- Lofarma

N
ISSN 2038-2553
Anno 31 - 2012 • Volume 30, n. 2
OTIZIARIO
ALLERGOLOGIC
Immunità innata
e allergia:
nuove acquisizioni
Social Networks,
stress psicologico
ed asma bronchiale
Reazioni
allergiche
a Mezzi
di Contrasto
parte 2
Otovent:
nuove tecniche
di compensazione
parte 1
Una proposta
operativa
Dosaggio
quantitativo
degli allergeni maggiori
Gli spiritelli che si nascondono in ogni Redazione hanno questa volta colpito l’articolo di Giovanni Barisione (Il test di provocazione delle vie aeree nel 2012: metacolina, mannitolo od entrambi?) apparso sul Not Allergol 2011; vol. 29: n.3: 17-23.
ERRATUM
Anno 31, 2012 - Volume 30, n. 2
Fig. 1 Modalità di attivazione della funzione contrattile
della muscolatura liscia delle vie aeree (MLA)
direttore responsabile
Gianni Mistrello
redazione
Fabrizio Ottoboni
progetto grafico
Maura Fattorini
Contrazione
della MLA
Stampato da:
Àncora Arti Grafiche
via Benigno Crespi, 30 - 20159 Milano
corrigendum
Fig. 3 Formula chimica del cloruro di metacolina (acetil-β-metilcolina)
Lofarma S.p.A.
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Registrazione Tribunale di Milano n. 306 dell’ 1.8.1980
Pubblicazione Quadrimestrale
Il Notiziario Allergologico è on-line su
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Il gruppo metilico in posizione β (cerchiato)
ne stabilizza la struttura rallentandone la degradazione esterasica
La versione completamente corretta dell’articolo può essere scaricata dal sito
www.lofarma.it
La Redazione
In copertina: Amanita muscaria (L.) Lam.
Uno dei funghi autunnali più appariscenti
nei boschi di conifere e di latifoglie pieno di
sostanze psicotrope capaci di provocare allucinazioni e quindi utilizzato nei riti sciamani
da secoli. In “Alice in wonderland” il Brucaliffo
seduto su un grosso agarico muscario fuma e
parla convincendo la piccola Alice a mangiare
e cambiare le sue dimensioni.
Fotografia di Daniela Ottoboni
amministrazione e pubblicità
sommario
Notiziario Allergologico, Anno 31 - 2012 - Volume 30, n. 2
editoriale ai lettori ...
Invito alla lettura
50
Sandro Farina
Fabrizio Ottoboni
aggiornamenti
Immunità innata e allergia: nuove acquisizioni
51
Giuseppe Guida
Social networks, stress ed asma bronchiale
63
Gennaro D’Amato, Gennaro Liccardi, Lorenzo Cecchi, Maria Russo, Antonello Salzillo, Amedeo Piccolo,
Maria D’Amato, Anna Stanziola
Reazioni da Ipersensibilità a Mezzi di Contrasto parte 2 Una proposta operativa
71
Maurizio Galimberti, Donatella Chiarinotti, Giuliana Zisa, Luisa Bommarito, Francesca Riccobono,
Adele Moschella, Marianna Calamari, Francesco Murzilli, Francesco Pezzuto, Giacomo Manfredi
Premio Giuseppe Centanni recensioni 86
Fabrizio Ottoboni
Buone notizie per la SLIT in gravidanza
87
Shaikh WA and Shaikh SW
Lais, MoDCs e switch Th2/Th1
87
Guida G, Boita M, Scirelli T, Bommarito L, Heffler E, Badiu I, Bellone G, Mietta S, Mistrello G, Rolla G.
Addio “tazzulella ‘o caffè”? 88
Manavski N, Peters U, Brettschneider R, Oldenburg M, Baur X,Bittner C
lofarma news Otovent: nuove tecniche di compensazione.
parte 1
Michele Reverdini
89
Federico Manna
il punto Dosaggio quantitativo degli allergeni maggiori
calendario congressi Ottobre - Dicembre 2012
Gianni Mistrello
94
Redazione
96
editoriale
ai lettori...
Nella sua casa di Milano il 5 settembre scorso Giuseppe Centanni ci ha lasciato per sempre.
Ha dedicato una parte importante della sua vita alla nostra Lofarma e all’allergologia, con impegno e amore.
Penso che poche righe non rendano merito di tutta la sua intensa vita di marito, di padre, di medico e di manager.
Nel prossimo numero dedicheremo a lui ampio spazio per ricordare insieme ai nostri affezionati lettori i momenti più significativi della sua vita professionale.
Sandro Farina
Invito alla lettura
Q
Fabrizio Ottoboni
uesto per me è un triste editoriale. Il Dott. Giuseppe Centanni ha firmato 35 anni fa la mia assunzione in Lofarma. La storia è curiosa: mi ha spacciato per
esperto di isoelettrofocalizzazione per bypassare le ridicole
leggi sul lavoro dell’epoca. Dopo 4 maestri di scuola elementare non ne poteva più, gli serviva in Ditta un chimico vero,
che potesse stare in laboratorio. C’era un solo modo per farlo:
trasformarmi in esperto di qualcosa che nessuno alla camera
del lavoro conoscesse. Paolo Falagiani aveva appena saputo
che il Prof. Righetti aveva inventato pochi mesi prima la tecnica dell’isoelettrofocalizzazione per caratterizzare le proteine e
gliene ha parlato.L’idea gli è piaciuta. Detto e fatto, come sua
abitudine. Nel 1976 fui assunto. Mi convocò nel suo studio.
Ricorderò sempre la sua figura imponente che diceva “Ottoboni, tu ora sei un esperto di IEF! Benvenuto in Lofarma” “
Grazie Dottor Centanni”. Nel prossimo numero del NotAllergol gli dedicheremo varie pagine scritte da amici per ricordarlo degnamente.
Cosa vi propongo in questo numero della rivista? Quattro
lavori originali e recensioni.
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Guida vi proporrà una nuova interpretazione delle cellule
dell’immunità: cellule sottovalutate negli anni passati ed ora
riscoperte come protagoniste dell’immunità innata che ci protegge con velocità e precisione.
D’Amato, come sua abitudine anticipa i temi del futuro: il
web ed alcune sue conseguenze psicofisiologiche. Un problema da non sottovalutare come genitori.
Galimberti e Colleghi completano la proposta operativa, veramente pratica ed utile per evitare reazioni allergiche ai mezzi
di contrasto.
La telefonata di Mana, campione italiano di apnea, mi ha
sorpreso. “Mi è venuta l’idea di impiegare Otovent come
strumento di apprendimento di migliori tecniche di compensazione per chi fa apnea, ma soprattutto di applicarle con
successo in tutti i pazienti che usano regolarmente Otovent”.
“OK mi interessa… scrivi il lavoro.” Questa è la prima parte
delle sue osservazioni ed esercizi pratici.
Infine, le recensioni che vi propongo riguardano una serie di
articoli attraenti secondo me per originalità, accuratezza tecnica e significatività di risultati. Buona lettura
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
aggiornamenti
Immunità innata
e allergia:
nuove acquisizioni
Giuseppe Guida
ASLTO2 - Ospedale Birago di Vische
Medicina Interna II
Corso Svizzera,164 -10149 Torino
Innate immunity and allergy:
new acquisitions
Not Allergol 2012; vol. 30: n.2: 51-62.
introduzione
riassunto
La patologia allergica rappresenta uno
stato di ipersensibilità verso antigeni
normalmente inerti (gli allergeni), verso i quali, invece, il soggetto allergico
sviluppa uno stato di iperrettività che
conduce ai sintomi caratteristici delle
malattie allergiche quali l’asma, la rinocongiuntivite, l’allergia alimentare fino
all’anafilassi. L’esposizione agli allergeni
avviene comunemente per via inalatoria
(pollini, acari della polvere, epitelio di
animali), gastrointestinale (alimenti e
farmaci) o iniettiva (veleno di insetti).
L’alterazione del sistema immunitario
alla base della reazione allergica è intesa
come una reazione infiammatoria eccessiva alle molecole allergeniche a cui
compartecipano classicamente entrambi
i bracci della risposta immune, l’immunità innata e l’immunità acquisita.
Il sistema di difesa “innato” consiste
nella prima linea di difesa contro le infezioni che utilizza un sistema di riconoscimento dei patogeni “primitivo” non
Parole chiave e sigle
• Allergene • Immunità
innata e acquisita • Linfocita T e B
allergica immediata e tardiva • Sensibilizzazione allergica
• Immunità cellulare e umorale • Cellule dendritiche • Adiuvanti • Ipotesi igienica
• Cellule epiteliali • Allarmina • Cellule innate Th2
• Risposta
Il modello patogenetico “classico” della risposta allergica prevede che, in un soggetto geneticamente predisposto, l’incontro con una fonte allergenica (polline, acaro della polvere,
cibo, farmaci) determini la sintesi di immunoglobline E che riconoscono in modo specifico un
qualche allergene proveniente dalla fonte allergenica stessa, determinando l’attivazione tissutale di mastociti, basofili ed eosinofili, e conseguentemente gli effetti patologici delle malattie allergiche. Sia la sintesi delle IgE, sia la cascata infiammatoria che coinvolge le mucose
bersaglio dell’allergia, si ritiene siano determinate da una risposta immunologica acquisita
“deviata” in senso T helper 2. Sempre piu’ nuovi elementi stanno emergendo nello spiegare
come nel soggetto allergico si determini questa polarizzazione “deviata” Th2 e come alla
base siano implicati complessi meccanismi di interzione tra le stesse cellule dell’immunità
acquisita (linfociti) e le cellule dell’immunità innata (cellule dendritiche, mastociti, basofili,
cellule epiteliali). Gli allergeni spesso posseggono proprietà di adiuvanti in grado di stimolare
il sistema immune innato a livello delle mucose superficiali e di qui innescare la cascata Th2.
Nel sito dell’esposizione allergenica, inoltre, le cellule dendritiche possono essere attivate
da fattori derivati dalle cellule epiteliali, le cosiddette citochine pro-th2, che hanno un ruolo
centrale sia nell’indurre, sia nel sostenere l’infiammazione Th2 mediata. Infine è possibile che
altri sottotipi cellulari, collocati in tessuti chiave per il dialogo tra immunità innata e adattativa, contribuiscano a orientare la risposta Th2.
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
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aggiornamenti
summary
Key words and Acronyms
• Allergen • Innate and Acquired immunity • T and B Lymphocyte
• Early and Late allergic response • Allergic sensitization
• Cellular and Humoral immunity • Dendritic cells • Adjuvants • Hygiene Hypothesis
• Epithelial cells • Allarmin • Innate Th2 cells
The pathogenic model of allergic diseases is “classically” described as the synthesis, in a genetically predisposed subject, of immunoglobulin E following the encounter of an allergenic
source (pollen, dust mite, food, drug). IgE specifically recognize the allergen causing tissue
activation of mast cells, basophils and eosinophils, finally determining the pathologic effects
of allergic diseases. Both IgE synthesis and the inflammatory cascade involving the mucosal
allergic targets, are believed to be generated by a Th2 “deviated” acquired immune response.
New scientific acquisitions are rising in explaining that the Th2 deviation of allergic subjects,
involves a complex interaction between immune acquired cells (Lymphocytes) and innate immune cells (dendritic cells, mast cells, basophils, epithelial cells). Allergens have often adjuvants
properties, thus being able of stimulating the innate immune system at the mucosal surface,
driving the Th2 cascade. Moreover dendritic cells, within the tissues exposed to allergens, may
be activated by epithelial cells derived factors, the so called pro-Th2 cytokines. These cytokines
have a central role both in inducing and in sustaining the Th2 mediated inflammation. Finally
it is possible that other cells types, localized in key tissues for the interaction between innate
and acquired immunity, contribute to the Th2 response.
specifico in grado di legare ed eliminare
una grande varietà di prodotti microbici. Le cellule maggiormente coinvolte
sono i fagociti, quali monociti, macrofagi e polimorfonucleati. La risposta immune “adattativa” è al contrario
altamente specifica per un particolare
patogeno e “migliora” con il successivo
incontro con lo stesso patogeno, sviluppando una memoria contro il patogeno
stesso. Le cellule centrali della risposta
immune “adattativa” sono i linfociti che sono in grado di combattere sia
patogeni extracellulari attraverso la sintesi di anticorpi (linfociti B), sia quelli
intracellulari attraverso l’eliminazione
diretta della cellula infettata (linfociti
T). I linfociti T hanno tuttavia anche
un ruolo “ponte” tra l’immunità innata
e quella adattativa, essendo in grado sia
di controllare la produzione anticorpale
da parte dei linfociti B (T helper), sia
nell’interagire con i fagociti nell’aiutarli
nella distruzione del patogeno (T cititossici) (Figura 1, pag. 54) .
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il modello classico
della risposta allergica
Si ritiene “classicamente” che nella risposta allergica compartecipino sia l’immunità innata attraverso granulociti
(eosinofili e basofili) e mastociti, sia
l’immunita’ acquisita attraverso i linfociti T, con predominanza dei linfociti T
helper e di linfociti B che sintetizzano
un particolare sottotipo di anticorpi, le
Immunoglobiline E. Tali cellule dialogano tra di loro e amplificano i messaggi infiammatori attraverso la produzione di fattori solubili, citochine e
chemochine.
I sintomi dell’allergia sono causati dal
riconoscimento dell’allergene da parte
delle IgE che induce a cascata attivazione cellulare, rilascio di mediatori e amplificazione dell’infiammazione allergica (reazioni di ipersensibilità immediata
di tipo I sec. Gell e Coombs)
Le IgE si fissano a recettori specifici
(FcεRI) di vari elementi cellulari (mastociti e basofili) e l’incontro tra IgE specifiche l’allergene provoca la liberazione
di mediatori responsabili di modificazioni fisiopatologiche (vasodilatazione,
aumento di permeabilità capillare, contrazione muscolatura liscia, richiamo
di eosinofili) definite come “risposta
allergica immediata”. La liberazione di
mediatori e di citochine provoca anche
il reclutamento e l’accumulo di cellule
flogistiche (eosinofili, neutrofili, etc.)
responsabili della “risposta allergica
tardiva”. Gli effetti indotti da entrambe
le fasi della risposta allergica sono alla
base delle manifestazioni cliniche del
soggetto allergico quali broncospasmo,
edema, orticaria, aumento delle secrezioni bronchiali e nasali
Mentre questi meccanismi “effettori”
della risposta allergica sono ben caratterizzati e costituiscono un bersaglio riconosciuto della terapia antiallergica, gli
eventi “ a monte “ che inducono l’atti-
vazione della cascata immuno allergica,
si stanno solo iniziando a comprendere
e delineare.
La cosiddetta fase di “sensibilizzazione” consiste nel fatto che un soggetto,
geneticamente predisposto, sintetizzi immunoglubine E in conseguenza
all’esposizione all’allergene. Solo la successiva re-esposizione all’allergene determinerà la fase clinicamente evidente
caratterizzata dai sintomi allergici (1)
(Figura 2, pag. 55).
la complessa interazione
tra cellule
dell’immunità innata
e adattativa
Affinchè un soggetto sviluppi una rezione “allergica” verso un allergene, è necessario che avvenga la cosiddentta “fase
di sensibilizzazione”, ovvero la sintesi
delle Immunoglobuline E specifiche per
quell’allergene e la sua “esposizione” sulle cellule effettrici della cascata allergica,
quali mastociti e basofili. In un soggetto
geneticamente predisposto, l’allergene,
dopo aver superato la barriera mucosa,
viene fagocitato da cellule specializzate
dell’immunità innata e “presentato” ai
linfociti dell’immunità acquisita. Questa interazione tra cellule dell’immunità
innata e acquisita è alla base dei segnali
molecolari successivi che indurranno i
linfociti a produrre gli anticorpi IgE, in
grado poi di riconoscere il proprio recettore sulle cellule bersaglio.
Acronimi utilizzati nell’articolo
aggiornamenti
APCs
CLR
DAMPs
DC
FcεRI
Ih2
IL-13
IL-2
IL-4
IL-5
INFγ
LPS
MHC-II
MPPtype2
NH
NLR
PAMPs
PAR
PRR:
RLR
TCR Th1
Th17
Th2
TLR
TSLP
antigen presenting cells, cellule presentanti l’antigene
C-type lectin receptor, recettori per la Lectina di tipo C
damage associated molecular pattern,
modelli molecolari associate al danno
dendritic cells, cellule dendritiche
high-affinity IgE receptor, recettore ad alta affinità per le IgE
innate helper type2 cells, cellule helper innate tipo 2 Interleukin 13, interleuchina 13
interleukin 2, interleuchina 2
interleukin 4, interleuchina 4
interleukin 5, interleuchina 5
interferon gamma, interferone gamma
lipopolysaccaride, lipopolisaccaride major histocompatibility complex class II molecules,
complesso maggiore di istocompatibilità di classe II
multipotent progenitor type2 - cellule progenitrici multipotenti natural helper, cellule helper naturali
Nod Like Receptors, recettori NOD- like
pathogen associated molecular patthern,
molecolari associate ai patogeni
protease activated receptor, recettore attivato dalle proteasi
pattern recognition receptors, percorsi di riconoscimento recettoriale
RIG-I like receptors, recettori RIG-I like T cell receptor, recettore del linfocita T
Lymphocyte T helper1, linfociti T helper 1
Lymphocyte T helper17, linfocita T helper 17
Lymphocyte T helper2, linfocita T helper 2
Toll-Like Receptors, recettori a tipo Toll
Thimic stromal lymphopoietin, linfopoietina stromale timica
a) il modello T helper 2
I linfociti T helper costituiscono una
sottopopolazione di cellule fondamentali per la risposta immune. Essi portano
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
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aggiornamenti
Figura 1
Interazione tra cellule dell’immunità innata ed adattativa
nella risposta immunitaria
sulla loro superficie la molecola CD4. I
linfociti T helper 1 (Th1) interagiscono
con i fagociti e gli aiutano a distruggere i patogeni intracellulari (immunità
cellulare). Una seconda sottopopolazione, i linfociti T helper 2 (Th2),
interagisce con i linfociti B e li aiuta a
dividersi, differenziarsi e produrre anticorpi (immunità umorale). In entrambi
i casi le cellule CD4 + sono in grado di
riconoscere gli antigeni (patogeni, allergeni...) attraverso il loro recettore, T cell
receptor (TCR) solo se sono presentati
sulla superficie di altre cellule, denominate cellule presentanti l’antigene
(APC) attraverso le cosiddette molecole
del complesso maggiore di istocompatibilita’ di classe II (MHC-II). Con il
concorso di molecole di costimolazione,
si attivano e producono molecole, deno-
minate “citochine” che sono necessarie
per la loro interazione con gli altri tipi
cellulari (macrofagi, linfociti B...). Pertanto la suddivisione tra Th1 e Th2 è di
tipo “funzionale”, in base al tipo di citochine che sono in grado di produrre.
La sottopopolazione Th1 produce IL-2 e
INFγ, mentre i Th2 sono caratterizzati
dalla produzione di citochine quali IL4,
IL-5, e IL-13.
Alla base della risposta allergica esiste la
capacità delle cellule T di determinare
una risposta immunitaria a predominanza Th2 e una parallalela diminuzione di Th1 (2). La reazione allergica
inizia con la presentazione dell’allergene
al linfocita Th0 indifferenziato, in una
maniera tale da condizionarne la differenziazione in senso Th2. Tale condizionamento è determinato da numerosi
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fattori il piu’ importante dei quali è la
“cattura” e la presentazione dell’allergene da parte di APC specializzate, le cellule dendritiche (DCs).
b) Le cellule dendritiche:
un ponte tra l’immunità innata
ed adattativa
Le cellule dendritiche sono una popolazione cellulare del sistema “innato” specializzata nel presentare l’antigene. Esse
da un lato esprimono tutti i recettori del
sistema immune innato, dall’altro hanno
il potenziale di catturare l’antigene, processarlo in piccoli peptidi e presentarli
in una tasca delle molecole di superficie
MHC che vengono riconosciute TCR.
Le cellule dendritiche sono localizzate
alla superficie dei tessuti corporei che
“affrontano” l’ambiente esterno, quali la
cute e l’epitelio di polmoni e intestino.
Quando incontrano un antigene questo
stimola dei recettori di riconoscimento
(pattern recognition receptors = PRR)
che ne induce la maturazione e la migrazione all’interno delle aree “T cellulari”
dei linfonodi locoregionali. Nelle zone T
dei linfonodi le DC mature riconoscono il linfocita T vergine ( T naive) che
esprime il TCR specifico per il peptide
presentato, inducendone la differenziazione in linfocita T helper.
I linfociti Th possono essere trasportati
nelle aree B follicolari e cooperare alla
sintesi delle immunoglobuline (Th follicolari), oppure possono essere trasportati
al sito di infezione/stimolazione per aiutare il sistema immune “innato” ad uccidere l’agente patogeno. I Th1 favoriranno l’uccisione del patogeno intracellulare
da parte del macrofago, i Th17 indurran-
aggiornamenti
Figura 2
no il reclutamento di polimorfonucleati
per l’uccisione di patogeni extracellulari
(funghi, batteri...). Alternativamente, se
l’antigene è un parassita o un allergene,
la risposta sarà di tipo Th2.
L’azione delle cellule dendritiche sembra essere quindi determinante nel direzionare l’attivazione delle cellule T in
risposta all’allergene, verso un fenotipo
Th2 piuttosto che Th1, ma come questo
Il modello patogenetico “classico” della risposta Th2
avvenga è ancora non definitivamente
accertato (3).
Una prima ipotesi è che la polarizzazione in senso Th2 richieda una “sorgente”
di interleuchina 4 (IL-4) in grado di
attivare i fattori di trascrizione STAT6
e GATA-3 (4). Mentre è accertato che
non siano le DC a produrre IL-4, sembra invece che lo possano essere le stesse cellule CD4 + naive in risposta ad un
legame “debole” tra MHC-II e TCR
(5) o per la mancata presenza di uno
stimolo citochinico Th1 o Th17. Alcuni
segnali molecolari, in effetti, come l’antigene Omega-1 (contenuto nelle uova
di S. mansoni) sembrano proprio agire
nell’indurre la risposta Th2 diminuendo la “forza” del legame al TCR (6).
E ipotizzabile anche che le DC polmonari del soggetto allergico possiedano
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
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aggiornamenti
Figura 3
Dialogo tra le cellule dendritiche e l’epitelio all’origine della sensibilizazione allergica
c) Gli Adiuvanti e l’ipotesi igienica
Lo sviluppo della risposta Th2 agli allergeni puo’ dipendere non solo dalla
azione della molecola allergenica sulle
DC, ma anche dall’azione di proteasi o
“contaminanti batterici” che si trovano
complessati con l’allergene. Per esempio
l’acaro della polvere contiene degli allergeni con proprietà di proteasi ed è spesso contaminato da tracce di endotossina
e prodotti fungini.
Queste sostanze hanno un’attività “adiuvante” sugli allergeni, essendo in grado
di stimolare in modo diretto le cellule
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un “fenotipo” infiammatorio esprimente CD11c e producente IL-6 che favorisce la risposta Th2 (7) (Figura 3).
dell’imminità innata attraverso un numero limitato di recettori, i PRR. I PRR
hanno un’ampia specificità e riconoscono strutture “conservate” microbiche
denominate pattern molecolari associati
ai patogeni (Pathogen Associated Molecular Pattern = PAMPs) ed includono
i lipopolisaccaridi (LPS), i beta glucani
o segnali di pericolo endogeni deno-
aggiornamenti
Molecole chiave e recettori coinvolti nella riposta immuno-allergica innata
Tabella 1
Molecola Denominazione
Recettore
Sintesi
Bersaglio
effetti
TSLP
Citochina tipo I, TSLP-R/IL-7-Rα
Cellule epiteliali DC (mieloidi)
analogo di IL-7
bronchiali ed intestinali,
Th2 (memory)
cheratinociti, mastociti B linfociti
basofili
mastociti
IL-4, IL-5, IL-13, TNF α
Eotassina 2, TARC, IL-8
(chemiotassi
eosinofili e neutrofili)
IL-25
IL-25
Famiglia delle IL-17 IL.17RA e IL17RB
Eosinofili
NK-T cellule NTNB
Th2 memoria
IL-5 IL-13, BHR
eotassina
IL-33
Famiglia di IL-1
T1/ST2
Fibroblasti, cellule epiteliali,
(intranucleare)
cellule endoteliali, adipociti
Th2, mastociti, basofili,
progenitori CD34+
NBNT
IL-4, IL-5, IL-13, IgE,
eosinofilia, iperplasia
mucipara
OX40L
Linfociti T
Citochine Th2
Superfamiglia
OX40
del TNF
minati DAMPs (Damage Associated
Molecular Patterns). Gli adiuvanti
contribuiscono sia all’iniziazione che alla
persistenza della risposta allergica “programmando” la risposta adattativa Th2
e reclutando cellule infiammatorie (8)
(Figura 1, pag. 54). I PAMPs, contenuti
nella “fonte allergenica” sono in grado di
stimolare le cellule dendritiche attraverso diversi tipi di PRR suddivisi in sottogruppi: i Toll Like Receptors (TLR) i
recettori per la Lectina di tipo C (CLR),
i recettori NOD- like (NLR), i recettori
RIG-I like (RLR). Ad essi si assimilano i
recettori delle proteasi (Protease Activated Receptor = PAR).
Questa interazione determina una soppressione della produzione di IL-12, un
aumento della sintesi di IL-10 e la produzione di chemochine (CCL17 e CCL22)
in grado di attrarre le cellule Th2.
Il processo di sensibilizzazione allergica
Th2, cellule epiteliali, mastociti, Eosinofili
basofili
DC
Linfociti B, Macrofagi
è multifattoriale e molti fattori ambientali, quali il fumo di sigaretta materno,
la dieta, l’igiene o le infezioni respiratorie sono stati chiamati in causa come
copartecipanti all’innesco della risposta
allergica. Si puo’ oggi affermare che tali
fattori influenzino la sensibilizzazione
agli allergeni attraverso 3 meccanismi:
possono interferire con la permeabilità epiteliale e la “funzione di barriera”,
possono attivare in modo diretto le
DC, ma soprattutto possono interferire
nella comunicazione tra cellule epiteliali e cellule dendritiche. Il fumo, per
esempio, agisce come adiuvante perchè
contaminato da LPS, ma anche perchè
è in grado di aumentare l’espressione di
TLR-4 sulle cellule epiteliali, così da favorire il riconoscimento di allergeni inalanti da parte delle DC (9). Allo stesso
modo agirebbero le particelle fini della
polvere come il particolato del diesel.
Nel caso dell’acaro della polvere, per
esempio, più molecole allergeniche posseggono proprietà adiuvanti. il Der p2
assomiglia alla molecola MD2 che è
necessaria per l’attivazione del TLR-4
da parte dell’LPS. Dato che le preparazioni di acari sono contaminate da
basse concentrazioni di LPS, si puo’
ipotizzare che le cellule epiteliali riconoscano l’LPS attraverso l’interazione
TLR-4 / Der p2 e che ciò contribuisca
all’iniziare della risposta Th2 (10) . Nel
complesso all’attivazione della risposta
immune da parte degli acari della polvere concorrono allergeni con proprietà
di proteasi molecole associate ad allergeni tipo lipid transfer protein, in grado di
facilitare il trasporto di lipidi microbici
e contaminanti esogene (LPS) o molecole di danno. Ciò determina la rottura
dell’integrità epiteliale la processazione
dell’allergene da parte delle DC e l’upre-
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
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aggiornamenti
Figura 4
Sintesi del TSLP da parte delle cellule epiteliali e suoi effetti sull’induzione
di una risposta immunitaria Th2 orientata.
golazione di citochine pro-infiammatorie e pro-Th2 (vedi sotto). Importante
a questo proposito è l’ associazione di
asma e atopia con il polimorfismo di
geni codificanti per per alcuni TLR o
altre molecole correlate (11).
La cosiddetta ipotesi igienica è proprio
fondata sul ruolo degli adiuvanti nel
modulare la risposta dendritica in senso Th2 modificando la comunicazione
con le cellule epiteliali. Essa afferma che
le infezioni nella vita precoce impediscano lo sviluppo più tardivo dell’allergia (12). D’altro canto le infezioni virali
possono alterale la soglia per il riconoscimento dell’allergene nelle vie aeree.
Per esempio il virus respiratorio sincizile (RSV), che è associato ai sibili del
bambino ed all’insorgere di allergie, aumenta l’espressione di TLR-4 sulle cellule epiteliali bronchiali così orientando
le DC in senso Th2.
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Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
cellule dell’immunità
innata e loro ruolo
nella risposta allergica
Numerose cellule dell’immunità innata
sono coinvolte i diverse fasi della risposta allergica, rappresentando sia “gli effettori” finali delle reazioni patologiche
che coinvolgono gli organi bersaglio
dell’allergia (cute, bronchi, vie aeree),
sia intervenendo nell’amplificazione e
nel mantenimento della reazione allergica (fase cronica). A tal proposito, per
esempio, i mastociti sono espessi in gran
quntità a livello di cute e mucose e, una
volta attivati dal riconoscimento da parte dell’allergene delle IgE complessate
con gli specifici recettori sulla loro superficie, verranno attivati liberando una
gran quanttà di mediatori attivi. Altrettanto importante è il ruolo di granulociti eosinofili e neutrofili che sostengono
nel tempo la cascata allergica, deteminando nei tessuti un infiltrato infiammatorio e perpetuano il danno.
aggiornamenti
In realtà appare oggi acquisito che l’epitelio e la muscolatura liscia del soggetto
asmatico, non sono spettatori inerti o
bersagli passivi della risposta allergica,
ma possono a loro volta essere attivati o
danneggiati da molecole esterne e liberare mediatori che innescano o amplificano la risposta allergica Th2.
a)-Cellule epiteliali
La barriera epiteliale presente a livello della superficie delle vie aeree, della
cute e del tratto gastrointestinale è stata
ipotizzata giocare un ruolo importante
nell’iniziare la risposta allergica attraverso la secrezione di chemochine, citochine e fattori di crescita a loro volta in
grado di regolare le cellule dell’immunità innata. Sta sempre più emergendo
come cellule di origine “stromale” delle
vie aeree, costituite soprattutto da cellule epiteliali, cellule endoteliali e fibroblasti, possono reagire agli stimoli
adiuvanti che si trovano all’interno degli
allergeni e influenzare in modo significativo il comportamento delle DC e la
loro capacità di attivare la risposta Th2.
Gli agonisti dei TLR, dei CLR e le varie
proteasi possono da un lato, come descritto sopra, attivare in modo diretto
le DC, dall’altro agiscono invece sulle
cellule dell’immunità innata, causando
il richiamo di DC immature attraverso
chemochine e successivamente inducendo una differenziazione Th2 attraverso
il rilascio di citochine innate pro-Th2.
Queste citochine innate pro-Th2 sono
il GM-CSF, TSLP, IL-25 e IL-33 (Tabella 1, pag. 57), guidano le DC in una
maniera Th2 dipendente, sia riducendo
la produzione di citochine polarizzanti
Th1, come IL-12, sia inducendo la pro-
duzione di chemochine che attraggono i
Th2, sia infine inducendo l’espressione
di molecole di superficie, come OX40L.
Infine queste citochine pro-Th2 possono anche attivare le cellule del sistema
immune, quali basofili, mastociti e cellule innate non B-nonT (NBNT) che
costituiscono un’ulteriore sorgente di
IL4 (Figura 3, pag. 56).
IL-4 (14). Più di tutto, però, le DC mature indotte da TSLP fanno differenziare le
cellule CD4 + T vergini in un sottotipo di
Th2 in grado di produrre IL-4, IL-5, IL13 e TNFα e poca IL-10. Inoltre le DC
attivate da TSLP inducono una robusta
espansione di cellule Th2 memoria (Figura 4, pag. 58).
ox40/ox40L
tslp
La linfopoietina stromale timica ha un
ruolo fondamentale nell’iniziare la risposta Th2. Essa è iperespressa in presenza di
infiammazione ed iperresposività bronchiale ed i topi che non esprimono il recettore per il TSLP non riescono a sviluppare
una risposta Th2 agli allergeni. Il TSLP è
prodotto dalle cellule epiteliali bronchiali,
intestinali e della cute ed agisce attraverso
il suo recettore combinato con la catena α
del recettore per IL-7 (TSLP-R / IL-7Rα).
La sintesi epiteliale di TSLP è indotta
sia da citochine Th2, talora coadiuvate
da citochine proinfiammatorie (TNF-α
e IL1-β), sia attraverso l’attivazione (per
esempio virus indotta) del TLR. Anche i
mastociti della rinite allergica indicono la
produzione di TSLP da parte della mucosa nasale (13).
Il TSLP agirebbe in primis inibendo
l’espressione di citochine polarizzanti in
senso Th1, come INF-γ e IL-12. Esso è
inoltre in grado di condizionare le DC, determinandone la maturazione, l’attivazione
e aumentando l’espressione di chemochine
Th2 (come TARC e eotassina 2), upregolando OX40 ligando (Figura 4) ed attivando i mastociti. Non è neanche escluso che
il TSLP agisca direttamente sulle cellule
CD4 + naive, inducendo l’espressione di
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
OX40-ligando (OX40L) è la molecola
chiave espressa dalle DC per effetto del
TSLP. Mentre OX40 viene espresso sulle cellule CD4 +, OXD40L è prevalente
espresso dalle APC dopo che è avvenuto
l’incontro tra l’antigene processato nel
sistema MHC e il TCR, agendo quindi
come molecola costimolatoria. L’interazione OX40/OX40L è cruciale per l’attivazione, la sopravvivenza e la generazione
di linfociti T memoria (17). Nell’ambito
della patologia allergica, l’espressione di
OX40L sulle DC attivate dal TSLP è fondamentale nell’indurre la risposta Th2, e
l’inibizione sperimentale di tale meccanismo blocca lo sviluppo della patologia
allergica. Per agire, OX40L necessita l’assenza nell’ambiente di IL-12. In sostanza
le DC attivate dal TSLP possono creare un
ambiente permissivo per la risposta Th2
upregolando OX40L e bloccando la produzione di citochine Th1. Inoltre OX40L
è anche fondamentale per riattivare e mantenere le cellule Th2 memoria (18).
il-25
La IL-25, conosciuta anche come IL17E, è prodotta dalle cellule Th2, ma
anche da cellule epiteliali, basofili, eosinofili e mastociti. La presenza di IL-25
59
aggiornamenti
a livello delle cellule epiteliali delle vie
aeree, nasali e bronchiali, induce iperreattività bronchiale, eosinofilia e risposta
Th2 caratterizzata dalla sintesi di IL-5
e IL13 (15). IL-25 è anche fondamentale nel costimolare la proliferazione di
linfociti Th2 memoria, aumentando da
parte loro la sintesi di IL-4 e IL-5 amplificando in tal modo la risposta allergica
locale . In sostanza questa citochina crea
un feedback positivo tra linfociti Th2 e
cellule dell’immunità innata che amplifica sempre di più la risposta allergica.
Oltre che sui linfociti T IL-25 sembra
agire anche su cellule non B non T del
sistema immunitario innato che producono a loro volta una grande quantità
di citochine Th2 (Figura 5). Anche i
mastociti a loro volta sono in grado di
sintetizzarla dopo il cross-linking delle
IgE con il loro recettore FcεRI.
il-33
L’interleukina 33 è un membro della
famiglia della IL-1 ed agisce attraverso
il recettore T1/ST2 espresso sui linfociti
Th2. L’importanza di IL-33 nell’iniziare una risposta Th2 è dimostrata dal
fatto che la sua somministrazione determina eosinofilia, produzione di IgE, di
classiche citochine Th2 ed iperreattività
bronchiale. La IL-33 non sembra essere secreta dalle cellule dell’immunità
innata, ma piuttosto sembra agire da
“allarmina”. In effetti IL-33 è espressa
costitutivamente nel nucleo delle cellule
epiteliali ed endoteliali e viene rilasciata
dopo un danno o un insulto. Mentre
le cellule apoptotiche sono in grado di
inattivare IL-33, le cellule necrotiche rilasciano IL-33 in forma attivata ed ini-
60
ziano una risposta immune di tipo Th2.
in particolare IL-33 induce il rilascio di
IL-5, IL-13 e istamina da mastociti e basofili (16). Tuttavia la gran quantità di
citochine Th2 indotta da IL-33 ha indotto a ricercare un’altra fonte cellulare
alternativa a quelle descritte che è stata
ritrovata nelle cosiddette cellule helper
naturali (Figura 5, pag. 61).
b)- Basofili, mastociti ed eosinofili
Una seconda ipotesi per spiegare il modello della sensibilizzazione Th2 agli
allergeni è che IL-4 sia secreta al momento della presentazione antigenica da
“cellule accessorie” del sistema immune
innato quali le cellule T natural killer
(NK-T), gli eosinofili, i mastociti o i
basofili. In sostanza “vecchi effettori”
della risposta allergica diventano protagonisti nell’innescare la risposta Th2.
I basofili sono sicuramente una sorgente precoce di Il-4 e possono anche agire
da APC. Per esempio i basofili, incubati con cysteinil proteasi, producono
IL-4. Recentemente è stata identificata
una popolazione di Basofili (CD49b+,
FceRI+ e cKit-) che possono migrare
nei linfonodi drenanti il sito di infezione parassitaria e agire come APC,
esprimendo molecole di costimolazione
e producendo IL-4 per lo sviluppo della
risposta Th2 (19). Non è da escludere
un ruolo analogo dei basofili in presenza di allergeni inalanti.
fase effettrice
della risposta allergica
La fase effettrice della risposta allergica
è caratterizzata dalla mobilizzazione e
dall’attivazione di mastociti, basofili ed
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
eosinofili, a cui concorrono l’iperplasia
delle cellule mucipare nelle vie aeree e
nell’intestino. Questa attivazione è normalemente guidata, come abbiamo visto, da un’attivazione antigene specifica
(adattativa) di tipo Th2.
Nella fase “immediata” della risposta
allergica il legame dell’antigene alle IgE
fissate sulla superficie dei mastociti e
dei basofili, ne detemina l’attivazione
ed il rilascio di mediatori preformati nei
granuli rilasciati per esocitosi, oppure la
sintesi di nuovi mediori di derivazione
lipidica e di citochine, alcune ad azione
pro-infiammatoria (TNF-α, IL-1,IL-6)
ed altre di tipo Th2 (IL-4, IL-5).
Le cellule che intervengono nella fase
tardiva delle reazioni allergiche sono
soprattutto gli eosinofili, il cui reclutamento ed attivazione sono sotto il
controllo dei linfociti Th2 mediante il
rilascio di IL-3, GM-GSF e soprattutto IL-5. Gli eosinofili sono richiamati
dai vasi sanguigni per un meccanismo
di “chemiotassi” e sono trattenuti nei
tessuti da molecole di adesione intercellulare espresse da alcune molecole
epiteliali e dalle cellule endoteliali. A
ciò si aggiungono segnali molecolari
che prolungano la sopravvivenza degli
eosinofili nei tessuti sede della reazione
infiammatoria.
Le DC non sono solo fondamentali
nella fase di sensibilizzazione allergica, ma sono anche importanti proprio
nella fase effettrice delle risposta Th2.
Questo avviene soprattutto grazie alla
loro capacità di reclutare cellule Th2
CCR4 + attraverso chemochine (CCL17
e CCL22) e di stimolare i linfociti, residenti negli organi bersaglio, attraverso
molecole costimolatorie. A loro volta
aggiornamenti
Figura 5
Ruolo della IL-25 e IL-33 nell’attivare ed amplificare la risposta allergica attraverso l’interazione
tra linfociti Th2 e cellule dell’immunità innata come cellule epiteliali, eosinofili, mastociti
e cellule innate non B non T.
l’attività delle DC è regolata dalle cosiddette cellule T regolatorie (T reg).
Queste cellule CD4 + CD25 + sopprimono normalmente l’attività delle DC, ma
in loro assenza aumenta la suscettibilità
alle risposte allergiche ed alla iperreattività bronchiale.
Molti dei meccanismi immunologici fin
qui descritti sono stati proposti nella patogenesi di patologie immunoallergiche
nell’uomo, in particolare nelle dermatite atopica (DA) e nell’asma bronchiale.
Per esempio i cheratinociti dell’epidermide cronicamente lesionata della DA
iperesprimono TSLP e questo si associa
ad un aumento di cellule CD4 + Th2
memoria che si associano alle DC nel
derma. Diversi studi hanno dimostrato
anche il ruolo di tale network cellulare
nel mantenere la fase effettrice dell’asma
bronchiale. Uno studio ha dimostrato che la severità dell’asma correla con
l’espressione di TSLP nelle vie aeree
(23) e l’epitelio nella rinosinusite cro-
nica iperesprime il recettore per TSLP
(24). Infine i livelli di IL-33 sono più
alti nell’epitelio di soggetti asmatici,
soprattutto in quelli resistenti al trattamento, ma anche nella rinocongiuntivite allergica e nella DA (25).
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
61
conclusioni
Recenti acquisizioni stanno tuttavia
portando alla luce come l’infiammazione allergica non sia solo il risultato
aggiornamenti
cellule del sistema immune innato che
sono in grado di riconoscere gli allergeni
e causare risposta patologiche (23). Gli
allergeni spesso sono associati o posseggo proprietà di adiuvanti in grado di
stimolare il sistema immune innato a
livello delle mucose superficiali e di qui
innescare la cascata immuno allergica.
Nel sito dell’esposizione allergenica,
inoltre, le DC, ativate da fattori derivati
dalle cellule epiteliali, non solo induco-
no l’inizio della cascata Th2, ma sono
anche in grado di sostenere l’infiammazioen allergica, mantenendo attivo
il pool di linfociti Th2 memoria. Nonostante tali acquisizioni, tuttavia, non
si conoscono ancora con completezza i
meccanismi per cui una persona diventa
allergica e l’altra no, ma molti progressi
si stanno facendo nell’individuare una
strategia terapeutica tale da influenzare
la storia naturale delle allergie.
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62
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
di una risposta immunitaria adattativa
deviata in senso T helper 2, ma al contrario sia fortemente influenzata dall’attivazione diretta delle cellule dell’immunità innata.
Solo negli ultimi anni la ricerca in campo immuno-allergologico ha cominciato a sottolineare la complessa interazione tra gli allergeni e le DC e che questa
ultime lavorano in stretta associazione
con cellule epiteliali “vicine di casa” e
Bibliografia
aggiornamenti
Social networks,
stress ed asma
bronchiale
Gennaro D’Amato°, Gennaro Liccardi°,
Lorenzo Cecchi°°, Maria Russo°,
Antonello Salzillo°, Amedeo Piccolo°,
Maria D’Amato°°°, Anna Stanziola°°°
Stress from social networks and asthma
Not Allergol 2012; vol. 30: n.2: 63-70.
° Unità Operativa Complessa di Malattie Respiratorie
e Allergiche, Dipartimento Di Malattie Respiratorie,
Azienda Ospedaliera ad Alta Specialità
di Rilievo Nazionale “A. Cardarelli”, Napoli.
°°Ambulatorio di Allergologia ed Immunologia
Clinica – Azienda Sanitaria 4 – Prato.
°°°Unità Operativa Complessa di Malattie Respiratorie
e Allergiche, Dipartimento Di Malattie Respiratorie,
Azienda Ospedaliera ad Alta Specialità di rilievo
Nazionale “Dei Colli” e Università di Napoli “Federico II”.
introduzione
riassunto
Internet, nelle sue varie espressioni e modalità di utilizzo, non è stato certamente pensato e creato per essere uno strumento pericoloso e il suo uso risponde a
diverse funzioni utili, dal momento che
consente di soddisfare varie istanze come
quella partecipativa (partecipare a iniziative culturali, sociali e politiche e di
appartenenza a gruppi), ludica (giocare
e divertirsi), conoscitiva (avere informazioni, consultare esperti), utilitaristica
(fare acquisti), affettiva (scambiarsi “intimità” con persone care ed amici). In
altri termini diverse attività che svolgiamo nella vita quotidiana possono essere
svolte mediante Internet senza spostarsi e
quindi risparmiando tempo (1-17).
Alcune persone sviluppano però una dipendenza da Internet ed in particolare
dai Social Network (SN), presentando
comportamenti che possono alterare
in modo anche notevole i loro rapporti
con gli altri, la propria salute psicologica,
nonché emotiva e lavorativa. L’utilizzo
Parole chiave e sigle
• social
network (SN) • asma bronchiale • depressione • autostima • stress
Internet ed in particolare i “social network” (SN) come Facebook, Twitter, Linkedin, fanno sempre
più parte della vita quotidiana di molte persone, sia adulti che giovani e adolescenti, a cui piace
essere in rapporto virtuale con altri che hanno interessi e obiettivi simili e sempre più frequentemente trascorrono il loro tempo con “amici” virtuali che non in relazioni reali. Questi “utenti”
spesso rivelano in rete informazioni su se stessi più di quanto non facciano di persona nella vita
reale con i loro familiari ed amici. Viene inoltre sempre più segnalato che i SN possono essere
un rischio per gli adolescenti e per i soggetti sensibili, i quali potrebbero essere negativamente
influenzati dai “social network” fino a sviluppare depressione. Altre osservazioni suggeriscono
invece la possibile insorgenza di effetti utili, con un miglioramento delle relazioni sociali e dell’autostima. In altri termini negli ultimi anni si stanno sviluppando osservazioni su problematiche
psicosomatiche connesse con l’uso dei SN e stanno emergendo neologismi quali cyberbullismo
e cyberostracismo, per definire comportamenti che rasentano la psicopatologia. Esistono però,
come abbiamo accennato, anche osservazioni relative ad effetti benefici nel migliorare le relazioni sociali e la stima di sé stessi.
Dal momento che l’asma bronchiale costituisce una patologia in cui le implicazioni psicologiche
svolgono un ruolo importante nel determinare variazioni dell’ostruzione bronchiale, è certamente utile tentare di verificare se il paziente asmatico possa essere influenzato dall’uso dei SN.
Dopo la nostra prima segnalazione pubblicata su Lancet e relativa al peggioramento dell’asma
connesso con Facebook in un giovane affetto da asma bronchiale allergico, abbiamo cercato di
approfondire, in questa rassegna, le interazioni psicosomatiche e cliniche che possono insorgere
in soggetti asmatici utenti di SN.
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
63
aggiornamenti
summary
Key words and Acronyms
• Social networks (SN) • Bronchial asthma • Depression
• Self esteem • Stress
The internet and in particular social media are increasingly a part of daily life of young
but also adults people who like to be in virtual relationship with others who have similar interests and goals and they often disclose more about themselves than they do
in person. However, there are observations on cyberbullying and cyberostracism and
social media can be a risk for adolescents and for sensitive subjects, who can be negatively influenced by networks. Some studies showed an increased risk of depression,
but other observations suggest beneficial effects by enhancing communication, social
connection and self esteem.
Bronchial asthma is a disease with increasing frequency in industrialized world and
psychological implications play a role in increasing or in reducing the severity of bronchial obstruction.
One year after the case report of asthma exacerbation possibly triggered by Facebook, it
might be time to draw a balance on the effects of Social Networks on bronchial asthma.
a volte eccessivo dei SN è verosimilmente
anche legato a carenze affettive e di comunicazione e sembra quasi paradossale che
nell’era dell’alta tecnologia, che dovrebbe
facilitare ogni tipo di interazione tra individui, sia purtroppo grande il disagio nella
comunicazione verbale e fisica tra gli essere umani. Nella vita quotidiana il disagio
emotivo spesso nasce da una difficoltà nel
comunicare tra persone che vivono insieme, nella stessa famiglia, nel lavoro o in
altri contesti.
Per quanto quindi da una parte Internet
costituisca un mezzo utile nel rapportarsi
agli altri, esso può rappresentare dall’altra
una possibilità di distacco e di isolamento
dal mondo reale, considerando che chi si
connette può vivere o fare molto attraverso
internet, fino ad arrivare ad essere influen-
64
zato tanto da questo mezzo da non svolgere
più una vita sociale attiva e reale (5,8).
la realtà virtuale
La realtà virtuale è una espressione creata
dalla tecnologia del computer e costituisce un “ambiente “ così simile alla vita
reale che un partecipante potrebbe non
avvertire la differenza tra mondo reale
e virtuale, mentre quest’ultimo, come è
ben noto, simula solo il reale, illudendo
l’utente impreparato che si tratti invece
di un evento reale. Nel contesto virtuale il monitor, e la telecamera, diventa un
luogo di immersione e di interattività, e
ciò significa che in tale dimensione non
c’è più né soggetto né oggetto, dal momento che entrambi diventano elementi
interattivi. La mancanza di un contatto
fisico o visivo ostacola la percezione della
realtà, inducendo a convinzioni false o
Le foto e gli scritti visti e rivisti sui SN e l’uso
delle webcam possono rendere l’immagine
di un volto o di uno sguardo senza veicolare o,
al contrario, amplificando o comunque alterando
le emozioni ad essi connesse. Non condividendo
lo spazio fisico con il nostro interlocutore,
non possiamo vedere come gestisce se stesso
e la distanza fisica nei nostri confronti e ciò può
indurre a fantasticare ed a creare false
convinzioni con implicazioni emotive distorte.
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
aggiornamenti
irreali e ad emozioni distorte.
Il rischio è la confusione tra il sé e l’identità in cui ci si immerge ed è verosimile che
sia tanto più elevato quanto più l’identità dell’utente sia in formazione, come
ad esempio avviene con gli adolescenti.
Spariscono infatti nella comunicazione
mediata da internet sia il contatto visivo con le sue interruzioni, sia il tono e il
timbro della voce con i propri ritmi ed
intensità. Quando scriviamo una e-mail
non siamo ovviamente in grado di fare
arrivare a chi la riceverà i cambiamenti
nel tono, nel volume, e nella velocità delle nostre parole; nonché le sottolineature
verbali, legati all’enfasi che usiamo nella
promemoria, i silenzi, le esitazioni e le interruzioni del discorso. Tutti quei segnali, insomma, che rientrano nel più ampio
capitolo dei comportamenti non verbali,
vengono a mancare quando si comunica
attraverso Internet.
Figura 1
effetti sulla salute
dell’internauta
Gli utenti in tutto il mondo di internet
sono più di 2 miliardi e una parte crescente di essi sono collegati con un social network (1) (Figura 1). Un recente
rapporto afferma che il 65% degli adulti
utilizza online siti di social networking,
mentre erano circa il 28% nel 2009 e
l’8% nel 2005 ( 2 ). La percentuale raggiunge l’83% quando vengono considerati gli utenti in età compresa tra i 18 e i
29 anni (2).
Questa enorme quantità di persone che
sono collegate in tutto il mondo tramite
una rete sociale su base giornaliera ha fatto nascere preoccupazioni circa i possibili
effetti sulla salute psicologica e/o fisica
di utenti particolarmente sensibili. Gli
studi su questa problematica sono però
in numero limitato ed i casi clinici pub-
blicati finora sono relativi soprattutto ad
adolescenti e giovani, che costituiscono la
popolazione più “esposta” a questo nuovo
tipo di relazioni virtuali (5,6,9). Secondo
un recente sondaggio il 22% degli adolescenti accede al sito preferito più di 10 volte al giorno e più della metà degli adolescenti accede ad un sito di social network
più di una volta al giorno (3).
Inoltre, il 75% degli adolescenti usano i
propri cellulari per collegarsi e di questi
il 25% li usano per i social media, il 54%
per inviare SMS ed il 24% per messaggi
e-mail (1,3). Attualmente l’utilizzo dei siti
social media Web è tra le attività più comuni di adolescenti e giovani. Ne risulta
che una parte non indifferente dello sviluppo sociale ed emotivo di questa generazione avviene utilizzando Internet e telefoni cellulari. Occorre infatti considerare
che i siti di social-networking forniscono
un accesso semplice e invitante e costi-
Tempo trascorso nelle comunità virtuali in USA
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
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aggiornamenti
tuiscono un oggetto nuovo, consentendo
molteplici opportunità per auto-presentazione selettiva, attraverso foto, dati biografici e commenti.
foto che descrivono l’attuale esperienza o
emozione del proprietario del sito (bacheca) con la visualizzazione sia della data e
sia dell’ora di divulgazione. Il rimuovere
dall’elenco un amico, magari per motivi
futili, può rientrare nel cosiddetto “ciberostracismo’ o “ciberbullismo” e può essere un evento stressante per gli adolescenti
(4,12-17).
Uno studio recente ha consentito di porre
diagnosi di depressione tra studenti universitari, che descrivevano le proprie emozioni su Facebook (9,19). Si tratterebbe
di un nuovo tipo di depressione, definito
“depressione da Facebook”, che si sviluppa quando preadolescenti e adolescenti
trascorrono gran parte del loro tempo su
siti di SN e poi iniziano ad avere sintomi di depressione, come conseguenza di
“interazioni deludenti” con le controparti
virtuali (9,19). In altri termini l’intensità
dei rapporti basati sul web potrebbe essere
un fattore che fa scattare la depressione in
alcuni adolescenti. I social network potrebbero costituire quindi uno strumento
innovativo per l’identificazione di giovani
soggetti a rischio di depressione ( 9,19).
depressione
Dal punto di vista medico i siti di socialnetworking rappresentano un contesto
nuovo per i sanitari specialisti, soprattutto
psichiatri e psicologi, i quali dovrebbero
considerare e approfondire queste nuove
problematiche, ponendosi il problema se i
social network costituiscono un rischio per
la salute psicofisica di soggetti ipersensibili.
Osservazioni recenti sui SN hanno consentito di ipotizzare che essi potrebbero
favorire comportamenti di rischio per la
salute psicofisica, soprattutto nei giovani
e nei soggetti particolarmente sensibili
(4,5,9,12), consentendo di far conoscere
ad estranei aspetti personali: per esempio, una caratteristica di Facebook è l’aggiornamento dello stato e della propria
bacheca con testi scritti personalmente e
66
“La nostra è una società composta da individui
notoriamente infelici, isolati, ansiosi, in preda
a stati depressivi e a impulsi ansiosi
e distruttivi, incapaci di indipendenza,
in una parola esseri umani ben lieti
di ammazzare il tempo che con tanto
accanimento cercano di risparmiare”
(E. Fromm Avere o essere.
Arnoldo Mondadori Editore Milano 1977)
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
aggiornamenti
L’accettazione ed il contatto con i coetanei
è, infatti, un elemento importante della
vita dell’adolescente. Gli adolescenti ed i
ragazzi che soffrono di depressione di questo tipo sono a rischio di isolamento sociale e a volte cercano siti Internet nel tentativo di richiedere di “aiuto”, ma possono
imbattersi in siti che promuovono abusi di
sostanze farmacologicamente attive, pratiche sessuali non sicure o comportamenti
aggressivi o autodistruttivi (6). Attraverso
i SN gli adolescenti possono venire quindi
in contatto con contenuti inappropriati,
non capire i problemi di privacy on-line
o essere influenzati da gruppi di pubblicità non corretta che potrebbero indurre
anche. dipendenza da Internet. In taluni
può insorgere insonnia e la inattività fisica
può inoltre costituire un rischio di insorgenza di obesità (20) e diabete.
autostima
I siti di social network sono progettati per
condividere informazioni su sé con gli
altri, simpatie/antipatie, hobby e pensieri
personali o di altri (poesia, prosa, musica, ecc.). Queste informazioni potrebbero
rendere le persone consapevoli delle loro
limitazioni e carenze, inducendo una riduzione dell’autostima (8,12) o potrebbero, d’altra parte, rappresentare aspetti
positivamente selettivi e di incremento
dell’autostima (12). Filmati e immagini
inseriti in un profilo personale possono
esprimere un viso o uno sguardo impassibile, o a volte amplificare le emozioni
legate a quelle immagini. Da un altro lato,
taluni esperti ritengono che l’uso dei social network in generale potrebbe avere un
effetto benefico su bambini e adolescenti
per migliorare la comunicazione, le rela-
zioni sociali e anche le abilità tecniche (
5,7,11). In tale contesto è da considerare
che l’uso di Facebook può essere utile nel
migliorare la ”autostima sociale”, misurata come la percezione di un aspetto fisico
invitante, e fascino “romantico”, nonché
relazioni a volte anche strette, soprattutto
quando gli utenti ricevono un feedback
positivo da “amici” della rete (7,11,18).
L’autopresentazione selettiva, offerta dal
mondo virtuale dei siti di social network,
può avere anche un’influenza positiva
sull’autostima. E’ stato anche osservato
infatti che l’esposizione alle informazioni presentate sul profilo di Facebook può
migliorare l’autostima, soprattutto quando una persona modifica in senso migliorativo le informazioni su di sé, le foto e
il modo di auto-presentarsi (16,17). Ciò
ovviamente non andrebbe incoraggiato
perché potrebbe ricadere in un contesto
poco corretto di falsificazione della propria immagine.
interazioni tra sn
per la società (23). L’aumento della prevalenza di asma nei paesi sviluppati, che
è stato registrato soprattutto negli ultimi
trent’anni, ha suscitato preoccupazione
per il notevole onere di questa malattia
sulla società, così come sugli individui affetti ed i loro familiari.
Nel 2010 il nostro Gruppo ha descritto il
primo caso di esacerbazioni di asma verosimilmente stimolate dall’uso di Facebook
(24). Si trattava di un giovane asmatico
che presentava riacutizzazioni asmatiche
quando si collegava al profilo personale della sua ex fidanzata . Ciò significa
che i social network potrebbero costituire una nuova fonte di stress psicologico,
che rappresenta un fattore scatenante per
le esacerbazioni negli individui asmatici
depressi (24,25). Abbiamo pertanto suggerito che questo tipo di fattore scatenante
debba essere considerato nella valutazione
delle esacerbazioni di asma. Questo caso
potrebbe non essere raro, soprattutto se
viene presa in considerazione l’elevata prevalenza di asma tra adolescenti e giovani
ed asma bronchiale
L’asma è una delle patologie più comuni nell’infanzia e la sua prevalenza varia
in tutto il mondo (21-23). Fino al 37%
degli adolescenti sono influenzati da sintomi di asma, rendendola una delle più
comuni malattie croniche nell’infanzia
(22). L’assenza da scuola e le limitazioni
nelle attività sono alcune delle conseguenze comuni dell’asma. Nel 2004, il costo
stimato dei sintomi dell’asma nella popolazione pediatrica nell’Unione europea è
stato di 3000 milioni di euro; ciò indica
che l’asma nell’età infantile è un carico
economico di malattia non indifferente
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
(da facebook.com)
67
(da foggiapress.it)
aggiornamenti
adulti, popolazione più “esposta” a SN.
E’ ormai accettato che lo “stress system”
coordina le risposte adattative dell’organismo a stimoli ambientali di qualsiasi
tipo. Una inadeguata risposta può predisporre ad un’aumentata suscettibilità nello
sviluppare varie patologie, tra cui l’asma
bronchiale (26-29). Ciò è in accordo con
l’osservazione clinica che eventi personali
stressanti aumentino il rischio di attacchi
d’asma (27-29).
E’ però ancora da definire il meccanismo
alla base dell’effetto scatenante le reazioni psicosomatiche da parte di un evento
“virtuale” che coinvolge emotivamente un
individuo. Un divorzio o separazione, un
aumento dei principali problemi coniugali, una grave malattia in un membro della
famiglia e gravi conflitti interindividuali
sono gli eventi maggiormente connessi
con l’esordio dell’asma. L’ipotesi più probabile per spiegare questa osservazione è
che fattori stressanti possano agire da destabilizzatori psicologici, interagendo con
68
substrati immunologici e neuroendocrini
attraverso meccanismi che sono ancora in
gran parte sconosciuti ma verosimilmente
collegati ad una attivazione vagale (26,27).
Il termine “asma psicogena” è noto da
diverso tempo ed è stato usato per esacer-
bazioni di asma innescate da stress emotivo o psicologico. Studi sperimentali sugli
animali e osservazioni nell’uomo hanno
consentito recentemente di lumeggiare la
patogenesi di questo effetto. Dati sperimentali suggeriscono inoltre che lo stress
con i suoi effetti psicosomatici potrebbe
favorire l’insorgenza di insensibilità alla
terapia con corticosteroidi con conseguente ridotta risposta a questi farmaci (28).
Il legame tra malattie psicologiche e asma
è stato osservato in diversi studi epidemiologici, in particolare per quanto riguarda
l’ansia e la depressione ed in questa ottica,
uno stress emotivo virtuale potrebbe innescare un aggravamento asmatico, specialmente in un soggetto con asma scarsamente controllato a causa di uno stato di
depressione manifesto o anche solo latente, come nel caso descritto su Lancet (24).
Nella pratica clinica, i pazienti asmatici
devono essere accuratamente valutati
anche da un punto di vista psicologico,
prendendo in considerazione stress “vir-
La comunicazione tra medico e paziente
non costituisce un orpello ma è una parte
integrante dell’attività del medico,
uno strumento per la pratica clinica importante
tanto quanto l’esame obiettivo.
Il medico deve imparare a colloquiare
con il paziente cercando di comprendere
le problematiche anche psicologiche
dello stesso.
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
aggiornamenti
tuali”, in particolare nei soggetti giovani.
L’effetto dei SN sull’asma e sulla salute in
generale non può essere considerato solo
come interazione negativa., dal momento
che potrebbero verificarsi anche effetti
positivi connessi con il miglioramento dell’autostima. Ad esempio un caso è
quello riportato in un’altra nostra pubblicazione (25) ed è relativa ad una signora
(L.C., 43 anni) affetta da dermatite atopica e asma bronchiale allergica dalla sua infanzia con ricorrenti crisi talvolta gravi. La
paziente veniva trattata prevalentemente
con dosi elevate di ICS e broncodilatatori,
antistaminici e antileucotrieni ma necessitava anche di integrazioni ricorrenti di
corticosteroidi per via orale. La signora era
in depressione per una relazione conflittuale con il marito che aveva più di una
relazione extraconiugale. La stessa creò un
profilo “invitante” di Facebook con belle
foto, che costituivano uno stimolo volto a
stimolare i giovani a connettersi con il suo
profilo ed iniziò in breve una nuova relazione con un “amico” conosciuto sul SN.
In breve, divorziarono entrambi dai propri
coniugi e decisero di vivere insieme. I sintomi asmatici della paziente migliorarono
progressivamente, così come la qualità
della vita e la paziente ha ridotto anche la
dose di corticosteroidi inalatori e di broncodilatatori, non avendo più necessità di
concentrazioni elevate.
conclusioni
Il drammatico aumento di utilizzo di SN,
soprattutto fra gli adolescenti e giovani
adulti, deve stimolare un approfondimento della peculiarità psicosomatiche che
possono intervenire su persone particolarmente sensibili ed affette da malattie cro-
Tabella 1
Possibile uso dei social networks
nel contesto dell’allergologia respiratoria
• Condivisione di esperienze cliniche tra pazienti.
• Diffusione di informazioni utili provenienti dalle Linee Guida
(ad es. uso di farmaci, prevenzione ambientale, aspetti educazionali ecc.).
• Programmazione ed effettuazione di studi epidemiologici su:
sintomi clinici, uso di farmaci, qualità della vita ecc.
• Mezzo di comunicazione tra medico di medicina generale
e specialisti allergologi / pneumologi.
• Mezzo di comunicazione tra paziente e medico di medicina
generale / specialisti allergologi / pneumologi.
• Invio di documenti scannerizzati come diari clinici, spirometrie,
valori di picco di flusso ecc. tra i soggetti del punto precedente.
• Mezzo didattico
niche come conseguenza dell’uso di questi
nuovi mezzi di comunicazione. Al momento attuale, gli effetti negativi, come
quelli descritti per l’asma, sembrano essere controbilanciati da talune evidenze di
un effetto positivo sull’autostima. Inoltre,
dal punto di vista di sanità pubblica, i SN
stanno mostrando anche possibili effetti
benefici, come la pubblicazione di eventi,
metodiche e corrette pratiche preventive e
terapeutiche nonché offrendo la possibilità di scambiarsi informazioni tra pazienti
tra pazienti (Tabella 1) .
E’ importante comunque osservare e, se è
il caso, monitorare i possibili effetti benefici e dannosi di SN sia su persone sane
che su pazienti affetti da patologie asmatiche e di altro tipo con interferenze psicosomatiche (25,30). In ogni caso è sempre
importante tener presente il detto di Orazio: “Est modus in rebus”, in altri termini
anche l’uso di Internet e dei SN dovrebbe
avvenire in modo razionale e con una buona dose di autocontrollo.
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paziente asmatico ed il ruolo dei social network.
Italian Journal of Allergy and Clinical Immunology (in corso di stampa).
aggiornamenti
Reazioni
da Ipersensibilità
a Mezzi di Contrasto.
parte 2
Una proposta operativa
Contrast Media hypersensitivity reactions.
Part 2: a working proposal
Not Allergol 2012; vol. 30: n.2: 71-86.
Maurizio Galimberti*, Donatella Chiarinotti#,
Giuliana Zisa#, Luisa Bommarito#,
Francesca Riccobono#, Adele Moschella°,
Marianna Calamari°, Francesco Murzilli °°,
Francesco Pezzuto ◊, Giacomo Manfredi◊◊
* Consulente Allergologo Clinica S. Rita (Vercelli)
Policlinico di Monza Gruppo Sanitario
# SC Ufficio Verifica e Revisione Qualità
AOU Maggiore della Carità – Novara
## SS Allergologia e Immunologia Clinica
AOU Maggiore della Carità - Novara
° SS Allergologia ASR VCO - Osp. Domodossola e Verbania
°° UO Allergologia Osp. “SS Filippo e Nicola”. Avezzano (AQ)
◊
Allergologia e Immunologia Clinica
“Clinica Tortorella spa” – Salerno
◊◊
UO Allergologia e Immunologia Clinica Osp. Gen. Reg.
“F. Miulli” - Acquaviva delle Fonti (BA)
riassunto
premessa
Parole chiave e sigle
In questa seconda parte del lavoro sono
presentate delle proposte operative che
consentano un rapporto continuo ed efficace tra le Unità di Allergologia e le Strutture Operative che utilizzano i Mezzi di
Contrasto, in particolare gli iodati, per
esami diagnostici o per le procedure terapeutiche di competenza.
Lo scopo è di chiarire e condividere i
comportamenti utili per prevenire al meglio le reazioni avverse da ipersensibilità e
contestualmente ridurre il numero delle
premedicazioni presunte “antiallergiche”
somministrate quasi di routine prima di
qualsiasi esame radiologico, TC o RM,
con Mezzo di Contrasto.
La premedicazione antiallergica è una
procedura con validità ampiamente discussa, che protegge solo un certo numero
di soggetti con reazioni di tipo allergico
con gravità lieve/moderata; non offre al-
• reazione
avversa • mezzo di contrasto iodato • fattori di rischio • premedicazione • allergia
Nella prima parte del lavoro (Not. Allergol 2012;30(1):25-36.) sono stati esaminati dati epidemiologici, di patogenesi e clinici che portano alla presente proposta di un diverso approccio
alle reazioni da ipersensibilità a MdC in particolare verso MdCR e MdCP. In questa seconda
parte sono esaminati i criteri di prevenzione e diagnosi delle reazioni da ipersensibilità da MdC
e proposti degli schemi informativi e operativi utili per migliorare la prevenzione e la gestione
delle reazioni avverse.
Nella prevenzione delle reazioni avverse a mezzi di contrasto (MdC radiologici) bisogna avere
presenti i seguenti punti chiave: 1) Raccogliere l’anamnesi, con particolare riguardo a precedenti eventi avversi a MdC e alla presenza di co-morbidità importanti; 2) Effettuare l’esame
solo dopo aver raggiunto il compenso ottimale delle maggiori patologie di base (diabete. asma,
ipertensione, cardiopatie, epatopatie, nefropatie); 3) Prescrivere un’adeguata idratazione sistemica prima, durante e dopo il test; 4) Sospendere, se clinicamente possibile, l’uso di farmaci potenzialmente pericolosi per l’outcome di eventuali reazioni avverse (β-bloccanti, ACEinibitori, metformina); 5) Mantenere l’accesso venoso per 1 ora dopo la esecuzione del test; 6)
Evitare premedicazioni con steroidi ad alte dosi inutili e dannose, prive di qualsiasi beneficio e
gravate da pesanti effetti collaterali. E’ fondamentale disporre di tutti i presidi atti a fronteggiare l’anafilassi (adrenalina, glucagone, ossigeno, soluzioni per infusione, steroidi iniettivi e
inalatori, pallone di Ambu, betastimolanti iniettivi e inalatori, dopamina). In caso di reazione
avversa è doveroso segnalare sempre con dovizia di particolari: MdC utilizzato, dosi e modalità, data, sede e tipologia di reazione e terapia somministrata per fronteggiare l’emergenza.
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
71
aggiornamenti
summary
Key words and Acronyms
• hypersensitivity • iodinated contrast media • risk factors • premedication • allergy
In the first part of the work epidemiological data and clinical pathogenesis of hypersensitivity
reactions to contrast media were examined (not. Allergy 2012; 30 (1) :25-36.). In this second
part of the work criteria useful for prevention and diagnosis MdCR and MdCP hypersensitivity
reactions were revised; an operational protocol for a different approach to MdCR and MdCP
hypersensitivity reactions was proposed
In the Adverse Reaction to Iodinated Contrast Media prevention, it’s mandatory to keep in
mind the following key points: 1) Record the past medical history, with close attention to
previous adverse reaction to iodinated contrast media and comorbidities; 2) Administrate the
contrast media once the optimal adjustment of main existing comorbidities (diabetes, asthma, hypertension, heart, liver and kidney diseases) is obtained; 3) Gain a suitable systemic
hydration before, during and after the test; 4) Stop the administration of any drug potentially
that might worsen the clinical outcome of a adverse reaction (beta -blockers, ACE-inhibitors,
metformin) when clinically possible; 5) Keep vein access 1 hour before the radiologic test;
6) Avoid useless and dangerous high dose steroid premedication, lacking in any benefit and
weighted down by side effects. It’s pivotal to have all the facilities to face anaphylaxis (epinephrine, glucagone, inhaled oxygen, intravenous solutions, inhaled and systemic steroids,
Ambu device, inhaled short acting and systemic beta-agonist, dopamine). 7) When an adverse
reaction has happened, it is necessary to describe all the details: iodinated contrast media
used, the doses and route of administration, date, type of reaction and therapy administered.
The attached forms offer useful information about prevention and treatment of reactions to
iodinated contrast media.
cuna garanzia di protezione dalle reazioni
allergiche gravi, è inutile nella stragrande
maggioranza dei casi, pertanto va somministrata in modo mirato a chi ne potrebbe
avere un reale beneficio (1,2).
La premedicazione è spesso proposta a
soggetti con problemi clinici ben diversi dalla sensibilizzazione vera o presunta
a MdC, esponendoli al rischio di effetti
avversi gravi senza ottenere alcuna protezione anzi aumentando la pericolosità di
effetti avversi facilitati dalle patologie pre-
esistenti.
I problemi clinici da considerare prima di
un esame con MdC sono numerosi: presenza di sintomi da malattia allergica in
atto, cardiopatie, diabete, nefropatie, etc.,
che affliggono persone sempre più spesso
avanti con l’età, affetti da poli patologia,
e/o da malattie oncologiche e che devono
essere sottoposti a ripetuti esami con mezzi di contrasto(3).
Solo una fattiva e consapevole collaborazione tra Operatori con diverse competen-
72
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
ze, radiologi, cardiologi, nefrologi, oncologi e allergologi, consente di selezionare
correttamente i soggetti che devono essere
aiutati e trattati con una gestione mirata e
personalizzata del maggior rischio di reazione “allergica” da MdC evitando inutili
pericoli, disagi e spese agli interessati e costi al Sistema Sanitario.
Pertanto s’intende proporre, con l’aiuto di
schemi e tabelle, come:
• Identificare i soggetti a maggior rischio
di reazione avversa da MdC.
• Migliorare l’appropriatezza della premedicazione individuando i soggetti più
idonei.
• Prevenire, monitorare e trattare le reazioni avverse da ipersensibilità.
• Selezionare i soggetti che necessitano valutazioni cliniche pre-esame e stabilire la
successiva premedicazione mirata.
• Proporre schemi d’informazione per i
pazienti e i loro Medici.
• Raccogliere dei dati anamnestici utili
alla prevenzione, e alla refertazione post
test, in linea con le attuali indicazioni della letteratura.
Al presente lavoro sono allegati degli
esempi di modelli informativi/operativi
utili per:
-Valutare il rischio di reazioni avverse da
MdC (Allegato A)
-Prevenire e trattare le reazioni immediate
e non immediate (Allegato B)
-Informare il Curante dell’avvenuta reazione (Allegato C)
La trattazione è introdotta dalla sintesi
delle raccomandazioni tratte dalla letteratura internazionale e nazionale.
aggiornamenti
Raccomandazioni
Tutti i pazienti con precedente e documentata reazione da ipersensibilità (immediata o non) dovrebbero o essere valutati dall’Allergologo con priorità correlata
alla gravità della sintomatologia presentata
e preferibilmente non oltre i sei mesi successivi alla manifestazione (4).
I risultati di eventuali test guideranno le
scelte successive.
Data la possibilità di comparsa di reazioni
avverse non solo da ipersensibilità, si deve
sempre valutare la possibilità di eseguire
l’esame SENZA MdC.
Nel caso ciò non sia possibile:
Se consentito dalle condizioni cliniche
sospendere temporaneamente ß bloccanti
(almeno 6 gg. prima) e ACE inibitori (almeno 48 ore prima) (5).
Usare i protocolli di premedicazione adeguati alle modalità di esecuzione dell’esame: in urgenza o programmato.
Utilizzare premedicazione e test allergologici diagnostici con buon senso e prudenza: non escludono la possibilità reazioni
successive (1,3,5).
In caso di precedenti reazioni sospette
per ipersensibilità:
Verificare che questa non sia correlata a
effetti tossici o a sensibilizzanti non MdC
Utilizzare in ogni caso un MdC non ionico a bassa osmolalità
Ricordare che maggiore è la velocità d’infusione del MdC, maggiore il pericolo di
innescare l’attivazione di sistemi biologici
quali il complemento e il pericolo di reazioni da ipersensibilità
In caso di precedenti e documentate
reazioni allergiche/pseudo allergiche
da MdC:
NON somministrare il MdC correlato
alla precedente reazione.
Nei pazienti sottoposti ai test allergometrici utilizzare un MdC risultato negativo
ai test
In caso di precedente reazione immediata grave evitare MdC
Eseguire l’esame con contrasto, quando
assolutamente necessario, con la presenza
dell’anestesista utilizzando MdC non ionico a bassa/iso osmolalità e negativo ai
test (6).
Valutare la possibilità di sostituzione del
MdC per TC con gadobenato (7).
Acronimi utilizzati nell’articolo
gestione dei soggetti
a rischio reazione
da ipersensibilità da mdc
MdC
MdCR
MdCP
RM
TC
CIN
FSN
ACE
RI
RNI
LOCM
IOCM
HOCM
Fl
Im
Ev
Os
ID
prevenzione
delle reazioni
da ipersensibilità
Criteri generali
Le reazioni avverse da ipersensibilità di
una certa gravità sono evento raro in popolazioni non selezionate sottoposte a esame con MdC (8).
La premedicazione, spesso utilizzata in
modo estensivo, dovrebbe essere riservata a pochi casi selezionati tenendo conto
che ha dato risultati incostanti in termine
di protezione, soprattutto nelle reazioni
pseudo allergiche moderate e severe (2).
E’ necessario pre -medicare molte persone
Mezzo di contrasto (Radiologici e Paramagnetici)
Mezzo di contrasto Radiologico(Iodati e Baritati)
Mezzo di contrasto Paramagnetico (con Gd e con Mn)
Risonanza Magnetica
Tomografia assiale computerizzata
Nefropatia indotta da mezzo di contrasto iodato
Fibrosi Sistemica Nefrogenica
Enzima convertitore dell’angiotensina
Reazione Immediata
Reazione non Immediata
mezzo di contrasto a bassa osmolalità
mezzo di contrasto isosmolale
Mezzo di contrasto ad alta osmolalità
Fiale
intramuscolo
endovena
per via orale
intradermo
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
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Tabella 1
PROTOCOLLO Standard (associazione corticosteroidi/antistaminici)
13 ore prima:
7 ore prima:
1 ora prima:
Prednisone (DELTACORTENE FORTE) 50 mg x os (Metilprednisolone 32 mg x os)
Prednisone 50 mg per os. (o Metilprednisolone 32 mg x os)
Prednisone 50 mg per os. (o Metilprednisolone 32 mg x os) + Clorfenamina maleato fiale (TRIMETON) 1 fl 10 mg im
oppure Desclorfeniramina fl 5 mg (POLAMIN) 1 fl im
oppure Difenidramina cloridrato (ALISERIN bust 25 mg) 2 bustine assieme per os
NB: In caso di non disponibilità di antistaminici in fiale, sono utilizzabili i seguenti antistaminici in monodose giornaliera
(se possibile da due/ tre giorni prima dell’esame):
• Desclorfeniramina (POLARAMIN AR) cpr 6 mg • Clorfenamina maleato (TRIMETON) cpr 4 mg • Cetirizina (ZIRTEC) cpr 10 mg
Ad esempio: • Difenidramina cloridrato (ALISERIN ) bust 25 mg
• Ebastina (KESTINE- CLEVER ) cpr 10 mg
Cetirizina (ZIRTEC, FORMISTIN, CERCHIO, etc.) cpr 10 mg 1 cpr/die nei 3 giorni precedenti + 1 cpr il mattino dell’esame
oppure Ebastina (KESTINE- CLEVER ) cpr 10 mg 3 giorni precedenti + 2 cpr il mattino dell’esame
oppure Desclorfeniramina (POLARAMIN AR) cpr da 6 mg nei 3 giorni precedenti + 1 cpr il mattino dell’esame
oppure Clorfenamina maleato (TRIMETON cpr 4 mg nei 3 giorni precedenti + 1 cpr il mattino dell’esame
Dosaggi di antistaminico, equivalenti alle fiale, così distribuiti prima dell’esame sono un’alternativa valida:
Trimeton 4 mg 1 cpr. 13 ore prima e 2 cpr 1 ora prima dell’esame Polaramin AR 6 mg 1 cpr. 13 ore prima e 1 cpr. 1 ora prima dell’esame
PROTOCOLLO E.V. Utilizzato nei casi di impossibilità di assunzione per via orale
Idrocortisone succinato sodico (Flebocortid, Solu-Cortef fl 100 mg) 2 fiale e.v. 13 ore, 7 ore, e 1 ora prima dell’iniezione di MdC, più
Clorfenamina maleato (TRIMETON) 1 fiala da 10 mg i.m. 1 ora prima dell’iniezione di MdC
URGENZA NON DIFFERIBILE Idrocortisone succinato sodico (Flebocortid, Solu-Cortef fl 100 mg) 2 fiale e.v. prima dell’esame con MdC e
ogni 4 ore fino al completamento dell’esame più: Clorfenamina maleato (TRIMETON) 1 fiala da 10 mg i.m. 1 ora prima dell’esame
oppure Difenidramina cloridrato (ALISERIN ) bust 25 mg) 2 bustine (50 mg ) per os
ALTRI Protocolli di premedicazione descritti in letteratura
Solo corticosteroidi orali: Metilprednisolone (Medrol cpr 16 mg) 2 cpr per os 12 ore e 2 ore prima dell’iniezione di MdC
Alcuni autori hanno proposto l’uso dei soli antistaminici, associazione anti H1/anti H2 ma premedicazione ma questa prassi non è efficace
nel ridurre gli episodi d’ipotensione e di broncospasmo appare utile nel ridurre la sola orticaria (2).
N.d.R.
Tutti i protocolli presentati sono da utilizzare solo nei soggetti a maggior rischio di reazioni da ipersensibilità, non sono utili per altre
patologie che richiedono premedicazione di altro genere e/o controllo ottimale della situazione clinica.
La sospensione dei Beta bloccanti e degli ACE inibitori tiene conto dei tempi di riduzione/abolizione dell’effetto condizionato
dalla farmaco cinetica delle rispettive molecole.
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Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
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Protocolli di premedicazione previsti in letteratura
Qualche informazione aggiuntiva sui corticosteroidi
• Il tempo di picco plasmatico per il prednisone è 1-2 ore; Il farmaco è convertito nel metabolita attivo prednisolone nel fegato. L’emivita
pre-conversione è di circa 60’. Il tempo di emivita plasmatico è di 1 ora per il prednisone e 2-3 ore per il prednisolone.
Sono substrati del CYP3A4.
• L’Idrocortisone è metabolizzato a composti biologicamente inattivi in molti tessuti, soprattutto a livello epatico. L’emivita plasmatica
dell’idrocortisone (cortisolo) è di 90 minuti circa; l’emivita biologica è compresa fra le 8 e le 12 ore. L’eliminazione avviene attraverso
l’emuntorio renale.
• Il metilprednisolone è rapidamente assorbito principalmente nella parte prossimale dell’intestino tenue;
forma un legame debole con l’albumina e la transcortina, a cui si lega per il 40-90%.
E’ metabolizzato dal fegato in modo simile a quello del cortisone e con la formazione di metaboliti inattivi escreti nelle urine
come glucuronidi, solfati e composti non coniugati.
L’emivita di eliminazione è compresa tra 2,4 e 3,5 ore nell’adulto sano e sembra indipendente dalla via di somministrazione.
Nell’insufficienza renale non è necessario adattarne la dose, il farmaco è dializzabile.
(da 100 a 150 soggetti) senza “rischio noto
di reazione” per prevenire una sola reazione avversa potenzialmente grave.
Vari Autori stanno studiando i migliori
criteri di utilizzo della premedicazione
antiallergica, quali farmaci usare, a quali
dosaggi e soprattutto come selezionare i
soggetti da pre medicare.
La premedicazione di routine è assolutamente da escludere dalla pratica clinica,
è anzi opportuno considerare come possa ridurre l’attenzione degli operatori
nel sorvegliare l’insorgenza di effetti
avversi condizionando l’immediatezza
e l’efficacia del trattamento. La responsabilità dell’operatore, anche del medico
radiologo, non è limitata alla mancanza di
consenso informato, sono da considerare
vari altri profili di responsabilità tra i quali la mancata valutazione preliminare del
rapporto rischio benefici non esclusi eventuali effetti nocivi da premedicazione (7).
Si ricorda la presa di posizione di alcune
istituzioni sanitarie (American College of
Radiology e il Royal College of Radiologist) che la propongono quando presenti
veri fattori di rischio tra i quali l’ipersensibilità o precedenti reazioni (moderate o
gravi) a MdC per via endovasale in tali
pazienti è proposta la premedicazione con
steroidi e con antistaminici ben sapendo
che la premedicazione non previene le reazioni più gravi ma è efficace nel prevenire le recidive delle reazioni di grado lieve
(3,7,8).
Va anche considerato come i dati oggi disponibili non sono sufficienti a supportare
con certezza l’uso della premedicazione
neppure nei casi di reazioni da ipersensibilità rilevate durante precedenti esami (2).
In questi casi la valutazione allergologica
e l’esecuzione dei test possono ovviare al
problema poiché può essere agevole selezionare un MdC negativo ai test aller-
gometrici da utilizzare con ragionevole
sicurezza nei casi d’ipersensibilità immunologica: i MdC non ionici sono scarsamente crocianti con gli MdC ionici e i non
ionici hanno dei cluster di cross reattività
(8,9).
La premedicazione di fatto non garantisce
la prevenzione delle reazioni immediate
(RI) generalizzate più importanti e di alcune forme cliniche delle non immediate
(RNI) quali ad es. eritema fisso da medicamenti, S. Steven Johnson.
Le reazioni non immediate sono attribuite
a un meccanismo T cellulare, evidenziato dalle biopsie sia in sede di reazione sia
in sede di test a lettura ritardata (ID e/o
Patch) effettuati con l’MdC responsabile, e sono comunemente rappresentate da
esantema maculopapulare.
Nei casi d’esantema maculopapulare è
stata proposta premedicazione per 7 gg.
prima e 14 gg. dopo l’esame contrasto gra-
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
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Allegato A
Gentile Signora/Egregio Signore,
Il presente questionario serve a conoscere alcuni aspetti
del Suo stato di salute per effettuare, nella massima sicurezza
possibile, l’esame radiografico richiesto.
La invitiamo pertanto, anche con l’aiuto dei suoi familiari o
del Suo Medico curante, a rispondere con attenzione
alle domande sotto riportate. Il Personale di reparto
è a Sua disposizione per eventuali chiarimenti.
Sig/sig.ra ............................................................................
❏M ❏F
Nato a ......................................................... il ................... peso Kg ...........
Residente a ......................................................................................................
via ......................................................................................... n. .........................
Recapiti telefonici: cell. ............................................................................
e- mail .......................................................................
a. E’ affetto da una delle seguenti patologie ?
Diabete? ❏ SI ❏ NO
Malattie renali?
❏ SI ❏ NO
Se SI: quali .......................................................................................................
Se SI: si sottopone a Dialisi?
❏ SI ❏ NO
Ipertensione?
❏ SI ❏ NO
Malattie tiroidea ?
❏ SI ❏ NO
Mieloma multiplo o malattia di Waldenstrom? ❏ SI ❏ NO
Scompenso cardiaco
❏ SI ❏ NO
Malattie epatica?
❏ SI ❏ NO
Se sì: quali .......................................................................................................
Crisi di ansia
❏ SI ❏ NO
Mastocitosi?
❏ SI ❏ NO
b. Assume farmaci ?
❏ SI ❏ NO
Se sì: quali .......................................................................................................
c. E’ in gravidanza/ allattamento ?
d. Recentemente ha sofferto di diarrea,
vomito, infezioni?
e. Ha mai sofferto di:
prurito
orticaria
digestione difficoltosa arrossamenti della pelle 76
❏ SI ❏ NO
❏ SI ❏ NO
❏ SI
❏ SI
❏ SI
❏ SI
❏ NO
❏ NO
❏ NO
❏ NO
f. Soffre di allergie?
❏ SI ❏ NO
se Sì: si è mai sottoposto a test specifici ?
❏ SI ❏ NO
se SI: è risultato allergico a: .................................................................
❏ Farmaci: quali .......................................................................................
❏ Pollini o altri allergeni (acari, muffe,ecc): quali ......................
❏ Alimenti: quali ......................................................................................
❏ Sostanze da contatto (es. nichel): quali .....................................
Con quali sintomi?
❏ Raffreddore ❏ Eczema da contatto
❏ Dermatite atopica
❏ Orticaria /Angioedema
(eczema alle pieghe cutanee) ❏ Anafilassi (shock)
❏ Asma bronchiale
Per le sue allergie è in trattamento con farmaci o vaccini?
❏ SI ❏ NO
Se SI: quali ..................................................................................................
g. Ha effettuato esami endoscopici con precedente
preparazione intestinale?
❏ SI ❏ NO
h. Si è sottoposto a Chemioterapia negli ultimi 7 giorni ?
❏ SI ❏ NO
Se SI: in che data ha terminato il ciclo di cura? .........................
I. Ha effettuato in precedenza esami radiologici
con mezzi di contrasto? ❏ SI ❏ NO
J. Se SI: in che data ? ...............................................................................
Se SI: Ha manifestato qualche disturbo
❏ SI ❏ NO
Se SI che manifestazioni ha presentato?
❏ Arrossamento cutaneo ❏ Dolori addominali/nausea/diarrea
❏ Prurito
❏ Fame d’aria
❏ Orticaria
(sensazione di mancamento)
❏ Eczema
❏ Palpitazioni (tachicardia)
❏ Starnutazione
❏ Vertigini
❏ Tosse
❏ Sudorazione
❏ Lipotimia (svenimento)
La reazione si è verificata: ❏ Prima dell’esame
❏ Subito dopo l’inizio dell’esame
❏ Subito dopo l’esecuzione dell’esame
❏ Dopo alcune ore dall’esecuzione
data ❏❏ / ❏❏ / ❏❏❏❏
firma dell’interessato .................................................................................
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
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Valutazione rischio reazioni avverse da MdC
SPAZIO RISERVATO AGLI OPERATORI
Luogo ....................................................
data ❏❏ / ❏❏ / ❏❏❏❏
CON idratazione (Protocollo …. “B”)
CON Anestesista
(Protocollo …. “C”)
❏ SI ❏ NO
❏ SI ❏ NO
Sig/sig.ra ...........................................................................................................
data prevista per esecuzione esame ❏❏ / ❏❏ / ❏❏❏❏
ora .................................................................
Esame contrastografico:
❏ ANGIOGRAFIA
❏ CORONAROGRAFIA
❏ RM
❏ TC
❏ UROGRAFIA
Mezzo di contrasto previsto .....................................................................
Quantità somministrata prevista ...................................................... ml
infusa in.......................................... minuti
Esame ESEGUIBILE (Barrare la voce che interessa)
SENZA premedicazione ❏ SI ❏ NO
CON premedicazione ❏ SI ❏ NO
(Protocollo ….”A”)
fico con 6 metil prednisone 40 mg im e
100 mg ciclosporina 2 volte al gg.; tuttavia
tale procedura è riferita da un solo Autore
che ha trattato un soggetto con reazione
maculo papulosa avvenuta dopo somministrazione di Iopamidolo nonostante il
pretrattamento con corticosteroidi (4).
La premedicazione oggi somministrata
non deve diventare uno schema standard
di somministrazione farmacologica da
adottare in tutti i pazienti che si dichiarano o che siano “allergici” (es. rinitici da
acari e/o pollini) (10).
Il limite della premedicazione con corticosteroidi e antistaminici oggi utilizzata,
anche ipotizzandone un uso ottimale, è di
essere uguale per tutti i soggetti, di non
Esame NON ESEGUIBILE / Richiesta ulteriori accertamenti
• Indicazione alla valutazione
ALLERGOLOGICA PREVENTIVA ❏ SI ❏ NO
• Indicazione alla valutazione
NEFROLOGICA PREVENTIVA
❏ SI ❏ NO
• Indicazione alla valutazione
CARDIOLOGICAPREVENTIVA
❏ SI ❏ NO
Valutazione specialistica indicata:
❏ Richiesta Interna
❏ Da Richiedere dal Curante
Firma Medico Responsabile
...........................................................................................................................
tenere conto delle dosi consigliate in base
alla massa corporea per il corticosteroide e
del massimo effetto dell’antistaminico che
non si raggiunge in un tempo calcolato in
ore (picco massimo plasmatico) ma in alcuni giorni (vedi Tabella 1).
In caso di patologia allergica clinicamente evidente in atto (es. asma bronchiale,
rino-sinusite allergica, dermatite atopica,
rino-sinusite ASA correlata, etc.) deve essere valutato, nel singolo paziente, lo specifico rischio allergologico considerando
la storia clinica, il tipo e la gravità attuale
della malattia allergica e, non ultimo, il
grado di compenso ottenuto/ottenibile
con la terapia.
E’ necessario valutare il controllo dell’asma
ottenendo prima dell’esame sia le misurazioni funzionali (principalmente la
spirometria) sia una valutazione clinica
tramite questionario sintomatologico;
l’Asma Control Test, ad esempio, è uno
strumento utile, facile da usare, che coinvolge direttamente il paziente, tuttavia
poco utilizzato rispetto alla sua utilità
clinica. Se disponibile, effettuare anche la
misura della la concentrazione dell’ossido
nitrico esalato, che consente di valutare lo
stato di flogosi bronchiale (11).
Le misure profilattiche sono raccomandate nei pazienti “a rischio” allorché si adoperino MdC ionici, più facile
e frequente causa di effetti avversi da
ipersensibilità. L’opportunità o meno
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
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aggiornamenti
ALLEGATO B
PARTE PRIMA: SCHEDA
Nessun precedente esame con MdC
1
Situazione rilevata/riferita
Competenze Struttura che effettua l’esame
Attività conseguenti
Non riferita allergia
Non uso di beta bloccanti
Non altri fattori di rischio Tranquillizzare il paziente
Spiegare l’esame
Eseguire esame con MdC
Uso di beta bloccanti/ACE inibitori
Non altri fattori di rischio
Sospensione β- bloccanti e/o
ACE inibitori 72 ore prima
Eseguire esame con MdC
Allergia a pollini, acari, muffe, alimenti, farmaci SENZA sintomi di allergia in atto e senza farmaco terapia in atto
Tranquillizzare il paziente
Spiegare l’esame
Usare Mdc non ionico ipoosmolale
Allergia a pollini, acari, muffe, alimenti, farmaci CON sintomi di allergia in atto (es. rinite/asma bronchiale in atto)
Rimandare l’esame a dopo impostazione
di adeguata terapia sintomatica e controllo
della patologia allergica
Usare Mdc non ionico ipoosmolale
Orticaria in atto o nell’ultimo mese e/o riferita come accentuata da FANS (Verificare tireopatia o altri fattori orticariogeni)
Se esame rimandabile valutazione allergologica
NON urgente AntiH1 per 21/28 gg
fino all’esecuzione dell’esame
Premedicazione
Usare Mdc non ionico ipoosmolale
Paziente con Asma bronchiale persistente moderato/severo
in trattamento
Premedicazione con S-LABA e steroidi sistemici
Usare Mdc non ionico ipoosmolale
per i 15 gg precedenti se spirometria
recente FEV1 < 80% e/o IT < 65%
Valutazione pneumologica
Paziente con Mastocitosi
Premedicazione
Rianimatore presente all’esame
della premedicazione prima della somministrazione di MdC non ionici è ancora controversa e non è completamente
utile neppure nella successiva somministrazione di MdC per un nuovo esame a
distanza di tempo dal precedente (2,8).
Secondo alcuni autori, nei soggetti con
precedente storia di reazione da ipersensibilità a MdC a bassa osmolalità, la
recidiva di reazione alla ri-somministra-
zione dopo premedicazione è di circa il
10%; la gravità della reazione è la stessa
della prima volta nella quasi totalità dei
casi e il rischio non è diverso sia che si
usi lo stesso MdC sia che si utilizzi una
molecola differente. Coloro che hanno
sperimentato una reazione lieve non rischiano reazioni più severe alla ri-somministrazione contrariamente a quanti
hanno sperimentato reazioni severe. Il
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Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
Usare Mdc non ionico ipoosmolale
numero di soggetti da premedicare per
prevenire reazioni da ipersensibilità è
molto elevato rispetto all’efficacia della
premedicazione che ha senso nei casi a
maggior rischio di reazione moderata/
severa: precedenti reazioni gravi da
MdC e/o da altri farmaci, asmatici non
controllati, poliallergici, trattamento
cronico con steroidi sistemici (8).
La premedicazione va evitata nel dubbio
aggiornamenti
Valutazione pre-esame
SCHEDA
Valutazione per reazione da ipersensibilità durante precedente esame con MdC
Situazione rilevata/riferita
2
Competenze Struttura che effettua l’esame Attività conseguenti
Precedente reazione linea allergica
Verificare se RI o RNI
Verificare Gravità reazione
Compilazione parte B
scheda valutazione paziente
Precedente reazione IMMEDIATA
lieve - moderata senza fattori di rischio
Usare MdC non ionico ipoosmolale
diverso da quello sospetto (se noto)
Tranquillizzare il paziente
Premedicazione con antiH1
per i 3 gg precedenti l’esame
Precedente reazione IMMEDIATA
Spiegare l’esame
LIEVE - MODERATA Richiedere valutazione allergologica
con fattori di rischio in atto
Seguire indicazioni SC Allergologia,
utilizzare MdC
consigliato
Precedente reazione linea allergica Richiedere valutazione allergologica
IMMEDIATA GRAVE
Seguire indicazioni SC Allergologia,
utilizzare MdC consigliato
Rianimatore presente all’esame
Precedente reazione linea allergica Richiedere valutazione allergologica
NON IMMEDIATA lieve/moderata
Usare MdC diverso e non crociante
con quello sospetto (se noto)
Monitoraggio nei gg. successivi l’esame
Precedente reazione linea allergica Richiedere valutazione allergologica NON IMMEDIATA GRAVE
Seguire indicazioni Allergologia,
Utilizzare MdC consigliato
Monitoraggio nei gg. successivi l’esame
di reazioni a insorgenza Non Immediata (RNI) perché può mascherare l’evoluzione della reazione stessa ritardandone la cura (2).
E’ necessario ricordare come i farmaci
utilizzati per la premedicazione (corticosteroidi e antistaminici), pur dimostrando la capacità di ridurre l’incidenza
di sintomi respiratori, gli effetti emodinamici e altri sintomi quali starnuti,
nausea, vomito, e angioedema, non
sono esenti da effetti avversi anche molto sgradevoli quando non pericolosi.
I corticosteroidi possono indurre cefa-
lea, nausea e dispepsia, insonnia, gusto
amaro, iperglicemia, stato di agitazione;
gli antistaminici possono indurre sonnolenza, secchezza delle fauci, gastralgia. I corticosteroidi hanno una scarsa
capacità di ridurre la liberazione di mediatori chimici preformati dai mastociti;
sono efficaci inibitori della fase tardiva
dell’anafilassi.
Inoltre, ai dosaggi normalmente utilizzati anche con gli antistaminici di ultima generazione, non vi è alcuna certezza
della saturazione completa dei recettori
H1 e H2 delle vie aeree: la loro sommi-
nistrazione per via orale deve avvenire
almeno nei 3 gg precedenti l’esame per
ottenere un’accettabile riduzione del rischio di reazione.
Tenendo conto delle osservazioni fatte
e della farmacodinamica di corticosteroidi e antistaminici ha senso rivedere
il protocollo di premedicazione che dovrebbe esere calato sulle effettive necessità del paziente.
Ad esempio, soggetti con elevato rischio di anafilassi per allergie multiple
(alimentari e/o da farmaci), asma non
perfettamente controllato e precedenti
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
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aggiornamenti
ALLEGATO B
SECONDA PRIMA: SCHEDA
Reazione IMMEDIATA da ipersensibilità DURANTE esame con MdC
Situazione rilevata/riferita
Competenze Struttura che effettua l’esame
Attività conseguenti
LIEVE - MODERATA Sospendere subito l’infusione di MdC
in assenza di altri fattori
Tranquillizzare il paziente
di rischio
Somministrare antistaminico
(continua per qualche gg a domicilio)
Misurazione PA, FC e verifica respirazione.
Monitorare il paziente per 3 ore
Inviare al Curante per terapia
domiciliare (nota informativa - Allegato C)
Richiedere valutazione specialistica
allergologica
LIEVE - MODERATA Sospendere subito infusione MdC
in presenza di altri fattori
Tranquillizzare il paziente. di rischio
Somministrare antistaminico Somministrare steroidi sistemici Misurazione PA, FC e verifica respirazione.
Monitorare il paziente per 3 ore
Inviare al Curante per terapia domiciliare
(con nota informativa – Allegato C)
Richiedere valutazione specialistica allergologica
GRAVE:
Sospendere subito infusione
Orticaria generalizzata Tranquillizzare il paziente. e/o angioedema. Somministrare antistaminico Somministrare steroidi sistemici Prelievo per triptasi
Allertare DEA
Misurazione PA, FC e verifica respirazione.
Monitorare il paziente in DEA per 8/12 ore
Alla dimissione richiedere valutazione
specialistica allergologica
Inviare segnalazione reazione avversa
da farmaci alla farmacovigilanza
Inviare nota informativa al Curante (vedi allegato C)
GRAVE: Orticaria generalizzata e/o angioedema e Dispnea e/o dolore Toracico
Misurazione PA, FC e verifica respirazione.
Monitorare il paziente in Degenza
temporanea per 24 ore
Alla dimissione richiedere valutazione
specialistica allergologica
Inviare segnalazione reazione avversa da
farmaci alla farmacovigilanza
Inviare nota informativa al Curante (Allegato C)
Sospendere subito infusione MdC
Tranquillizzare il paziente. Somministrare Adrenalina (Fastjeckt/Jext)
Richiedere valutazione Rianimatore (tel. ##.##)
Somministrare antistaminico Somministrare steroidi sistemici, beta-agonisti ad azione rapida, Ossigenoterapia
Prelievo per triptasi
GRAVE con Anafilassi
Sospendere subito infusione MdC
(Multi Organ Failure
Tranquillizzare il paziente. in rapida successione)
Somministrare Adrenalina (Fastjeckt/Jext)
Intervento urgente Rianimatore (tel. ###.###) Somministrare antistaminico Somministrare steroidi sistemici, infondere liquidi Ossigenoterapia
Prelievo per triptasi
80
3
Misurazione PA, FC, verifica respirazione.
Ricovero in SC per acuti; monitorare il
paziente per almeno 48 ore
Dosaggio Triptasi ogni 24 ore almeno 2 volte
Alla dimissione richiedere valutazione
specialistica allergologica
Inviare segnalazione reazione avversa
da farmaci alla farmacovigilanza
Inviare nota informativa al Curante (Allegato C)
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aggiornamenti
Trattamento delle reazioni durante esame con MdCR/MdCP
SCHEDA
Reazione NON IMMEDIATA sospetta da ipersensibilità dopo MdC
Situazione rilevata/riferita
4
Competenze Struttura che effettua l’esame Attività conseguenti
LIEVE - MODERATA Tranquillizzare il paziente
in assenza di altri fattori di rischio
Prelevare per Emocromo con formula
(prurito, orticaria, angioedema localizzato, Somministrare antistaminico
esantema maculo papulare)
(indicazione di proseguire almeno 8 gg)
Inviare al Curante per terapia
domiciliare con nota informativa
(Allegato C)
Richiedere valutazione specialistica
allergologica
LIEVE - MODERATA Sospendere subito infusione MdC
in presenza di altri fattori di rischio
Tranquillizzare il paziente. (prurito, orticaria, angioedema localizzato, Somministrare antistaminico esantema maculo papulare)
Somministrare steroidi sistemici Inviare al Curante per terapia
domiciliare con nota informativa
(Allegato C)
Richiedere valutazione specialistica
allergologica
GRAVE Trasferire paziente in SC per acuti
Eritema multiforme (minor), (preferibilmente Dermatologia o RIA)
Eritema fisso da medicamenti (FDE),
Epidermolisi tossica (TEN), Steven Johnson Sindrome (SJS), Vasculite,
Graft vs Host reaction.
Richiedere valutazione Dermatologica
e/o polispecialistica
Alla dimissione richiedere valutazione
specialistica allergologica
Inviare segnalazione reazione avversa
da farmaci alla farmacovigilanza
Inviare nota informativa al Curante
(vedi allegato C)
di reazioni avverse gravi da MdC richiederebbero la somministrazione di
corticosteroidi e antistaminici nelle due
settimane precedenti l’esame dosando il
corticosteroide in base al peso del pz (es.
prednisone 0.5 mg/Kg die).
Nei casi a basso rischio di anafilassi,
precedenti reazioni cutanee lievi assenza
di asma, può essere sufficiente la somministrazione del solo antistaminico per
os da 3 a 7 gg prima dell’esame mentre
il corticosteroide può essere aggiunto 12
e 2 ore prima dell’esame. Ovviamente
queste proposte di protocollo dovranno
essere sottoposte ad adeguata verifica
clinica.
L’adeguata analisi dell’anamnesi prossima e remota, con particolare attenzione
ai fattori di maggior rischio ampiamente
dibattuti in precedenza e alle malattie intercorrenti, è il primo passo per una vera
ed efficace prevenzione specifica delle reazioni avverse. Uno specifico questionario,
(vedi allegato A) aiuterebbe a evidenziare
i rischi d’interferenza con altre terapie in
atto e identificare soggetti affetti da malattie facilitanti le reazioni avverse da ipersensibilità, e non solo (1).
Il questionario consente di valutare le condizioni generali del paziente, verificare il
maggior rischio di effetti avversi renali o
extra renali, eventuali precedenti reazioni
da MdC che possono consigliare comportamenti prudenziali quali una valutazione
specialistica (nefrologo, cardiologo, allergologo, anestesista) per un’adeguata preparazione del paziente prima dell’esame.
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
81
prevenzione specifica
e diagnostica
allergologica
aggiornamenti
Approccio alle reazioni con MdC
Tabella 2
Attenzioni generali da attuare
Verificare l’efficienza del carrello dell’emergenza
Ottenere un consenso informato valido prima dell’esame
Compilare sempre la scheda di valutazione rischio (anamnesi completa) (Allegato A)
In caso di precedente reazione da ipersensibilità compilare la parte B della scheda paziente e verificare nell’allegato B parte prima il comportamento consigliato
Sospendere β- bloccanti e/o ACE inibitori 72 ore prima dell’esame;
sospendere metformina
Indicare nel referto/segnalazione la molecola e il nome commerciale dell’MdC usato,
dosi e tempi di somministrazione
Trattare immediatamente le reazioni comparse in corso d’esame
Segnalare al Curante eventuali reazioni avverse di qualsiasi tipo e gravità
Predisporre valutazione specialistica allergologica in caso di sospette reazioni
da ipersensibilità
Segnalare al sistema di farmaco vigilanza reazioni avverse moderate/gravi
I test in vivo vanno proposti in tutti i casi
di sospetta reazione da ipersensibilità possibilmente entro 2-6 mesi dall’evento (14).
I test allergometrici cutanei, associati al
dosaggio della Beta triptasi serica, concorrono alla differenziazione diagnostica tra
le reazioni allergiche e quelle da ipersensibilità “non allergica”: sono positivi in circa
il 45% dei casi delle reazioni allergiche
vere; viceversa sono negativi nei casi di
reazioni pseudo allergiche.
Si tratta di test cutanei ed epicutanei con
lettura pronta e ritardata per prick test, intradermoreazione (ID test) e patch test. Il
materiale per i test è costituito da tutti i
MdC disponibili nell’Azienda e non solo
con quello/i sospettato/i come causa della
reazione.
I test diagnostici sono completati dal prick
test con carbossi metil cellulosa e con latex oltre agli eventuali test per patch nei
confronti dei più comuni disinfettanti e
del nichel.
I prick test si eseguono con MdC alla
concentrazione del preparato commerciale (solitamente a 300/320 mg/ml), così
82
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
La consegna di un solo foglio “informativo” con la premedicazione antiallergica
non può essere considerato un metodo
accettabile per ottenere un consenso informato valido dall’interessato (7,12,13).
I test oggi disponibili per la diagnostica
differenziale delle reazioni da ipersensibilità immunologica da MdC sono fondamentalmente test cutanei in vivo a lettura
pronta e/o ritardata e test in vitro, questi
ultimi di non sempre facile disponibilità.
test cutanei
come i patch test.
Per il test intradermico si inocula
0.02/0.03 ml di MdC diluito 1/10, concentrazione non irritante nella stragrande
maggioranza dei soggetti testati (10,15).
La lettura dei prick test a 20’, quella degli
ID test a 20’ e dopo 24 e 48 ore.
I patch test si leggono alla rimozione del
test dopo 48 ore di applicazione e a 72 e
96 ore.
I test di controllo sono istamina 1/1000
e soluzione fisiologica (o glicero salina
utilizzata come test di controllo negativo
negli usuali esami allergologici).
I test cutanei sono molto raramente positivi ai prick test e sono più facilmente negativi nei soggetti con reazioni immediate se
eseguite dopo molto tempo dalla reazione
(16).
I test cutanei positivi nei casi di reazione
immediata consentono di individuare i
soggetti ipersensibili, più facilmente con
allergie respiratorie conclamate; ovviamente non forniscono informazioni sulle
reazioni da ipersensibilità non immunologica (10).
La negatività dei test cutanei ha un elevato valore predittivo negativo circa il 96%
(dato raccolto con intervista telefonica su
una piccola casistica di soggetti riesposti a
mdc con MdC negativo ai test non confermato da altri autori) (4,9). Nell’interpretazione dei risultati dei test tuttavia è
importante considerare anche la possibilità
di test falsamente negativi, ad esempio se
effettuati dopo molto tempo dalla reazione, e l’ipotesi d’ipersensibilità non immunologica o una pregressa reazione RNI (9).
I patch test sono indicati e utili nella diagnosi di esantema maculo papulare e talora, nelle sedi di lesione dell’eritema fisso
da medicamenti. Non sono sensibili e non
aggiornamenti
sono validati nelle reazioni T cellulari più
gravi (sindrome di Steven Johnson, Necro
epidermolisi tossica, DRESS)(18).
Nelle RNI più severe è necessario approfondire con dosaggi ematochimici lo stato
clinico del paziente per escludere/monitorare l’eventuale coinvolgimento sistemico.
In questi casi il ricovero ospedaliero è raccomandato.
Negli scorsi anni è stato in voga il test di
provocazione con dosi subentranti da 0.1
ml diluito 1/1000 fino a 5 ml non diluito,
somministrazione da effettuarsi ogni 15’.
Si tratta di una pratica non usuale, effettuabile in Centri con sperimentata capacità di trattare le emergenze, su soggetti
che hanno sperimentato solo reazioni non
immediate di grado lieve al fine di confermare la tollerabilità con test negativi
(19). Non è efficace nel predire ed evitare
reazioni anafilattiche e può rivelarsi pericoloso (15,17). Recentemente, i ricercatori
di Malaga hanno dimostrato come i test
cutanei non sono sempre attendibili: lo iomeprolo risponde bene mentre iodixanolo
e ioexolo non rispondono.
Hanno quindi sottoposto a challenge con
l’MdC sospettato, procedura lunga e complessa, le RNI a interessamento cutaneo
evidenziando sensibilizzazioni non rilevate dai test cutanei .
Gli Autori propongono di sottoporre i
soggetti con RNI ad un test di provocazione controllato per essere sicuri della
tollerabilità di un MdC (22)
test di laboratorio
Il dosaggio di IgE specifiche verso MdC
non è al momento disponibile con kit
commerciali efficaci e abbordabili, probabilmente per la difficoltà di coniugare
conclusioni
a un supporto adeguato le molecole di
MdC non ionico. Le evidenze di un coinvolgimento delle IgE nelle reazioni immediate da MdC sono pertanto indirette. E’
interessante notare come il livello di IgE
prima e dopo somministrazione di MdCR
per pielografia tende a diminuire nella
quasi totalità dei soggetti esaminati (20)
e il delta di variazione inferiore al 20%
correla con la presenza di reazioni avverse.
Un aumento delle IgE totali è stato viceversa rilevato in un soggetto sottoposto a
numerose pielografie.
Tra i test in vitro il dosaggio sierico
dell’istamina e della beta triptasi possono
essere utili se il prelievo è eseguito nella
fase acuta della reazione: entro pochi minuti per l’istamina serica, dopo 1-2 ore
per la beta triptasi che va poi ripetuta a
24 ore e nei gg successivi (17). Infatti, il
livello di istamina e triptasi aumenta nel
siero dei pazienti con reazioni da ipersensibilità correlando con la maggiore gravità
dei sintomi.
Va precisato che il dosaggio dell’istamina serica non è praticabile facilmente e
che quello della triptasi non è diffuso in
ogni sede di Dipartimento di Emergenza
(DEA) contrariamente a quanto sarebbe
auspicabile.
Un test in vitro in grado di aiutare la diagnosi potrebbe venire anche dall’utilizzo
del test di degranulazione/attivazione dei
basofili ma non vi sono dati che consentano un utilizzo routinario di questa metodica nella diagnosi dell’ipersensibilità
verso MdC.
Interessante è il test di attivazione dei
linfociti che ha permesso di rilevare l’up
regolazione del CD 69: questo test potrebbe aiutare nell’identificazione di cellule T
specificamente reattive (19).
Da quanto presentato nella trattazione
possiamo riassumere alcune considerazioni:
-L’ipersensibilità accertata verso un dato
MdC impone la successiva esclusione di
quella molecola ma non è pregiudiziale
per l’uso di tutti i MdC (8,16,19).
-Sono a maggior rischio di sperimentare
una nuova reazione prevalentemente i
soggetti affetti da sintomatologia moderata/grave.
-E’ necessario somministrare solo MdC
non ionici a bassa osmolalità nei casi a
rischio conosciuto.
-E’ VIETATA la somministrazione del
MdC correlato a una reazione precedente (per questo motivo è necessario conoscere il MdC usato).
-In caso di precedente reazione immediata grave evitare esami con MdC, se
non indispensabili o particolarmente necessari (in tal caso è necessaria la presenza dell’Anestesista e si devono utilizzare
MdC negativi ai test allergologici)
-Si deve infine ricordare come le reazioni con MdC a bassa osmolalità in caso
di nuovo esame tendono a essere nella
maggior parte dei casi di gravità simile
alla precedente e che una gran parte delle iniezioni non è seguita da alcun tipo
di reazione avversa.
Ovviamente le reazioni avverse possono
presentarsi durante (RI) o dopo l’esame
(RNI) anche quando siano state adottate tutte le precauzioni. Molto spesso le
reazioni avverse da farmaci sono imprevedibili nonostante diligenza, prudenza
e approccio competente al problema.
Nella seconda parte dell’Allegato B sono
proposte delle modalità generali di approc-
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
83
aggiornamenti
Reazione da MdC – Informativa per il Curante
Allegato C
❏ Angiografia .............................................................................................
❏ RM ..............................................................................................................
❏ Clisma Opaco .........................................................................................
❏ Urografia ................................................................................................
❏ Ecografia .................................................................................................
❏ TC ................................................................................................................
❏ ......................................................................................................................
❏ Orticaria
❏ localizzato ❏ diffuso
❏ Eczema
❏ localizzato ❏ diffuso
❏ Starnutazione
❏ Tosse
❏ Broncospasmo
❏ Dolori addominali / nausea / diarrea
❏ Fame d’aria (sensazione di mancamento)
❏ Palpitazioni (tachicardia)
❏ Vertigini
❏ Sudorazione
❏ Lipotimia
❏ Ipotensione
❏ Alterazioni ritmo cardiaco
Premedicazione effettuata: ❏ SI ❏ NO
Esame interrotto
❏ SI ❏ NO
Mezzo di contrasto utilizzato: .............................................................
Volume somministrato in ml ................................................................
Tempo di Somministrazione (minuti) ................................................
La reazione ha richiesto un trattamento medico con:
❏ antistaminici
❏ adrenalina
❏ corticosteroidi sistemici
❏ idratazione (ml)
❏ beta stimolanti spray .....................................................................
❏ altro .......................................................................................................
Il/La suo/a assistito/a ha manifestato una Reazione
❏ IMMEDIATA ❏ RITARDATA
di tipo: di intensità :
❏ Allergico - simil allergico
❏ lieve
❏ Tossico
❏ moderata
❏ Altro .............................................. ❏ grave
(segnalata al sistema
di farmacovigilanza)
❏ Data risoluzione della sintomatologia,
il paziente è rinviato a domicilio.
Si consiglia prosecuzione della terapia con: .............................
.........................................................................................................................
❏ Data la persistenza della sintomatologia si ospedalizza
nel reparto di ............................................................................................
Dell’Ospedale di ......................................................................................
Egr. Collega,
Il/la Sua Paziente Sig. /ra ...................................................................
in data odierna ha effettuato il seguente esame radiologico
con mezzi di contrasto:
Tempo d’insorgenza dalla somministrazione del MdC
(minuti/ore) .................................................................................................
Sintomatologia presentata:
❏ Arrossamento cutaneo ❏ localizzato ❏ diffuso
❏ Prurito
❏ localizzato ❏ diffuso
La informiamo che, nel caso di reazione di intensità
moderata/ grave, di aver già provveduto ad inviare alla S.C.
di Allergologia Aziendale la relativa scheda di segnalazione,
con richiesta di valutazione specialistica.
luogo ..................................................... data ❏❏ / ❏❏ / ❏❏❏❏
firma (leggibile) del responsabile ......................................................
cio al trattamento del paziente considerando le modalità di cura sia delle reazioni
immediate sia di quelle ritardate
Gli operatori delle strutture di radiologia,
e non solo loro ma tutti gli specialisti che
somministrano MdC, devono avere ben
chiaro che la premedicazione non mette al paziente al riparo da tutti i rischi di
reazione avversa da MdC e devono essere
preparati ed organizzati per affrontare le
terapie d’urgenza soprattutto delle reazioni
immediate più gravi (es. anafilassi). Nella tabella 2 (pag. 82) sono raccolte alcune
indicazioni utili quali promemoria di comportamento per un corretto approccio alla
somministrazione di esami con MdC.
84
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
messaggio finale
La prevenzione degli effetti avversi da
MdC poggia su più pilastri:
• Anamnesi mirata a valutare effetti avversi occorsi in precedenti test e selezionare
pazienti “a rischio” da premedicare con
procedure adeguate alla patologia di base
aggiornamenti
(es. buona idratazione, compenso diabetico, controllo dell’asma, etc.).
• Valutazione allergologica: esecuzione
di test specifici nei casi di precedenti reazioni da ipersensibilità entro due/sei mesi
dall’evento.
• Sospensione dei farmaci assunti per altre
patologie, es. betabloccanti e/o ACE inibitori, e in grado di facilitare l’insorgenza,
o peggiorare il decorso clinico, di reazioni
allergiche o pseudo allergiche.
• Sospensione dell’antidiabetico metformina prima di ogni esame contrastografico; è assumibile nuovamente 48 ore
dopo l’esame e dopo avere escluso una
qualsiasi disfunzione renale per il rischio
di acidosi lattica con insufficienza renale
acuta.
Gli allergologi hanno il compito preciso
di fornire indicazioni sul comportamento
successivo alla reazione e di fare una serie
di accertamenti che consentano, quando
possibile, la valutazione di una sensibilizzazione allergica ovvero del maggior
rischio di reazione avversa.
Un comportamento virtuoso adottabile
facilmente dalle Radiologie è specificare
sempre:
• Sul referto dell’esame Il tipo e la quantità
di MdC somministrato al paziente (consente di stabilire quale tipologia di test
sono indicati).
• Tipologia, tempo d’insorgenza e la terapia somministrata, in conseguenza alla
reazione, da inviare su modulo specifico
per il Medico curante (Allegato C).
In questo modo sarebbe semplice per gli
allergologi proporre un’interpretazione
adeguata dell’evento riferito e stabilire se
e quali tipi di test sono necessari.
Evitare le premedicazioni inutili, le perdite di tempo e i patemi d’animo dei pazien-
ti che spesso scelgono autonomamente di
non sottoporsi alla premedicazione che
ritengono superflua o dannosa.
In ogni caso si eviterebbero sgradevoli
incomprensioni e si ridurrebbero i rischi
legati alla negazione di esame quando necessario o di una recidiva inattesa di reazione avversa e non solo da ipersensibilità.
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86
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
recensioni
a cura di Fabrizio Ottoboni
Buone notizie per la SLIT in gravidanza
LAIS, MoDCs e switch Th2/Th1
A prospective study on the safety of sublingual
immunotherapy in pregnancy.
Innate and lymphocytic response of birch-allergic
patients before and after sublingual immunotherapy
Allergy. 2012;67(6):741-743.
Q
Shaikh WA and Shaikh SW
uesto studio prospettico ha fornito maggiore chiarezza
ad uno dei punti oscuri sollevati dal Position Paper del
2009 sulla Immunoterapia Sublinguale dell’ Organizzazione Mondiale di Allergologia, relativo alla sicurezza di impiego di tale trattamento nelle donne in gravidanza o allattamento.
Un approccio clinico comune nelle condizioni allergiche di tipo
respiratorio suggerisce che le donne incinta possano continuare
la SLIT durante la gravidanza, purchè il trattamento venga intrapreso ex-novo nel corso della medesima, seguendo un comportamento tipicamente adottato per l’immunoterapia iniettiva.
Negli ultimi 20 anni la SLIT ha ottenuto ampia diffusione come
alternativa all’immunoterapia sottocutanea per via del suo apprezzabile profilo di tollerabilità , suggerendo per questo trattamento
un valore aggiunto in grado di ampliarne le indicazioni e renderne
le limitazioni più flessibili. Tuttavia una chiara dimostrazione della
sicurezza di SLIT nel corso della gravidanza, in rapporto al rischio
di reazioni allergiche, rappresentava ancora un bisogno insoddisfatto, come menzionato dal documento ufficiale sopracitato.
Questo studio prospettico ha confrontato pazienti che ricevettero SLIT nel corso di 185 gravidanze, di cui 24 iniziando la cura
nel loro contesto, con due gruppi di controllo trattati esclusivamente con terapia antiasmatica e antistaminica all’occorrenza.
Sorprendentemente i dati di sicurezza per la SLIT relativi a sei
anni di osservazione (aborti, mortalità perinatale, parto prematuro, tossiemia e malformazioni congenite) rivelarono un’incidenza
di complicazioni inferiore addirittura a quella della popolazione
generale , contrariamente a quanto si era constatato nei gruppi di
controllo. Questa indagine fornisce pertanto informazioni incoraggianti, utili per estendere il numero di pazienti in grado di
beneficiare della SLIT anche durante la gravidanza, rassicurando
inoltre le donne sulla sicurezza di un eventuale trattamento iniziato dopo il concepimento.
EC
Guida G, Boita M, Scirelli T, Bommarito L, Heffler E,
Badiu I, Bellone G, Mietta S, Mistrello G, Rolla G
Allergy Asthma Proc. 2012 Jul 3. (Epub ahead of print)
U
no sbilanciamento funzionale della risposta Th1/Th2
verso l’allergene è riconosciuto tra le principali cause
che determinano lo sviluppo delle malattie allergiche.
La risposta proliferativa delle cellule mononucleate da sangue
periferico allo stimolo specifico con l’allergene e il conseguente
profilo citochinico prodotto sono infatti storicamente usati
per evidenziare la differenza tra soggetti atopici e non atopici.
Oggi sappiamo che l’attivazione ottimale dei linfociti T richiede
un segnale co-stimolatorio fornito dalla interazione di molecole
di superficie dei linfociti T con i loro ligandi espressi sulle cellule dendritiche (DCs). Le DCs, in particolare quelle monocytederived DCs (MoDCs), giocano un ruolo fondamentale nel
determinare il tipo di risposta immunitaria conseguente ad uno
stimolo allergenico e sono quindi utili nello studio della risposta
immunitaria nei soggetti atopici. Una serie di evidenze dimostrano che le MoDCs di pazienti atopici, quando completamente
differenziate da opportuni fattori e successivamente esposte allo
stimolo allergenico, sono in grado di attivare linfociti T helper
specifici a produrre citochine di tipo Th2 (IL-4, IL-5, IL-13…).
In aggiunta altre osservazioni hanno dimostrato che una ridotta
produzione di citochine di tipo Th1 da parte delle MoDCs di
soggetti atopici rispetto a soggetti non atopici.
Nel presente studio si sono valutati due aspetti: in primis la risposta proliferativa e la produzione di citochine da parte di linfociti
T una volta co-colturati con MoDCs di soggetti allergici al polline di Betulla rispetto a soggetti non allergici; successivamente si è
valutato se l’immunoterapia sublinguale (SLIT) con LAIS potesse determinare qualche cambiamento a livello delle DCs-driven
Th1 response. A tale scopo linfociti T stimolati con allergene
specifico (Bet v1 naturale) sono stati co-colturati con MoDcs
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
87
recensioni
provenienti da 8 di soggetti allergici ovvero da 8 soggetti non
allergici. La risposta proliferativa e la produzione di citochine
prima e dopo il trattamento sono state quindi valutate. I risultati
hanno evidenziato che i soggetti allergici producono un livello di
citochine pro-infiammatorie (IL-1 beta e TNF alfa) e Th1 (interferon gamma e IL-12) significativamente più basso rispetto a
quello di soggetti non allergici, suggerendo che in questi soggetti
c’è un indebolimento allergene specifico della natural immunity
e della risposta Th1. Dopo ITS con LAIS, si è osservato nei soggetti allergici un aumento significativo di IL-12, IL-1 beta IL-6,
TNF alfa e IL-10 e parallelamente una diminuzione significativa
di IL-13. Questo studio mette quindi in evidenza che un solo
ciclo di ITS con LAIS è in grado di modificare la presentazione
dell’allergene da parte delle DCs (natural immunity allergenespecifica), e questo può determinare a sua volta un cambiamento
del fenotipo dei linfociti allergene-specifici, promuovendo uno
switch della risposta immunitaria dal tipo Th2, tipico della infiammazione allergica, al tipo Th1, come dimostrato dall’aumento di Interferon gamma e IL-12 ovvero al tipo regolatorio,
come dimostrato dall’aumento di IL-10. GM
Addio “tazzulella ‘o caffé”?
Cof a 1: Identification, Expression and Immunoreactivity
of the First Coffee Allergen
Manavski N, Peters U, Brettschneider R,
Oldenburg M, Baur X,Bittner C
IntArchAllergyImmunol 2012;159:235-242.
G
ià 60 anni fa era stata notata l’alta incidenza di asma nei
lavoratori che maneggiavano i chicchi verdi del caffè
(Coffea arabica) prima della tostatura, però il responsabile non era il caffè bensì il ricino che contaminava i sacchi di
juta. Dopo un decennio l’allergia al caffè, sempre in ambienti
lavorativi; è stata dimostrata, però utilizzando estratti diagnostici
di bassa qualità, non standardizzati, difficilmente riproducibili.
Il gruppo di Manavski ha il merito, utilizzando tecniche di biologia molecolare, di aver caratterizzato chimicamente e immunologicamente il primo allergene del caffè verde, denominato Cof a
88
Caffè
prima della tostatura
1, di 32 kDa, termostabile e resistente alla tostatura, una chitinasi
acida di classe III.
Sono stati selezionati 17 lavoratori con sintomi di rinite o rinocongiuntivite e 8 soggetti sani come controllo, determinato
il livello di IgE totali e specifiche (mediante Immuno CAP). La
parte originale è stata l’applicazione della tecnologia del “phage
display” opportunamente modificata, per ottenere repertori molecolari specifici ed interamente in vitro.
Il punto di partenza per il phage display non è la proteina, ma
l’acido nucleico. Per costruire una libreria di peptidi bisogna generare una popolazione di sequenze di DNA e ingegnerizzare i
fagi. Alla fine ogni fago esporrà un solo tipo di proteina, una
porzione della quale è rappresentata dalla proteina del fago e la
restante porzione è il peptide di interesse. Una volta creata la
libreria peptidica, il passo successivo è quello di eseguire uno
screening per analizzare ogni peptide. In questo lavoro è stato
fatto con il siero dei 2 soggetti risultati positivi nel CAP system.
62 fagi diversi esprimevano proteine che legavano le IgE, ma
quella interessante era una endochitinasi acida. Dopo essere stata
espressa in E. coli per avere un quantitativo sufficiente, è stata
purificata ottenendo l’rCof a 1, caratterizzato mediante Western
blot, e utilizzato per studiarne l’immunoreattività nei lavoratori
sani e quelli con sintomi di allergia. Il rCof a 1 ha permesso di
scoprire un ulteriore soggetto con IgE specifiche per il caffè verde
migliorando la capacità diagnostica rispetto al vecchio estratto
usato. “In futuro sarà anche possibile ottenere un “vaccino” per i
lavoratori allergici al caffè ” concludono gli Autori.
http://www.youtube.com/watch?v=OBwWexJH6eQ
Bellissimo filmato sul caffè, dalla piantina alla tazzina
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
FO
lofarma news
presentazione
Dodici anni fa, il Dr. Paolo Falagiani scriveva “La divulgazione delle conoscenze allergologiche è certamente la missione principale della nostra
rivista. Ma, come i lettori “anziani” ben sanno, ci concediamo ogni tanto
delle divagazioni. Talvolta queste divagazioni sono del tutto fuori tema,
più frequentemente sono esplorazioni in aree mediche ai confini della
allergologia. E ‘ questo il caso delle relazioni presentate al 2° Simposio
Otovent “Esperienze Cliniche con Otovent”, simposio sulla otite media
e la ginnastica tubarica tenutosi a Mantova il 2 ottobre 1999. In realtà
l’otite media rientra in pieno tra le malattie ad eziopatogenesi allergica … Assai suggestiva è inoltre la recentissima dimostrazione che nella
maggioranza dei pazienti nell’orecchio medio con effusione in atto sono
presenti in gran numero i mastociti ed il suo mediatore triptasi, suggerendo quindi che l’infiammazione dell’orecchio medio è prevalentemente
di natura allergica. L’otite media dovrebbe quindi rientrare a pieno diritto
tra le patologie allergiche”. Otovent, per chi ancora non lo sapesse, è il
palloncino in lattice per uso medicale, destinato a compensare l’orecchio
medio quando questo è infiammato.
L’iniziale scetticismo di dodici anni fa, della classe medica italiana per un
prodotto così semplice ma estremamente rivoluzionario, ha portato Lofarma a far condurre studi clinici al fine di affermare inizialmente Otovent nel
trattamento di questa patologia. L’efficacia del trattamento, soprattutto in
campo pediatrico, ha generato, spontaneamente, l’interesse anche di altri
specialisti che hanno ampliato le applicazioni del metodo Otovent in altri
campi: la Riabilitazione Tubarica, l’Ossigenoterapia Iperbarica, la preven-
obiettivo
Scopo di questo lavoro è quello di analizzare i processi pressori che generano la
compensazione tubarica e il contributo
di Otovent nel migliorare questi processi pressori, attraverso una serie di esercizi
che vanno ad implementare quelli già indicati dagli schemi classici.
Nelle discese in apnea, dopo un primo periodo di apprendimento delle tecniche di
discesa associato a incrementi esponenziali
delle quote raggiunte, si arriva a un punto
zione di barotraumi da alta quota, la compensazione dell’orecchio medio.
Oggi, nel 2012, il successo di Otovent nel settore delle immersioni in apnea ha fatto incontrare Federico Mana con Lofarma. Da questo fortunato
incontro, la conoscenza degli aspetti delle immersioni in apnea e, contemporaneamente, del meccanismo d’azione di questo semplice palloncino calibrato, ha fatto nascere l’idea di coniugare queste conoscenze
per impiegarlo come strumento di apprendimento di migliori tecniche di
compensazione. Il significativo contributo delle immersioni in apnea ha
permesso di comprendere come Otovent possa essere utilizzato in modo
molto più completo ed utile anche nell’uso quotidiano.
La compensazione dell’orecchio medio avviene con un processo pressorio
che genera l’apertura della Tuba di Eustachio. Questo processo pressorio
è generato dalla Manovra di Valsalva che può essere eseguita con tre modalità differenti. Lo sforzo esercitato non è però verificabile né modulabile.
Con Otovent lo sforzo espiratorio è modulato per gonfiare il palloncino e
visulizzato dalle dimensioni raggiunte dal palloncino stesso, generalmente
quella di un pompelmo. La compensazione avviene perché Otovent è tarato
appositamente per non esercitare pressioni superiori a quelle che, nella norma, si dovrebbero applicare per indurre l’apertura della tuba. Vengono qui
descritte tre nuove modalità di compensazione con Otovent, nell’eseguire la
Manovra di Valsalva. Nel prossimo numero verrà descritto come raggiungere la compensazione con il processo motopressorio, cioè dinamico, della
Manovra di Frenzel coadiuvata da Otovent.
Michele Reverdini (Responsabile del progetto Otovent)
Otovent: nuove tecniche
di compensazione
parte 1
Federico Mana
Istruttore Apnea Academy, Fondatore di Moving Limits
www.federicomana.com
in cui il miglioramento è reso vano non
tanto dalla necessità di tornare a respirare,
ma sovente indotto dall’incapacità di compensare. Ecco quindi che la compensazione diventa l’importante elemento di studio
e approfondimento per permettere all’ apneista di scendere in sicurezza e con maggior controllo della compensazione stessa.
Compensare correttamente non significa
perciò andare più profondi, ma semplice-
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
89
lofarma news
mente avvicinarsi alle nuove quote senza
arrivarvi con sensazioni di disagio, schiacciamento e oppressione, seguite a volte da
barotraumi o spiacevoli effetti collaterali.
L’approfondita conoscenza degli aspetti
delle immersioni in apnea e, contemporaneamente, del meccanismo d’azione di
Otovent, ha fatto sì che nascesse il bisogno
di coniugare queste conoscenze per redigere un protocollo standardizzato per imparare la “compensazione in apnea”, e più
precisamente per impiegare Otovent come
strumento di controllo e verifica di apprendimento delle manovre di compensazione
effettuate a secco dagli apneisti. Ma l’utilizzo di Otovent in un ambito così specifico
come quello apneistico ha permesso anche
di comprendere come lo stesso strumento possa essere utilizzato in modo molto
più efficace ed utile anche nel quotidiano.
Queste nuove modalità di impiego sono
dunque rivolte a tutti coloro che propongono e/o utilizzano il metodo Otovent.
La manovra di Valsalva
1. Cavità nasale
2. Apertura della tuba di Eustachio
3. Palato molle
4. Lingua
5. Glottide aperta
6. Glottide chiusa
7. Esofago
8. trachea
Otovent è un palloncino in lattice per uso
medicale, che deve essere gonfiato con
il naso per normalizzare la ventilazione
dell’orecchio medio, cioè compensare, e
assicurare il buon funzionamento della
membrana del timpano. L’orecchio medio è una cavità piena d’aria che si trova fra il timpano e l’orecchio interno. Il
collegamento fra rinofaringe e orecchio
medio si chiama Tuba di Eustachio: questa permette che la pressione atmosferica
all’interno dell’orecchio medio sia identica
alla pressione atmosferica ambientale. In
questo modo la membrana del timpano
può vibrare correttamente e riprodurre fedelmente i suoni, convogliati dall’orecchio
esterno.
Per usare Otovent, si infila l’estremità del
palloncino sulla parte piatta della cannula,
si soffia bene il naso, si inspira profondamente dalla bocca, la si chiude e si gonfia, con la narice destra, il palloncino fino
alla grandezza di un pompelmo, tenendo
chiusa la narice sinistra con un dito. Poi,
tenendo tappata la narice, si lascia sgonfiare il palloncino nel naso, inspirando leggermente e provando a deglutire. Si ripete
l’operazione con la narice sinistra.
Vediamo ora come funziona Otovent e
quali sono i suoi campi di applicazione.
La chiusura della Tuba di Eustachio, causata dall’infiammazione delle mucose del
rinofaringe (per esempio un raffreddore), o
da fenomeni fisici come le rapide variazioni di pressione atmosferica (per esempio in
volo, nelle immersioni o in camera iperbarica) non permette il passaggio dell’aria, cioè
la compensazione dell’orecchio medio.
Se la pressione ambientale aumenta la
membrana del timpano si introflette e,
non potendo vibrare efficacemente, non è
più in grado di trasmettere le onde sonore.
90
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
otovent
Figura 1
Il paziente accusa dolore, ha la sensazione
di orecchio chiuso e l’udito si indebolisce,
dando origine a un calo di attenzione che
si ripercuote sullo studio o sull’attività lavorativa.
Gonfiando Otovent si crea nella zona rinofaringea una pressione tale da aprire le
Tube di Eustachio, e compensare, in modo
da evitare un eventuale danno al timpano.
Nella prima fase di insufflazione si esegue
un vero e proprio sforzo espiratorio (glottide aperta) al fine di gonfiare il palloncino.
Questo sforzo associato alla resistenza specifica del palloncino induce una apertura
tubarica attraverso una vera e propria manovra di Valsalva. Con la insufflazione di
Otovent si crea una pressione di circa 60
ettopascal.
Nella fase di deflusso inverso dell’aria, si
mantiene una pressione di circa 40 ettopascal. La deglutizione (manovra di Toynbee) determina un movimento linguale e
del palato molle inducendo l’apertura delle tube, consentendo l’ingresso dell’aria
nell’orecchio medio. Questa manovra ha
il grande vantaggio di essere semplice da
lofarma news
spiegare e da eseguire dal paziente, ma ha
l’inconveniente che è spesso improbabile riuscire a deglutire in modo ripetuto e
sequenziale a causa del naturale e rapido
inaridimento della mucosa buccale.
la manovra di valsalva
La manovra consiste nel chiudere volontariamente le vie di uscita dell’aria, ovvero naso e bocca, e tentare un’espirazione:
mantenendo le labbra serrate e pinzando
con le dita il naso l’aria non avrà possibilità di uscire. Protraendo lo sforzo espiratorio si creerà un aumento pressorio nella
cavità orale che si diffonderà in tutte le
altre cavità comunicanti con questo spazio: l’aumento di pressione indurrà l’apertura delle tube di Eustachio, normalmente
chiuse, con conseguente diffusione di
nuova aria all’interno dell’orecchio medio,
ripristinando i volumi di aria necessari a
non far introflettere la membrana timpanica oltre le soglie di dolore e/o lesione.
La manovra di Valsalva è una manovra di
carattere pressorio ovvero ad ogni tentativo di compensazione corrisponde uno
sforzo espiratorio. Infatti, in fase di apertura della glottide, il flusso aereo provienente dai polmoni in direzione delle vie
aeree superiori, non potendo uscire nè
dalle narici nè dalla bocca, perché chiusi,
crea un aumento pressorio nella zona rinofaringea, generando l’apertura della tuba e
l’ingresso dell’aria nell’orecchio medio.
Questo sforzo non può essere né modulato (perché eseguito con le narici occluse
direttamente con le dita), né visualizzato.
Con l’impiego di Otovent lo sforzo espiratorio è modulato per gonfiare il palloncino e visulizzato dal palloncino stesso. La
compensazione avviene perché Otovent è
tarato appositamente per non cedere a sovrappressioni inferiori a quelle che, nella
norma, si dovrebbero applicare per indurre l’apertura della tuba (con la insufflazione di Otovent si crea una pressione di
circa 60 ettopascal. Nella fase di deflusso
inverso dell’aria, si mantiene una pressione di circa 40 ettopasc.
Blocco Labbra
Figura 2
tre modi di compensare
con valsalva
Come impedire all’aria di uscire dalla
bocca, come “bloccarla”? Si può impedire
all’aria di uscire dalla bocca, dunque creare
un blocco, in tre modi differenti. Prendere
coscienza dei vari tipi di blocco dell’aria
significa deporre delle valide fondamenta
per l’apprendimento, con il metodo Otovent, delle tecniche di compensazione più
evolute.
Blocco Labbra:
La struttura anatomica più esterna che
può chiudere in modo ermetico la bocca è
costituita dalle labbra. L’adesione di questi
due lembi può infatti essere forte, duratura e permette al praticante di bloccare
l’espirazione attraverso la bocca. Questa
chiusura ermetica delle labbra viene chiamata “blocco delle labbra”.
Esecuzione:
•Riempire la guance di aria simulando di
gonfiarle come un palloncino e trattenete l’aria in bocca per qualche secondo.
•Usando sempre le guance per comprimere l’aria, spingere l’aria nuovamente
nei polmoni.
•Ripetere questa manovra diverse volte
affinché l’esecuzione è agevole.
•Per sentire se la chiusura delle labbra è realmente efficace cercate di raggiungere un
“completo gonfiamento delle guance”, la
sensazione associata dovrebbe essere quella di guance che stanno per scoppiare.
Blocco T:
Anche la lingua può essere utilizzata per
chiudere in modo ermetico la bocca ed
impedire quindi l’uscita dell’aria. Ponendo
la punta della lingua alla base degli incisivi superiori come se dovessimo pronunciare la T di tetto si può verificare la reale
possibilità di interrompere il flusso di aria
durante l’espirazione. E’ fondamentale ricordare che pronunciando la parola “tetto”
la lingua è rilassata, la base della stessa è
larga ed appoggia lateralmente con i denti premolari e molari creando una vera e
propria guarnizione ermetica. Se la lingua
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
91
1. Cavità nasale
2. Apertura della tuba di Eustachio
3. Palato molle
4. Lingua
5. Glottide aperta
6. Glottide chiusa
7. Esofago
8. trachea
lofarma news
Blocco T
Figura 3
1. Cavità nasale
2. Apertura della tuba di Eustachio
3. Palato molle
4. Lingua
5. Glottide aperta
6. Glottide chiusa
7. Esofago
8. trachea
è invece contratta la sua capacità di fungere
da blocco per l’aria è vana in quanto l’aria
può uscire lateralmente. Questa chiusura
con la punta della lingua viene chiamata
“blocco T”.
Esecuzione:
•Espirare ed inspirare dalla bocca;
•Pronunciare ripetutamente la parola Tetto.
•Ascoltare l’interruzione del flusso d’aria
che avviene ogni volta che si pronuncia
la consonante T
•Inspirare nuovamente
•Ripetere l’intera sequenza per 3/5 volte
Blocco K:
In questo caso la lingua può essere utilizzata per fermare il flusso dell’aria usando
92
la porzione centro-posteriore. Pronunciando “kappa” possiamo sentire come la
lingua si porti sulla parte alta e posteriore
del palato interrompendo nuovamente
l’espirazione. Questa chiusura con la porzione posteriore della lingua viene chiamata “blocco K”.
Esecuzione:
•Espirare ed inspirare dalla bocca;
•Pronunciare ripetutamente la parola
Kappa.
•Ascoltare l’interruzione del flusso d’aria
che avviene ogni volta che si pronuncia
la consonante K
•Inspirare nuovamente
•Ripetere l’intera sequenza per 3/5 volte
Blocco K
Figura 4
1. Cavità nasale
2. Apertura della tuba di Eustachio
3. Palato molle
4. Lingua
5. Glottide aperta
6. Glottide chiusa
7. Esofago
8. trachea
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
tre modi di compensare
con otovent
Abbiamo visto come eseguire la manovra di Valsalva in tre modi differenti per impedire all’aria di uscire dalla
bocca, cioè come “bloccarla”. Vediamo
ora l’applicazione di questi tre blocchi
con l’ausilio di Otovent. Con Otovent
lo sforzo espiratorio è modulato per
gonfiare il palloncino e visualizzato dal
palloncino stesso. La compensazione
avviene perché Otovent è tarato appositamente per non esercitare pressioni
superiori a quelle che, nella norma, si
dovrebbero applicare per indurre l’apertura della tuba.
È possibile vedere i filmati delle manovre sul sito web: www.federicomana.com
Otovent con blocco labbra
La manovra di Valsalva con blocco delle
labbra associata all’utilizzo dell’Otovent è
semplice, ma sicuramente di non immediata esecuzione. Infatti chi pratica manovre di compensazione volontaria utilizza
istintivamente blocchi linguali (T o K) e
non è abitato a gonfiare le guance come
richiesto in questo caso (Foto 1).
Esecuzione:
•Posizionare l’Otovent sulla narice destra;
•Chiudere la narice sinistra;
•Inspirare profondamente dalla bocca;
•Serrare ermeticamente le labbra;
•Mantenere la lingua bassa (non deve toccare in nessun punto il palato)
•Emettere in modo continuato il suono
“mmm…” finchè il palloncino raggiunge le dimensioni di un pompelmo;
•Prendere coscienza dello sforzo espiratorio associato e contemporaneo all’aper-
lofarma news
tura della tuba ed alla compensazione
dell’orecchio medio
•Raggiunte le dimensioni desiderate del
palloncino inspirare fino a svuotamento
totale dello stesso
•Ripetere per 5 cicli respiratori
•Ripetere l’intera sequenza con la narice
sinistra.
tura della tuba ed alla compensazione
dell’orecchio medio
•Raggiunte le dimensioni desiderate del
palloncino inspirare fino a svuotamento
totale dello stesso
•Ripetere per 5 cicli respiratori
•Ripetere l’intera sequenza con la narice
sinistra
Foto 1
Foto 2
ge le dimensioni di un pompelmo;
•Prendere coscienza dello sforzo espiratorio associato e contemporaneo all’apertura della tuba ed alla compensazione
dell’orecchio medio
•Raggiunte le dimensioni desiderate del
palloncino inspirare fino a svuotamento
totale dello stesso
•Ripetere per 5 cicli respiratori
•Ripetere l’intera sequenza con la narice
sinistra
Foto 3
1. con blocco delle labbra
Otovent con blocco T
chiusura con la punta della lingua
Eseguendo il blocco T ed effettuando Valsalva è possibile gonfiare il palloncino anche
mantenendo le labbra socchiuse. E’ consigliato esercitarsi nella manovra di fronte
ad uno specchio in modo da associare alle
sensazioni provate la visione di quanto fatto.
Esecuzione:
•Posizionare l’Otovent sulla narice destra;
•Chiudere la narice sinistra;
•Inspirare profondamente dalla bocca;
•Mantenere socchiuse le labbra;
•Portare la lingua in blocco T
•Emettere in modo continuato il suono
“mmm…” finchè il palloncino raggiunge le dimensioni di un pompelmo;
•Prendere coscienza dello sforzo espiratorio associato e contemporaneo all’aper-
2. con blocco a T
3. con blocco K
Otovent con blocco K
chiusura con la porzione
posteriore della lingua
Nel blocco K è possibile gonfiare il palloncino anche con la bocca aperta infatti la
chiusura linguale è a livello centro posteriore del palato mentre la punta della lingua è orientata verso gli incisivi inferiori.
Anche in questo caso esercitarsi di fronte
ad uno specchio permette di acquisire al
meglio il gesto.
Esecuzione:
• Posizionare l’Otovent sulla narice destra;
• Chiudere la narice sinistra;
• Inspirare profondamente dalla bocca;
• Mantenere labbra e bocca aperta;
•Portare la lingua in Blocco K
•Emettere in modo continuato il suono
“mmm…” finchè il palloncino raggiun-
Il protocollo classico di Otovent prevede
la manovra di Valsalva in fase di espirazione e la manovra di Toynbee durante lo
svuotamento frazionato del palloncino.
Federico Mana ha proposto, in questa
prima parte, nuove tecniche di compensazione con Otovent associato a manovre
pressorie – il blocco delle labbra, il blocco T e il blocco K.
Nel prossimo numero Federico Mana
illustrerà una seconda serie di nuove
tecniche di compensazione con Otovent
associato, questa volta, alle manovre motopressorie di Frenzel.
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
93
conclusione
il punto
V
arie metodologie possono essere usate nella determinazione quantitativa degli allergeni
maggiori. La metodologia più comunemente usata si basa su un saggio immunologico (ELISA sandwich) che prevede
l’impiego di una combinazione di due
anticorpi, uno cosiddetto “catturante”
(generalmente un anticorpo monoclonale
diretto verso un epitopo della molecola allergenica in questione) fissato ad una fase
solida (pozzetto di una microtiter), l’altro
cosiddetto “rilevatore” (generalmente un
policlonale), marcato con un enzima. Per
l’applicazione di tale metodologia a fini
quantitativi è indispensabile l’impiego di
uno standard di riferimento (l’allergene
maggiore naturale purificato ovvero in
forma ricombinante) che viene aggiunto
a varie concentrazioni. L’aggiunta ulterioELISA sandwich
94
Dosaggio quantitativo
degli allergeni maggiori
Attenzione al significato dei numeri!
re di un opportuno reagente determina lo
sviluppo di una reazione colorimetrica la
cui intensità, misurata da uno spettrofotometro, è correlata alla concentrazione
dei campioni. Plottando l’intensità del
colore (densità ottica) in funzione della
concentrazione degli standard è possibile
costruire di una curva di riferimento (Fig.
1). Per interpolazione sulla curva di riferimento del valore del campione in esame,
si ricava quindi il dato quantitativo (conFigura 1
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
Gianni Mistrello
centrazione) dello stesso.
E’ evidente che il dato quantitativo del
campione in esame (allergene maggiore)
che ricavo per interpolazione sulla curva
di riferimento è strettamente legato al
tipo di metodo (Bio-Rad, Lowry, analisi
aminoacidica etc.) che si applica per calcolare la concentrazione dello standard di
riferimento.
Orbene qui sorge il problema. Infatti i
metodi che ricordavo prima quando applicati sullo standard di riferimento non
forniscono lo stesso risultato quantitativo.
Più precisamente se uso il Bio-Rad otterrò un certo valore di concentrazione, se
applico il Lowry ne otterrò un altro e così
via. Ne consegue che in funzione del metodo applicato per la quantizzazione dello
standard di riferimento, si potranno ottenere valori numerici e quindi concentrazioni anche significativamente diverse.
Di conseguenza in assenza di uno standard internazionale di allergene maggiore,
titolato in maniera opportuna a cui riferirsi per la determinazione quantitativa
dello stesso nei propri “in-house extracts”,
il semplice confronto del valore numerico tra estratti (prick) di Produttori diversi
non consente di capirne il reale potenziale
diagnostico. Potrebbe infatti accadere che
estratti con valori numerici differenti possono esprimere la stessa efficacia diagnostica se non addirittura che estratti appa-
il punto
Anche seguendo questo metodo si verifica
però lo stesso problema sottolineato precedentemente. In rapporto alla metodica
di quantizzazione dello standard posso
ottenere dati quantitativi del campione
significativamente diversi.
Per esempio nel caso dell’allergene maggiore (Lipid Transfer Protein, LTP) presente nell’estratto di pesca Lofarma, i valori che si ricavano variano tra 8-10 µg/ml
utilizzando un certo metodo di quantizzazione dello standard, a 60-80 µg/ml se ne
utilizzo un altro.
Suggerisco quindi ai lettori di meditare sui numeri che le varie Aziende Produttrici di Allergeni fanno circolare sul
contenuto in allergene maggiore dei loro
prodotti, siano essi per uso diagnostico
che terapeutico. In questo breve testo ho
ricordato solo un aspetto che può portare
a risultati divergenti per quanto riguarda
tale contenuto. Al momento non esiste
alcuna dimostrazione che i prodotti con
un contenuto numerico maggiore siano
effettivamente più efficaci di quelli che
hanno un contenuto più basso. Tra le altre possibili cause di divergenze di risultati si può citare anche il tipo di standard
utilizzato nella costruzione della curva di
riferimento. Per esempio è noto che queste molecole (allergeni maggiori ) possono esistere in varie isoforme con sequenze
aminoacidiche differenti. Non è detto che
l’anticorpo monoclonale (ottenuto verso
una singola isoforma) usato nel sandwich
ELISA riconosca allo stesso modo tutte
le altre isoforme presenti nell’estratto e
conseguentemente si possono ottenere
dati che sottostimano il reale contenuto
in allergene maggiore di quel determinato
prodotto. Ovviamente questa considerazione vale nel caso si decida di usare un
prodotto piuttosto che un altro sulla base
dei valori numerici espressi. A livello di
singolo produttore l’applicazione delle
metodiche sopra descritte è estremamente
importante perché consente di migliorare
la standardizzazione dei propri prodotti e
conseguentemente garantire una maggiore uniformità da lotto a lotto. Concludo
ricordando ciò che in più occasioni Stephan Vieths, uno dei maggiori esperti
del settore nonché Vice Presidente del
Paul Erlich Institute (l’Ente Regolatorio
Tedesco), ha sottolineato e cioè che in
assenza di uno standard di riferimento a
cui i vari Produttori di Allergeni si possono riferire, può essere semplicistico considerare che un prodotto sia più efficace
di un altro sulla base del valore numerico
del contenuto in allergene maggiore senza
tener delle modalità usate per calcolare lo
stesso.
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
95
Determinazione quantitativa del contenuto in LTP
di un estratto di pesca (prick) mediante gel densitometry
rentemente più deboli perché con valore
numerico più basso esprimano al contrario una migliore capacità diagnostica.
Un metodo alternativo all’ELISA sandwich è quello che si basa sulla analisi
densitometrica dell’immagine da gel di
western blot. Avendo a disposizione l’allergene maggiore in forma purificata o
ricombinante si preparano opportune
concentrazioni dello stesso che vengono
successivamente sottoposte ad una corsa
elettroforetica. Ad ogni concentrazione
corrisponde una banda di intensità diversa di colore che viene misurata dal densitometro. Plottando l’intensità della banda
in funzione della concentrazione degli
standard è possibile costruire una curva di
riferimento (Fig. 2). Il valore quantitativo
(per es µg/ml) del campione in esame si
ottiene interpolando il valore di intensità
del campione sulla curva di riferimento.
Figura 2
calendario congressi
Ottobre 2012
■XVII Congreso Latinoamericano
de Alergia, Asma e Inmunologia
24-27 ottobre
Cartagena, Colombia
Segreteria organizzativa:
AIM Group International Lisbon Office
■Diari- nessun dorma
25-27 ottobre
Segreteria organizzativa:
emeeting & consulting
Roma
■II° Corso di aggiornamento
in allergologia
26-27 ottobre
Roma
Segreteria organizzativa: iDea congress
■L’alimentazione del bambino… sano,
allergico, con malattia cronica.
26-27 ottobre
Parma
Segreteria organizzativa: iDea congress
■Nuove prospettive
in pneumo-allergologia pediatrica
26-27 ottobre Chieti
Segreteria organizzativa:
Mirus Consulenti
Novembre 2012
■Highlights in Allergy
and Respiratory Diseases
15-17 novembre
Genova
Segreteria organizzativa: iDea congress
■DAM 15
27-30 novembre
Segreteria organizzativa:
iDea congress
Dicembre 2012
■13ª giornata Apulo-Lucana
di dermatologia clinica
1 dicembre
Segreteria organizzativa:
Centro Italiano Congressi CIC
Segreterie organizzative
Bari
■Pneumologia in Lombardia 2012
14 dicembre
Milano
Segreteria organizzativa:
LT3 srl
■Subalpina 2012
Attualità in tema di allergia,
immunità ed infezioni
15 dicembre
Segreteria organizzativa:
iDea congress
Torino
Gennaio 2013
■Hot topics in allergologia: gestione
dell’allergia a farmaci e della emergenza
allergologica in reparto ospedaliero
e sul territorio
25-26 gennaio
Bologna
Segreteria organizzativa:
MDB Enterprise srl
■“Il paziente respiratorio:
dalla clinica alle strategie terapeutiche”
31 gennaio- 1 febbraio
Napoli
Segreteria organizzativa:
iDea congress
■Allergia al veleno d’imenotteri
28-30 novembre
Locri- ASP (RC)
Segreteria organizzativa: Dafne Congressi
■4° Congresso regionale SIAIP
4° Congresso pediatrico empolese
Update in allergologia,
broncopneumologia, infettivologia
25-26 gennaio
Firenze
Segreteria organizzativa:
iDea congress
96
Not Allergol Anno 31 - 2012 • Vol. 30, n. 2
Milano
• AIM Group International Lisbon Office
Rua Garrett 61-3°, 1200-203 Lisbon-Portugal
Tel. +351 21 324-5062 Fax +351 21 324-5051
[email protected] aimgroupinternational.com
• iDea congress
Via della Farnesina, 224 - 00194 Roma
Tel. 06 36381573 Fax 06 36307682
[email protected] www.ideacpa.com
• LT3 srl
Via Regina, 61-22012 Cernobbio (CO)
Tel. 031 511626 Fax 031 510428
[email protected] www.lt3.it
• Meeting Planner srl
Via S. Matarrese, 12-70124 Bari
Tel. 080 9905360 Fax 080 2140203
[email protected] www.meeting-planner.it
• Centro Italiano Congressi CIC
Viale Escrivà, 28-70124 Bari
Tel. 080 5043737 Fax 080 5043736
[email protected] www.cicsud.it
• MiCo – Milano Congressi
Piazzale Carlo Magno, 1-20149 Milano
Tel +39 02 49977134
www.micmilano.it
• MDB Enterprise srl
Via Lucania 66-74121 Taranto
Tel. 099 7354333 Fax 099 9871161
[email protected]
• Dafne Congressi
Via dei salici, 7-89048 Siderno (RC)
Tel. 0964.342229 Fax 0964 380540
[email protected] www.dafneservizi.it
• e meeting&consulting
Via Michele Mercati, 33 00197 Rome
Tel. 0680693320 Fax 063231136
[email protected] www.emec-roma.com
• Mirus Consulenti
Via delle Caserme, 85-65127 Pescara
Tel. 085 4549545 Fax 085 4513951
[email protected] www.mirus.it
Istruzioni per gli autori
I
l Notiziario Allergologico è una pubblicazione quadrimestrale di aggiornamento nel campo della Allergologia e delle discipline ad essa
correlate, rivolta ai Medici ed ai Ricercatori. Il Notiziario Allergologico
non pubblica articoli sperimentali, ma aggiornamenti e rassegne concordati
tra la Redazione e gli Autori, sia per quanto riguarda i contenuti che la lunghezza. Il Comitato Scientifico partecipa al reperimento delle informazioni
e controlla la correttezza scientifica della rivista; comunque le affermazioni
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necessariamente il parere del Comitato Scientifico o della Redazione.
• I manoscritti per la pubblicazione devono venire inviati tramite posta
elettronica a: [email protected]
Nei manoscritti, oltre al nome completo degli Autori, dovrà essere indicata
l’affiliazione degli stessi e l’indirizzo postale dell’Autore al quale verranno
inviate le bozze.
• Il testo dovrà essere in formato Word o analogo senza usare programmi di impaginazione specifici.
• Le illustrazioni, le fotografie e le tabelle dovranno essere salvate e
inviate in files separati (JPG, TIFF, PDF).
Riassunto e Summary
Ogni articolo sarà preceduto da un riassunto breve (250 parole, 1700 caratteri spazi inclusi) e da un summary in inglese più ampio (450 parole, 3000
caratteri spazi inclusi).
• Parole chiave: la lista di 4-8 parole chiave deve mettere in evidenza gli
argomenti più significativi trattati nel lavoro.
Bibliografia
La bibliografia verrà scritta in base alle indicazioni riportate di seguito:
• Lavori comparsi in periodici: cognome e iniziale del nome degli Autori,
titolo del lavoro, titolo abbreviato del periodico, anno, numero del volume,
pagina iniziale e finale.
Es: Holt PG - Mucosal immunity in relation to the development of oral
tolerance/sensitization. Allergy 1998;4:16-19.
• Monografie e i trattati: cognome e iniziale del nome degli Autori, titolo, editore, luogo e anno di pubblicazione.
Es: Errigo E - Malattie allergiche. Etiopatogenesi, diagnostica e terapia.
Lombardo Editore, Roma, 1994.
• Lavori pubblicati come capitoli di volumi: indicare cognome e iniziale dei nomi degli Autori, titolo del capitolo, titolo del volume in cui il
lavoro è pubblicato, preceduto dall’indicazione del Curatore, e seguita da
quella dell’Editore, luogo e anno di pubblicazione, pagina iniziale e finale
del capitolo citato.
Es: Philips SP, Whisnant JP - Hypertension and stroke. In: Laragh JH,
Brenner BM (Eds.) Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. 2nd ed., New York, Raven Press, 1995, p. 465-478.
La bibliografia verrà ordinata in ordine di citazione nel corso del testo e
ogni citazione verrà contrassegnata da un numero progressivo di identificazione. In casi particolare, quando la bibliografia sia composta da riviste
sintetiche, trattati, monografie e sia limitata a poche voci, non verrà citata
nel testo ma raggruppata alla fine del lavoro sotto il titolo “Letture consigliate”. I titoli delle riviste dovranno essere abbreviati secondo le indicazioni
del Cumulated Index Medicus.
Citazioni di specialità
Ogni composto farmaceutico deve essere citato in base al suo nome chimico e/o alla sua denominazione comune internazionale, evitando di citare il
nome del marchio. Quest’ultimo potrà essere indicato solo se inevitabile e
con la lettera iniziale in maiuscolo.
Abbreviazioni
Abbreviazioni e simboli usati, secondo gli standard indicati in Science
1954; 120: 1078.
Una volta definiti, essi possono venire usati come tali nel corso del testo.
Bozze
Le prime bozze verranno inviate al primo Autore, a meno che non venga
altrimenti indicato. Le seconde bozze verranno corrette in Redazione. Le
bozze dovranno venire restituite nello spazio di sette giorni dalla data di
arrivo, con l’approvazione dell’Autore.
Unità di misura Unit
conte per minuto curie millicurie microcurie chilogrammo grammo milligrammo microgrammo nanogrammo picogrammo femtogrammo litro millilitro microlitro nanolitro picolitro chilometro metro centimetro millimetro micrometro nanometro picometro Angstrom kilo Daltons ora minuto primo minuto secondo counts per minute
curie
millicurie
microcurie
kilogram
gram
milligram
microgram
nanogram
picogram
femtogram
litre
millilitre
microlitre
nanolitre
picolitre
kilometre
metre
centimetre
millimetre
micrometre
nanometre
picometre
Angstrom
kilo Daltons
hour
minute
second
cpm
Ci
mCi
μC
Kg
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mg
μg
ng
pg
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L
mL
μL
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kDa
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