Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco
Sezione di Farmacologia
FARMACI
ANTIPROTOZOARI
Farmacologia e Tossicologia
Dott.ssa S. Pierno
PROTOZOI
Rizopodi
•Entamoeba
histolytica
Flagellati
•Giardia lamblia
•Tricomonas hominis
T. tenax
T. vaginalis
•Tripanosoma gambiense
T. rhodesiense
T. cruzi
•Leishmania donovani
L. tropica
L. braziliensis
L. mexicana
Sporozoi
•Toxoplasma gondi
•Plasmodium falciparum
P. malariae
P. ovale
P. vivax
RIZOPODI:
cyst
Causa
amebiasi
ENTAMOEBA
trasmissione via oro-fecale
parassiti del colon (commensali o
forme patogene)
invasione tessuti
colite, epatite
trofozoite
Forme patogene
Trofozoiti di entamoeba
histolytica nel colon
ascesso epatico
Farmaci antiamebici
LUMINALI (Dilossanide furoato) attivi verso le forme
intestinali
SISTEMICI (Deidroemetina) efficaci contro le forme
invasive
MISTI (Metronidazolo) efficaci contro le forme
sistemiche ma meno contro quelle intestinali (minore
capacità di concentrarsi nel colon). Si possono associare
antibiotici (Tetracicline)
FLAGELLATI:
Giardia
Tricomonas
Causano:
•Giardiasi
trasmissione mediante cisti (in acqua contaminata o feci)
può essere asintomatica
parassitosi dell’INTESTINO TENUE provoca diarrea, calo
ponderale
terapia: metronidazolo
•Tricomoniasi
parassitosi dell’INTESTINO CRASSO, e VIE GENITOURINARIE (Vaginiti, uretriti)
terapia: metronidazolo
Giardia
Trichomonas vaginalis
organi sessuali
Trichomonas hominis
colon umano
ATABRINE
General Information:
An acridine derivative formerly widely used as an
antimalarial but superseded by chloroquine in recent years.
It has also been used as an anthelmintic and in the
treatment of giardiasis and malignant effusions. It is used in
cell biological experiments as an inhibitor of phospholipase
A2.
A synthetic drug derived from cinchonas and other trees native to the Andes
mountains in South America was discovered by a German researcher before the
war and was distributed to American troops.
Complaints against the yellow pills. Atabrine was bitter, appeared to impart its own
sickly hue to the skin. Some of its side effects were headaches, nausea, and
vomiting, and in a few cases it produced a temporary psychosis.
METRONIDAZOLO
N
N
Derivato del 2-nitroimidazolo
EFFETTI ANTIPARASSITARI
N
•potente attività contro Entamoeba histolytica
•attività anti-tricomonas
•colpisce i trofozoiti di Giardia lamblia
•attività antibatterica (cocchi, Gram-positivi e GRAM-negativi)
MECCANISMO D’AZIONE
Il metronidazolo è inattivo finchè non viene ridotto all’interno di
cellule dell’ospite (anossiche o ipossiche) o di microorganismi
caratterizzati da elevato potenziale redox.
Contiene un nitrogruppo che deve essere ridotto perché diventi attivo.
Le forme ridotte del farmaco portano alla formazione di prodotti
citotossici che si legano a proteine, membrane, DNA causando gravi danni
Piruvato
PIRUVATO-FERREDOSSINA
OSSIDOREDUTTASI
specifica
AcetilCoA
Ferredossina
Ferredossina
ridotta
ALCOOL
DEIDROGENASI
Etanolo
Acetato
Metronidazolo
ridotto
attivo
NADP+
NITROREDUTTASI
Metronidazolo
inattivo
NADPH
SOMMINISTRAZIONE orale
ASSORBIMENTO rapido
ESCREZIONE urinaria
POSOLOGIA
compresse o preparazioni endovenose (FLAGYL, VAGILEN)
•trattamento tricomoniasi 250mg 3xdì 7gg
•trattamento amebiasi 750mg 3xdì 5-10gg
•trattamento giardiasi 250mg 3xdì 5-7gg
•trattamento dracunculiasi (malattia del tessuto sottocutaneo)
TOSSICITÀ
rari effetti collaterali
a volte: cefalea, nausea, orticaria, cistite
occasionalmente: vomito, diarrea, effetti neurologici
raramente: encefalopatia, convulsioni, parestesie
dell’arto
DILOXANIDE
diloxanide e diloxanide furoato (estere insolubile)
efficaci contro i parassiti intestinali non invasivi.
Attività amebicida diretta, agendo sulle amebe prima dell’incistamento.
Si conosce poco sul meccanismo d’azione
Assorbimento ed escrezione
scarso assorbimento
concentrazioni plasmatiche massime in 1 ora
escrezione nelle urine entro 48 ore
l’estere viene idrolizzato nel lume intestinale e nella circolazione sistemica
compare solo la diloxanide
Usi terapeutici
farmaco di scelta per i portatori asintomatici di cisti
Diloxanide 500 mg Tablets
Posology and method of administration
Posology
Adults
One tablet three times daily for ten days.
Paediatric population
20 mg/kg body weight daily in divided doses for ten days.
Diloxanide Tablets are is not suitable for use in children weighing
less than 25 kg.
Elderly
There is no need for dosage reduction in the elderly.
If required, a second course of treatment may be prescribed
Method of administration
Oral
Toxicity
mild (gastro-intestinal)
EMETINA e DEIDROEMETINA
Alcaloide ricavato dalla ipecacuana (radice brasiliana)
Antiamebico sistemico diretto verso le forme più gravi di amebiasi intestinale,
epatite amebica, ascessi amebici.
La deidroemetina possiede proprietà farmacologiche simili ed è meno tossica.
A causa della tossicità si usano quando i farmaci nitroimidazolici sono
controindicati
Tossicità
reazioni tossiche sistemiche riguardanti il cuore e il sistema cardiovascolare,
sistema neuromuscolare, SNC, e tratto gastrointestinale
i pazienti devono restare a riposo e sotto sorveglianza (controllo ECG)
controindicato in gravidanza o in pazienti affetti da cardiopatia, nefropatia,
neuromusculopatia
Posologia
somministrazione per via parenterale (1-1.5 mg/kg al giorno x 5 giorni)
Trattamento Tripanosomiasi
Tripanosoma Brucei Rhodesiense
si localizza nel sangue, linfa, liquido c.-r., provoca tripanosomiasi
africana progressiva e letale con coinvolgimento del SNC e arresto
cardiaco
Tripanosoma Brucei Gambiense
provoca la malattia del sonno con compromissione dello stato di
vigilanza. Coinvolgimento tardivo del SNC e decorso clinico più lungo
trasmessi da mosca tze-tze (Glossina)
trattamento: Suramina, Pentamidina
Tripanosoma Cruzi
invade il sangue ed altre cellule causa la tripanosomiasi americana, con
megaesofago, megacolon, cardiomiopatia e morte
trasmessi da cimici ematofaghe (Triatoma)
trattamento: Nifurtimox, Benznidazolo
Glossina
Tripanosoma brucei nel sangue
Malattia del sonno
Tripanosoma cruzi
Triatoma
Morbo di Chagas
La fase acuta della malattia
può essere fatale
Rigonfiamento della
palpebra causato
dall’ingresso del parassita
nella regione oculare
Invasione degli organi
interni con danni cardiaci
(miocardite) ed intestinali.
MELARSOPROLO
effetti antiprotozoari
•effetto letale sui tripanosomi (tripanosomiasi africana) a causa dell’ossido di arsenico che
reagisce con i gruppi sulfidrilici delle proteine inattivandole;
•inibisce glicolisi e produzione di ATP
Azione specifica: i tessuti dei mammiferi ossidano il farmaco ad un composto non tossico
eliminabile ad una velocità maggiore rispetto al protozoo
assorbimento ed escrezione
una piccola quota raggiunge il liquido cefalo-rachidiano ed esercita effetto letale nei confronti
dei tripanosomi presenti nel SNC
rapida escrezione (la sua azione dura solo qualche giorno)
posologia
via endovenosa (somministrare con attenzione per la sua azione irritante)
3.6 mg/kg al giorno per 3-4 giorni ripetuto per 3 cicli settimanali
tossicità
frequente (reazioni febbrili, encefalopatia, convulsioni, edema cerebrale, coma)
potrebbe essere dovuta ad una risposta immunitaria ritardata al farmaco
- altri effetti: neuropatia periferica, ipertensione e danno cardiaco, alterazione funzionalità epatica
il suo uso è riservato al trattamento degli stadi avanzati della malattia (no profilassi)
SURAMINA SODICA
Trattamento della tripanosomiasi africana (tripanosoma
gambiense e rhodesiense).
effetti antiprotozoari
inibisce alcuni enzimi e il metabolismo energetico nei tripanosomi; inibisce RNA polimerasi
assorbimento ed escrezione
persiste in circolo per tempi lunghi (legame tenace con le proteine plasmatiche)
non viene metabolizzata quindi può essere utile nella profilassi
inefficace nei confronti del T. cruzi (non penetra nel liquido cefalo-rachidiano)
posologia
somministrazione endovenosa lenta in soluzione acquosa al 10%
(dose negli adulti 1g per 5 settimane)
tossicità
- astenia, albuminuria, febbre, eruzioni cutanee e complicanze neurologiche.
-rari: nausea, vomito, shock e perdita di coscienza
il trattamento va sospeso in caso di intolleranza
NIFURTIMOX
Usato per il trattamento della malattia di Chagas (tripanosoma cruzi).
effetti antiprotozoari
subisce una parziale riduzione e forma radicali recettivi che causano la formazione di prodotti
dell’ossigeno tossici (es. superossidi, perossido di idrogeno, ecc.) che il parassita non è in
grado di eliminare
con conseguente perossidazione lipidica, lesioni di membrana, inattivazione enzimatica,
danneggiamento del DNA
assorbimento ed escrezione
rapido assorbimento
basse concentrazioni plasmatiche
posologia
somministrazione orale giornaliera (8-10 mg/kg in 4 dosi per 120 giorni)
tossicità
danni di membrana nei tessuti dei mammiferi (anche se queste cellule risultano parzialmente
protette dalla presenza di enzimi antiossidanti)
effetti collaterali frequenti: reazioni di ipersensibilità (dermatiti, febbre, ittero, infiltrati
polmonari, reazioni anafilattiche), complicanze a carico del tratto gastrointestinale e sistema
nervoso, mialgia e astenia.
può deprimere le reazioni immunitarie cellulo-mediate
non esistono controindicazioni assolute data la gravità della malattia e la mancanza di farmaci
Trattamento delle leismaniosi
Leismania tropica causa leismaniosi cutanea “bottone d’Oriente”
ulcere sulle braccia e sul viso che lasciano una cicatrice indelebile
Leismania brasiliensis causa leismaniosi muco-cutanea con
formazione di papule che ulcerano (cancro leismaniotico) e
metastatizzano in altre sedi
Leismania donovani agente della leismaniosi viscerale o “Kala azar”.
L’invasione degli organi interni provoca febbre, sindromi diarroiche e
cirrosi.
trasmissione mediante
Phlebotomus papatasii
I serbatoi della leismania sono roditori, canidi e primati
Nel cane la leishmaniosi è una parassitosi cronica, spesso incurabile
Ma per L.donovani l’uomo può fungere da vero e proprio serbatoio
trattamento: stibogluconato di sodio, pentamidina
Leismaniosi cutanea
Leishmania donovani
Leismaniosi viscerale (Kala azar)
Sintomi:
febbre, anemia, rigonfiamento milza, fegato,
linfonodi
PENTAMIDINA
Pentamidina isetionato
fiale da 300mg
(PENTAM 300, PENTACARINAT)
o areosol (NEBUPENT)
EFFETTI ANTIPROTOZOARI
Efficaci contro L. donovani, L. tropica, T. rhodesiense
MECCANISMO D’AZIONE
non molto chiaro
(composti cationici)
interazione con DNA
ASSORBIMENTO ED ESCREZIONE
assorbimento discreto dopo somministrazione orale
eliminazione lenta
notevole accumulo nei tessuti (efficacia profilattica)
IMPIEGHI TERAPEUTICI e POSOLOGIA
trattamento
Tripanosomiasi:
iniezione intramuscolare
infusione endovenosa lenta (dosi giornaliere 4 mg/kg x 10 gg)
o
trattamento Leismaniosi viscerale: stessa terapia x 12-15 gg
trattamento polmonite da P. carinii (comune in pazienti
AIDS): farmaco di scelta in associazione con trimetoprimsulfametossazolo (4 mg/kg, via intramuscolare x 14 gg)
TOSSICITA’
via endovenosa può causare reazioni pericolose: tachicardia, vomito,
capogiri, cefalea (probabilmente dovuti alla liberazione di istamina)
via intramuscolare ben tollerato, talvolta può causare ascessi
raramente pancreatite, ipoglicemia, alterazione funzionalità renale
Stibogluconato di sodio
la preparazione clinica contiene 30% di antimonio pentavalente
Effetti antiprotozoari
interferenza con i meccanismi bioenergetici
(inibizione glicolisi e ossidazione acidi grassi, riduzione produzione ATP)
Assorbimento ed Escrezione
assorbimento rapido
escreto nelle urine entro 24 h
Tossicità
generalmente ben tollerato
sintomi gastrointestinali, dolori muscolari, rigidità delle articolazioni,
modificazioni elettrocardiografiche (reversibili), aritmie
aumento transaminasi (reversibili)
rari: shock e morte improvvisa
Preparazione
PENTOSTAM
uso parenterale endovena o intramuscolare in soluzione acquosa
(dolore nella sede di iniezione)
Posologia e Usi Terapeutici
Farmaco di 1a scelta nelle leismaniosi
leismaniosi cutanea: 20 mg/kg/die x 20 gg
leismaniosi mucocutanea e sistemica: 20 mg/kg/die x 30 gg
somministrazione a giorni alterni se si presentano reazioni sfavorevoli
(soprattutto in pazienti debilitati)
svantaggi: lunghi cicli di terapia, alti costi
vantaggi: scarsi fenomeni di resistenza
alternative terapeutiche: pentamidina, amfotericina B
TOXOPLASMOSI
Causata dal protozoo toxoplasma gondii
Si può manifestare nelle zone caldo umide
Si trasmette all’uomo per:
•ingestione di carne cruda infetta (di solito maiale)
•ingestione di vegetali contaminati
•contatto con le feci del gatto contenenti oocisti
•Trasmissione transplacentare
Si tratta di una malattia asintomatica che una volta contratta non segnala la
sua presenza con dei malesseri particolari.
MANIFESTAZIONI CLINICHE: Linfoadenopatia, febbre, malessere, mialgia
L’infezione ha implicazioni gravi in ospiti immunocompromessi
Le infezioni congenite sono gravi e possono tradursi in una sindrome fatale
caratterizzata da idrocefalo, ittero, epatosplenomegalia, ritardo mentale e
corioretinite
La toxoplasmosi si cura con PIRIMETAMINA
di solito in associazione con SULFADIAZINA
inibitori del metabolismo del folato
entrambi raggiungono il SNC attraverso il fluido cerebrospinale
DOSI: 2-4 g (sulfadiazina/sulfamidico) + 50 mg (pirimetamina) al
giorno
effetti collaterali pirimetamina: anoressia, crampi all’addome, vomito,
tremore, convulsioni
può indurre anemia megaloblastica dovuta a carenza di acido folico
effetti collaterali sulfadiazina: nausea, vomito, diarrea, mal di testa
entrambi i farmaci sono controindicati in soggetti con ipersensibilità
nota o disfunzione epatica o renale e in gravidanza
ALTRI FARMACI:
trimetoprim-sulfametossazolo
pentamidina (via parenterale)
PNEUMOCISTOSI
Causata da Pneumocystis carinii, classificato tradizionalmente
come parassita protozoario, recentemente come fungo
I parassiti si attaccano alle cellule epiteliali del polmone
Manifestazioni cliniche: febbre, respiro faticoso, tosse secca,
cianosi
La pneumocistosi viene curata con
1) trimetoprim – sulfametoxazolo o 2) pentamidina isetionato
1) questi due farmaci inibiscono indipendentemente fasi diverse della sintesi
dell’acido tetraidrofolico
Effetti collaterali: nausea, vomito, reazioni di ipersensibilità, granulocitosi,
anemia
2) si utilizzano dosi di 4 mg/kg al giorno per 14 gg per via intramuscolare o
infusione endovenosa. L’aggiunta di corticosteroidi riduce il rischio di
insufficienza respiratoria
Effetti collaterali: nefrotossicità, ipoglicemia, sincope
Atovaquone
Efficace contro T. gondii
P.carinii
plasmodi e altri protozoi
Meccanismo
d’azione:
analogo
dell’ubichinone
(lipofilo)
agisce
interferendo con il trasporto di elettroni e biosintesi di ATP a livello
mitocondriale (bersaglio sembra essere il citocromo bc1)
Dosi: 750 mg 3 volte al giorno per 21 gg, via orale
Effetti collaterali: eruzioni cutanee, febbre, vomito, diarrea, cefalea
