apposito modulo (Scheda
autori della metanalisi.
Unica di segnalazione di sospetta reazione avversa in
Italia, n.d.r.)”.
È probabile che uno studio ancora in corso, il PRECISION (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen and Naproxen)
Da: LA REVUE PRESCRIRE, APRILE 2010
renderà disponibile maggiori informazioni.
Il bilancio rischi-benefici dei coxib è sfavoFino ad allora, è consigliabile l’utilizzo di naprossene,
revole. Paragonati ai FANS classici, i coxib non apporche sembra caratterizzato dal profilo di sicurezza cartano vantaggi in termini d’efficacia o di diminuzione
diovascolare migliore.
aprile 11
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QUESTIONI
DI PRESCRIZIONE
La ricerca
Dai
in Provincia
congressi
LA MEDICINA MANUALE VUOLE UNA
SAXAGLIPTIN
CONFERENZA DI CONSENSO
Onglyza ®
Bristol-Meyers
Squibb/Astrazeneca
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Indicazioni registrate: Per migliorare il controllo glicemico in pazienti adulti con diabete
di tipo 2 in associazione a metformina, ad una
sulfanilurea (quando non è appropriato l’uso
di metformina) o ad un tiazolidindione (quando è appropriato l’uso di un tiazolidindione)
quando l’ipoglicemizzante orale da solo, con
la dieta e l’esercizio fisico, non fornisce un
adeguato controllo della glicemia.
Classe A PHT Continuità Ospedale Territorio.
Piano Terapeutico. Monitoraggio
Da: INFORMAZIONI SUI FARMACI, N. 5, 2010
Saxagliptin è il terzo inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) commercializzato in Italia,
dopo sitagliptin (Januvia) e vildagliptin (Galvus). È stato registrato tramite procedura europea centralizzata
nel trattamento dei pazienti con diabete di tipo 2 non
controllati da metformina, una sulfanilurea o un glitazone. Bloccando la DPP-4, l’enzima che inattiva e
degrada le incretine, ormoni rilasciati dall’intestino in
risposta al pasto, saxagliptin (come sitagliptin e vildagliptin) potenzia la sintesi e il rilascio di insulina e
riduce la produzione di glucagone con conseguente
riduzione della glicemia.
Somministrato per via orale a digiuno, saxagliptin
raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime
in 2 ore. Dopo metabolizzazione a livello epatico
(CYP3A4/5) ad un metabolita attivo che ha potenza
dimezzata rispetto al farmaco progenitore, viene eliminato, insieme al metabolita, prevalentemente con
le urine (75%) e in misura inferiore con le feci (22%).
L’emivita è di 2,5 ore (saxgliptin) e 3,1 ore (metabolita
attivo). Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (CrCl 50 ml/min) l’esposizione a saxa-
gliptin aumenta di 1,5-2 volte; l’RCP del farmaco ne
sconsiglia l’uso in questa popolazione.
Nei pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con una monoterapia ipoglicemizzante
(metformina, una sulfanilurea, pioglitazone), saxagliptin non presenta vantaggi in termini di efficacia
e tollerabilità rispetto agli altri incretino-mimetici. La
riduzione della glicemia è modesta ed è simile a quella prodotta da sitagliptin e vildagliptin; non differenti,
per incidenza e tipologia, sembrano gli effetti indesiderati, mentre superiore è il potenziale di interazione
con altri farmaci. Per tutti mancano dati sulla prevenzione delle complicanze cardiovascolari del diabete
e sulla sicurezza a lungo termine, in particolare sulle
conseguenze sul sistema immunitario della inibizione
continua della DPP-4.
Costo
Il trattamento con saxagliptin (5 mg/die) ha un costo
annuo di 849 euro, pressoché uguale a quello di sitagliptin (100 mg/die) e vildagliptin (50 mg per 2/die)
per entrambi pari a 855 euro.
aprile 09
marzo
09
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Farmaco
Dose
Saxagliptin (Onglyza)
Sitagliptin (es Januvia)
Vildagliptin (Galvus)
Pioglitazone (Actos)
Metformina (generico)
Glimepride (Amaryl e generici)
Insulina glargine (Lantus)
5 mg al giorno
100 mg al giorno
100 mg al giorno
15-45 mg al giorno
1.500-2.000 mg al giorno
2-4 mg al giorno
20-40 UI
Da: DIALOGO SUI FARMACI, N. 4, 2010
Saxagliptin è il terzo inibitore del DPP-4 ad
entrare in commercio in Italia, dopo sitagliptin e vildagliptin.
• I 3 RCT a supporto della sua efficacia, hanno confrontato saxagliptin vs placebo in pazienti già in monoterapia con metformina (n=743), con glibenclamide (n=768) o con glitazoni (n=565). Pur essendo stata
dimostrata una differenza statisticamente significati-
37
Costo annuo
in €
849
855
855
506-1.277
46-58
28-47
389-778
va rispetto a placebo nella riduzione di HbA1c (end
point I), l’effetto di saxagliptin appare modesto.
• L’unico studio vs un’altra gliptina, non pubblicato,
di 18 settimane (n=710), ha mostrato la non inferiorità di saxagliptin rispetto a sitagliptin, associati a
metformina.
• Le reazioni avverse si allineano a quanto già evidenziato con sitagliptin e vildagliptin: rischio di infezioni,
riduzione della conta leucocitaria, reazioni gastroin-
aprile 11
QUESTIONI DI PRESCRIZIONE
testinali, cefalea.
Merita ulteriori studi, come raccomandato da FDA ed
EMA, il profilo di rischio CV. Per le reazioni cutanee
gravi osservate negli animali, non è invece stato previsto alcun approfondimento.
Il nostro giudizio
In mancanza di dati di efficacia a lungo termine, su
end point clinicamente rilevanti e di superiorità rispetto a comparator attivi, il valore aggiunto apportato
da saxagliptin nella terapia di seconda linea del diabete di tipo 2 appare modesto.
Rimangono ancora poco valutati aspetti importanti
sulla sicurezza, quali il rischio cardiovascolare e cutaneo.
Da: THE MEDICAL LETTER, N. 2, 2010
Il saxagliptin è il secondo inibitore orale della DDP-4 approvato dalla FDA per il trattamento del
diabete di tipo 2. Come il sitagliptin, risulta moderatamente efficace nel ridurre i livelli di glucosio ematico, sia utilizzato in monoterapia, sia quando utilizzato in associazione con altri farmaci antidiabetici. La
sicurezza a lungo termine dell’inibizione della DPP-4,
responsabile della degradazione non solo delle incretine, ma anche delle citochine e di altri peptidi, non è
nota.
Da: LA REVUE PRESCRIRE, N. 323, 2010
Nei pazienti diabetici di tipo 2, quando la
monoterapia con metformina o glibenclamide non
è sufficiente, saxagliptin non presenta un bilancio rischi-benefici più favorevole di quello di altre gliptine:
diminuzione modesta dell’HbA1c, profilo degli effetti
indesiderati meno favorevole, oltretutto con numerose incertezze a lungo termine e numerose interazioni
farmacologiche.
È meglio ricorrere a strategie più sperimentate, quali
la terapia insulinica o rinunciare ad un controllo glicemico stretto.
Gruppo di lavoro per QUESTIONI DI PRESCRIZIONE
Guido Giustetto................................................................................. Medico di Famiglia
Marco Rapellino................................................................................ Medico Ospedaliero
Lorenza Ferraro............................................... Responsabile del Serv. Farmaceutico Asl 4
Fiorenza Enrico................................................... Farmacista del Serv. Farmaceutico Asl 4
Emanuela Fiorio.................................................. Farmacista del Serv. Farmaceutico Asl 4
Renzo Agricola.................................................................................... Medico Ospedaliero
settembre
marzo
aprile
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09 09
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