A cura del
Professor Michele Vignali,
professore associato
di Ostetricia e Ginecologia,
Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute,
Università degli Studi di Milano.
Disease& Drugs
ANNO 8 - Numero 1 - Gennaio/Febbraio 2013
Pubblicazione bimestrale
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Diseases & Drugs - Anno 8 - Numero 1
La supplementazione di folati
con calcio levofolinato
A cura del Professor Michele Vignali, professore associato di Ostetricia e Ginecologia,
Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute, Università degli Studi di Milano.
I folati
I folati sono vitamine idrosolubili che non vengono prodotte dall’organismo umano ma, essendo implicati
in numerosi processi biochimici essenziali per la vita, devono essere introdotti in quantità adeguata con
la dieta: sono presenti in particolare nei legumi, spinaci, cavoli, broccoli e asparagi (tabella 1). (1,2)
Tabella 1 – Contenuto di folati negli alimenti (1)
Ortaggi
Patate
Uova
Fegato
Reni
Muscoli
Asparagi, spinaci
Carote, cavoli, fagioli verdi
100-150 μg/100 g
Bue, vitello, maiale
5-10 μg/100 g
10-90 μg/100 g
30-150 μg/100 g
10-30 μg/100 g
10-50 μg/100 g
Bue, vitello, maiale
I folati sono presenti negli alimenti come poliglutammati e al momento del loro assorbimento intestinale,
soprattutto a livello dell’intestino digiuno, sono convertiti in monoglutammati dall’enzima coniugasi.
Questa modificazione metabolica è indispensabile per il loro assorbimento. Una volta entrati nelle cellule
enteriche, prima di entrare in circolo, i folati ricevono un gruppo metilico (CH3) e sono trasformati in
5-metil-tetraidrofolato (5-MTHF) che rappresenta la forma attiva dei folati. (3)
Dal punto di vista biochimico, i folati sono cofattori degli enzimi coinvolti nella sintesi del DNA e delle
proteine e agiscono come accettori-donatori di unità monocarboniose nelle reazioni implicate nel
metabolismo nucleotidico e aminoacidico. Per tale ragione influenzano numerosi processi fisiologici
chiave, dalla corretta replicazione cellulare, come nell’eritropoiesi, al metabolismo di molecole la cui
disregolazione costituisce un importante fattore di rischio in numerose patologie, come nel caso
dell’iperomocisteinemia (tabella 2, figura 1). (2,4-6)
Tabella 2 – Principali attività fisiologiche dei folati
Sintesi di Nucleotidi
Sintesi di Aminoacidi (es. Metionina, Serina, Glicina)
Regolazione metabolismo omocisteina
Metilazione DNA, Proteine, Lipidi
Eritropoiesi
Diseases & Drugs - Anno 8 - Numero 1
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La concentrazione dei folati (vitamine idrosolubili, termolabili e fotosensibili) negli alimenti, è però
condizionata dalle modalità di conservazione e di cottura, che ne possono ridurre in maniera anche
consistente (fino al 90%) la quantità. (2,7,8) Per tale ragione in condizione di carenza di folati è possibile
assumere tali composti anche sotto forma di farmaci. Tra questi, il primo ad essere stato sintetizzato
ed utilizzato è l’acido folico, l’ultimo, e quindi il più avanzato, è invece il calcio levofolinato (ossia la forma
farmaceutica dell’acido levofolinico). L’acido folico, farmaco di sintesi e folato non presente in natura,
deve essere metabolizzato prima di esplicare la sua azione. L’acido levofolinico è invece una forma di
folato naturalmente presente tra i cibi e metabolicamente attivo. (9)
Substrato
S-A-omocisteina
S-A-metionina
Monoglutammati
MS, B12
5-MTHF
THF
5,10-MTHFR
Calcio levofolinato
5-FTHF
5,10-MTHF
DeossiuridinaMP
Metionina
AF
DHFR
DHF
Poliglutammati (dieta)
Omocisteina
Monoglutammati
Poliglutammati (dieta)
CBS, B6
Prodotto metilato
plasma
Cistationina
cellula
plasma
Figura 1 – Schema semplificato metabolismo dei folati (Adattato da Righetti, 2008) (10)
AF: acido folico, CBS: cistationina-beta-sintetasi, DHF: diidrofolato, DHFR: diidrofolato-reduttasi, MS: metionina-sintetasi,
5-FTHF: 5-formiltetraidrofolato (acido levofolinico), 5,10-MTHF: 5,10-metilenetetraidrofolato, 5-MTHF: 5-metiltetraidrofolato,
5,10-MTHFR: 5,10-metilenetetraidrofolato-reduttasi, THF: tetraidrofolato, S-A-metionina: S-adenosil-metionina,
S-A-omocisteina: S-adenosil-omocisteina.
TS
DeossitimidinaMP
Le carenze e le aumentate richieste di folati
La carenza di folati può essere la diretta conseguenza di un apporto insufficiente con la dieta, di
un ridotto assorbimento, di un alterato metabolismo, di una particolare anomalia genetica o in casi
particolari, come effetto della terapia antitumorale eseguita con antifolati, che in virtù della loro analogia
chimica ai folati competono con essi, diminuendone l’effetto fisiologico. (2,11,12)
In determinate situazioni, la carenza di folati può essere però anche dovuta ad un aumentato fabbisogno
da parte dell’organismo, come accade in particolare nella donna in specifici momenti della sua vita, come
in gravidanza, allattamento, postmenopausa. (2,13) A tale proposito in gravidanza un’anemia da carenza
di folati si registra in circa il 25% dei casi, con un’accentuazione del fenomeno nell’ultimo trimestre
di gravidanza, quando si fa maggiore il fabbisogno materno e la richiesta di folati per l’accrescimento
fetale. (14)
Una volta la diagnosi di carenza di folati veniva fatta in caso di anemia macrocitica e di alterazioni
megaloblastiche nella circolazione periferica e nel midollo osseo, a cui faceva seguito la determinazione
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Diseases & Drugs - Anno 8 - Numero 1
della folatemia e, a partire dagli anni ’80, di quella del metabolita omocisteina, il cui aumento è indicativo
di carenza di folati. (15) Come rappresentato infatti dalla figura 2, una carenza di folati impedisce la
trasformazione di omocisteina in metionina, con conseguente riduzione di metionina e accumulo
patologico dell’omocisteina. (16)
Figura 2 – Schema semplificato del metabolismo omocisteina-metionina (16)
MS, metionina-sintetasi; CBS, cistationina-beta-sintetasi; C, gamma-cistationasi; B12 , vitamina B12 ; B6 , vitamina B6
ATP
Tetraidrofolato
Metionina
(THF)
S-AdenosilMetionina (SAM)
Accettore
MS B12
5-Metil-THF
(5-MTHF)
5,10-Metilene-THF
(5,10-MTHF)
Calcio levofolinato
(5-FTHF)
Omocisteina
Serine
S-AdenosilOmocisteina (SAH)
CH3 - Accettore
CBS B6
Cistationina
C B6
Cisteina + α-Chetobutirrato
Tra le possibili conseguenze di una severa carenza di folati, ci sono l’insorgenza di anemia megaloblastica
o l’aumentato rischio di malformazioni fetali in gravidanza.
Per queste ragioni in tutti questi casi è utile ricorrere a un’adeguata supplementazione di folati, come
ad esempio nelle donne in età fertile che abbiano programmato una gravidanza. (2,15,17)
La supplementazione con folati
L’effetto svolto dai folati nella prevenzione e cura delle anemie megaloblastiche da carenze nutrizionali ha
rappresentato, fin dagli anni ’30, la principale indicazione d’uso. Ossia da quando la Dr.ssa Willis scoprì
attraverso osservazioni cliniche ed epidemiologiche nelle pazienti gravide di Bombay che l’assunzione
di un estratto di lievito, che in seguito si capì contenere folati, determinava un’attività antianemica.
Un’azione terapeutica quindi, scoperta ancora prima di sintetizzare chimicamente nel 1943 il primo
folato della storia (ossia l’acido folico), e ben prima che si comprendesse la capacità dei folati di ridurre
l’iperomocisteinemia e quindi il conseguente ruolo protettivo nelle malattie cardiovascolari e nella
prevenzione dei difetti del tubo neurale. (15)
Se per decenni la supplementazione con folati è stata utilizzata quasi esclusivamente in ematologia, per
il controllo dell’anemia, da tempo ormai l’uso di questi composti è anche praticato in campo ginecologico
ed oncologico.
A tale proposito la raccomandazione all’assunzione di una dose supplementare di folati in gravidanza
è legata principalmente all’espansione della massa ematica materna, all’aumentata attività mitotica
embrionale-fetale, alla replicazione cellulare a livello uterino e mammario. (2,8) A queste necessità si
associa anche l’azione preventiva svolta dai folati nella riduzione del rischio di malformazioni fetali del
tubo neurale (DTN), che hanno un’incidenza di 10 casi su 10.000 nascite (figura 3), (18) e che possono
essere ridotti del 50-80% con la supplementazione di folati prima del concepimento (figura 4). (19)
Diseases & Drugs - Anno 8 - Numero 1
5
Prevalenza dei difetti del tubo
neurale/1.000 nati
Figura 3 – Prevalenza dei DTN in rapporto alla folatemia materna (20)
6,0
5,0
4,0
n=17
3,0
n=20
2,0
n=21
n=13
1,0
n=10
,0
,0
0
1
9
,0
8
,0
7
,0
6
,0
5
,0
4
,0
3
,0
2
1
,5
6,5
Folatemia materna (ng/mL)
A questo proposito, il Network Italiano per la prevenzione primaria dei difetti congeniti dell’Istituto
Superiore di Sanità (ISS), raccomanda l’assunzione di 4-5 mg/die di folati nelle donne che presentano
riconosciuti fattori di rischio di DTN, anamnesi familiare positiva per malformazioni, diabete insulinodipendente, epilessia. Poiché i difetti congeniti insorgono tra il concepimento e l’ottava-dodicesima
settimana di gestazione la supplementazione dovrebbe iniziare almeno 1 mese prima del concepimento
e deve proseguire per i primi 3 mesi di gravidanza. (19)
Figura 4 – Rapporto tra dose giornaliera di folati e riduzione del rischio di DTN (Adattato da 20)
0,2 mg/die
0,4 mg/die
1 mg/die
5 mg/die
Riduzione del rischio (%)
0
-20
-23
-40
-60
-36
-57
-80
-85
-100
Come detto in precedenza nella carenza di folati si può verificare anche un accumulo di omocisteina, il
cui aumento ematico si correla all’incremento significativo del rischio di complicanze gravidiche (tabella
3). (21)
6
Diseases & Drugs - Anno 8 - Numero 1
Tabella 3 – Rischio relativo di alcune patologie gravidiche in rapporto ad elevati livelli ematici di omocisteina (21)
Manifestazione
Pre-eclampsia
Parto pretermine (<32 settimane)
Ridotto peso alla nascita (<1.500 g)
Odds ratio
1,32
1,38
2,01
Per tali ragioni la supplementazione con folati nelle gravidanze a rischio (donne con iperomocisteinemia)
ha effetti favorevoli sulla riduzione del rischio di complicanze gravidiche (tabella 4). (15)
Tabella 4 - Outcomes delle gravidanze senza supplementazione di folati e di quelle
con supplementazione di folati in donne con iperomocisteinemia (22)
Manifestazione
Pre-eclampsia
Età gestazionale
Peso alla nascita
Gravidanza senza
supplementazione
11 episodi
29,5 settimane
1.088 g
Gravidanza con
supplementazione
7 episodi
36,7 settimane
2.867 g
In conclusione, in ambito ostetrico-ginecologico l’uso dei folati si è esteso dalla cura dell’anemia
megaloblastica e dalla riduzione dell’incidenza dei difetti del tubo neurale a una serie di altre condizioni
quali la prevenzione di altre malformazioni come la palatoschisi, alterazioni cardiologiche e delle vie
urinarie, la prevenzione di aborti spontanei, il distacco intempestivo e l’abruptio della placenta, i ritardi
di crescita intrauterina, la nascita di neonati sotto peso, il parto prematuro e la pre-eclampsia. (15)
In oncologia nella terapia con antifolati, utilizzati con efficacia ad esempio nel trattamento delle leucemie,
è utile associare la supplementazione con folati, in modo da ridurne la tossicità. Un’attività che, ad
esempio, il calcio levofolinato può svolgere anche con alte dosi di metotrexato agendo direttamente
come antidoto per il sovradosaggio. (11,12,23,24)
In caso di terapia con fluorouracile (5-FU), in alcuni tumori, come quello del carcinoma colonrettale in
stadio avanzato, la supplementazione con calcio levofolinato ne potenzia invece l’azione, aumentandone
la citotossicità, consentendo quindi il raddoppio del tasso di risposta: ciò è dovuto alla capacità dei
folati, una volta trasformatisi in 5,10-metilene-tetraidrofolato (CH2-THF), di stabilizzare il complesso tra
il metabolita del fluorouracile (FdUMP) e la timidilato-sintasi (TS) all’interno delle cellule tumorali (figura
5). (13,23,24) In questo modo la timidilato-sintasi (TS), necessaria per la sintesi e la riparazione del DNA,
viene bloccata ostacolando la replicazione delle cellule tumorali. Le recenti metanalisi cliniche di Kovoor
(25)
e Chuang e Suno (26) sull’uso clinico del calcio levofolinato in oncologia confermano su un elevato
numero di pazienti l’efficacia e la tollerabilità del farmaco in questa indicazione.
Diseases & Drugs - Anno 8 - Numero 1
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Figura 5 – Meccanismo d’azione antitumorale del fluorouracile e dei folati (acido folinico e levofolinico) (Adattato da 23)
Folati
CH2-THF
dUMP
TS
dTMP
5-FU
FdUMP
Sintesi di DNA
Quale folato scegliere per la supplementazione
Tra i folati comunemente utilizzati in terapia l’acido folico è certamente il farmaco capostipite e più
noto, mentre il calcio levofolinato è quello di concezione più recente. (9) L’acido folico, o acido pteroilglutammico (vedi figura 6) costituito da un nucleo pteridinico unito all’acido paraminobenzoico e ad
una o più molecole di acido glutammico (mono o poliglutammato), non è una molecola naturale ma è
un prodotto di sintesi. I folati attivi in natura sono quelli che hanno l’anello pteridinico ridotto, ossia i
tetraidrofolati (THF). (12)
Figura 6 – Acido folico e acido levofolinico (calcio levofolinato)
(Adattato da 23)
pteridina
PABA
acido glutammico
O
OH
Acido Folico
N
N
N
H2N
CH2
NH
C
COOH
NH
CH
CH2
N
CH2
pteridina
OH
H2N
N
acido glutammico
CHO
N
N
Acido Levofolinico
PABA
N
H
O
CH2
H
CH2
NH
C
COOH
COOH
NH
CH
CH2
CH2
COOH
8
Diseases & Drugs - Anno 8 - Numero 1
L’acido folico di per se non è quindi metabolicamente attivo e per avere un’effetto biologico deve
subire numerosi passaggi a livello delle cellule intestinali ed epatiche: tra i quali innanzitutto essere
trasformato in diidrofolato (DHF), poi ulteriormente ridotto in tetraidrofolato (THF) dalla diidrofolatoreduttasi (DHFR), quindi metilato in 5,10-metilentetraidrofolato (5,10-MTHF) ed infine trasformato
nella forma metabolicamente attiva in 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF) dalla metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) (vedi figura 1 e 7). L’attività della diidrofolato-reduttasi (DHFR) è saturabile con
basse supplementazioni di acido folico. Pertanto l’acido folico quando somministrato in alte dosi è
in gran parte assorbito in forma inattiva. Inoltre alterazioni nell’attività dei due enzimi diidrofolatoreduttasi (DHFR) e metilentetraidrofolato-reduttasi (MTHFR) possono ridurre la quantità di acido folico
trasformato nella forma attiva. La somministrazione di semplice acido folico può presentare quindi
alcuni inconvenienti, come la ridotta biodisponibilità con accumulo di acido folico non metabolizzato, di
cui non si conoscono gli effetti ed incostante biodisponibilità per la possibile diversa attività degli enzimi
coinvolti nel suo metabolismo. (3,17)
Figura 7 – Assorbimento ed attivazione dell’acido folico e del calcio levofolinato (17)
Intestino
Acido folico
Folati nella dieta
(poliglutammati)
Folato
(Monoglutammato)
Lume intestinale
B3
B3
Fegato
THF
5-MTHF
5,10-MTHF
Calcio levofolinato
5-FTHF
5-MTHF
Folato
(Monoglutammato)
B3
B3
DHF
Tessuti
DHF
THF
P5’P
Serina
R5’P
5,10-MTHFR
5,10-MTHF
5-MTHF
DHF= Diidrofolato
THF= Tetraidrofolato
5,10-METHF= 5,10-Metilentetraidrofolato
5-MTHF= 5-Metiltetraidrofolato
5,10-MTHFR= 5,10-Metilentetraidrofolato-reduttasi
P5’P= Piridoxil-5-fosfato
R5’P= Riboflavin-5-fosfato
L’acido folinico (acido 5-formil-THF), è il 5-formil (CHO) derivato del tetraidrofolato (vedi figura 6) ed
è composto da una miscela uguale di due isomeri, uno levogiro (6S) ed uno destrogiro (6R). L’acido
levofolinico, chimicamente stabilizzato nella forma farmaceutica come calcio levofolinato, è la forma
levogira dell’acido folinico e corrisponde alla forma biologicamente attiva, mentre l’isomero destrogiro è
inattivo, scarsamente metabolizzato ed eliminato lentamente attraverso le urine. (12,25,28-30)
L’acido levofolinico, differentemente dall’acido folico, è quindi un folato naturale, già biologicamente
attivo, non direttamente influenzato dall’azione della diidrofolato-reduttasi (DHFR), e che nella forma
di calcio levofolinato, è rapidamente assorbito (l’assorbimento orale di calcio levofolinato mostra un
Diseases & Drugs - Anno 8 - Numero 1
9
significativo aumento della folatemia dopo 60 minuti) e convertito dall’organismo nelle forme attive di
5,10 metilene-tetraidrofolato (5,10-MTHF) e successivamente in 5 metil-tetraidrofolato (5-MTHF),
come illustrato nelle figure 1 e 7. (10,12,25,27-31)
Una conferma esplicativa dell’efficacia e della rapidità d’azione del calcio levofolinato, viene da uno studio
condotto nell’Ospedale Universitario spagnolo di Saragoza ed eseguito su 30 donne supplementate
per 30 giorni con calcio levofolinato orale. In questo studio si osserva l’aumento significativo della
concentrazione intraeritrocitaria di folati indotta dal farmaco e mantenuta per 60 giorni (figura 8),
accompagnando tale effetto con la rapida (-14,6% dopo 2 giorni) consistente e persistente (-32,3%
dopo 30 giorni) riduzione dell’iperomocisteinemia (figura 9). (32)
In conclusione, a settant’anni dalla sintesi dell’acido folico, nonostante i numerosi progressi fatti in campo
della comprensione del metabolismo dei folati e delle patologie ad essi correlati, la supplementazione di
folati rappresenta ancora oggi un efficace strumento terapeutico in campo ematologico, ginecologico
ed oncologico. In questo contesto, il calcio levofolinato, ultimo dei folati a nostra disposizione, per le
sue peculiarità biochimiche e farmacologiche, rappresenta certamente un’opzione di grande attualità
ed interesse.
Figura 8 - Concentrazione intraeritrocitaria di folati in 30 donne supplementate per 30 giorni con 5 mg/die
di calcio levofolinato (Adattato da 32)
Folati intraeritrocitari
1.278,9*
1300
1200
mmol/L
1100
1.120,8*
1000
900
964,3*
800
795,2
700
600
685,5
*p<0,001
740,1
500
Basale
10
2gg.
5 gg.
10 gg.
30 gg.
60 gg.
Diseases & Drugs - Anno 8 - Numero 1
Figura 9 - Concentrazione plasmatica di omocisteina in 30 donne supplementate per 30 giorni con 5 mg/die
di calcio levofolinato (Adattato da 32)
Omocisteinemia
9
mmol/L
8
*p<0,001
8,22
7
6,98*
6,41*
6
6,32*
5,49*
5,55*
30 gg.
60 gg.
5
Basale
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2gg.
5 gg.
10 gg.
11
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30. Liu K. et al., Simultaneous determination of 6R-leucovorin, 6S-leucovorin and 5-methyltetrahydrofolate in
human plasma using solid phase extraction and chiral liquid chromatography–tandem mass spectrometry,
J. of Chromatography 2009; 877: 902–910.
31. Riassunto delle caratteristiche di prodotto Levofolene.
32. Fabre E. et al., Efecto del acido levofolinico sobre las concentraciones de homocisteina plasmatica
en la mujer joven y sana en la consulta preconcepcional, Med. Clin. (Brc.) 2001; 117: 211-215.
Diseases & Drugs - Anno 8 - Numero 1
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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
LEVOFOLENE 4 mg compresse. LEVOFOLENE 7,5 mg compresse. LEVOFOLENE
7,5 mg/1 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile. LEVOFOLENE 25 mg
polvere per soluzione iniettabile. LEVOFOLENE 100 mg polvere per soluzione
iniettabile per uso endovenoso.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa da 4 mg contiene: Principio attivo: Acido levofolinico 4 mg
(come calcio levofolinato pentaidrato). Ogni compressa da 7,5 mg contiene:
Principio attivo: Acido levofolinico 7,5 mg (come calcio levofolinato pentaidrato). Ogni fiala iniettabile da 7,5 mg contiene: Nella fiala: Principio attivo:
Acido levofolinico 7,5 mg (come calcio levofolinato pentaidrato). Ogni flaconcino iniettabile da 25 mg contiene: Nel flaconcino: Principio attivo: Acido
levofolinico 25 mg (come calcio levofolinato pentaidrato). Ogni flaconcino
iniettabile da 100 mg contiene: Principio attivo: Acido levofolinico 100 mg
(come calcio levofolinato pentaidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Levofolene orale: - Compressa. Compresse tonde bianco-giallastre, con linea
di prerottura su un lato; la superficie della compressa può presentare aree
con colorazione più intensa. Levofolene iniettabile: - Polvere e solvente per
soluzione iniettabile. - Polvere per soluzione iniettabile. - Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche. Levofolene trova indicazione in tutte le forme
anemiche da carenza di folati dovute ad aumentata richiesta, ridotta
utilizzazione o insufficiente apporto dietetico di folati. Levofolene trova utilità
come antidoto di dosi eccessive di antagonisti dell’acido folico e per
controbattere gli effetti collaterali indotti da aminopterina (acido
4-aminopteroil-glutammico) e da metotressato (acido 4-amino-N10-metilpteroil-glutammico). Levofolene è indicato, inoltre, nelle sue forme iniettabili,
come terapia di “salvataggio” (rescue) dopo trattamento con metotressato e
come potenziante gli effetti del 5-fluorouracile durante protocolli di
chemioterapia antiblastica. 4.2. Posologia e modo di somministrazione.
Levofolene può essere somministrato per via orale, per via intramuscolare,
per infusione o per via endovenosa. Nell’ambito della chemioterapia
antiblastica con alti dosaggi di metotressato, i protocolli terapeutici prevedono
l’impiego dell’acido levofolinico per via parenterale nella prima fase,
corrispondente ad un antidotismo per competizione (i dosaggi utilizzati
variano secondo lo schema adottato da 10 a 200 mg/mq/die); nella seconda
fase, in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimicometabolica, può essere utilizzata la via parenterale o la via orale ogni 3-6 ore
(10-12 mg/mq/die). Al momento tuttavia non risultano definiti con certezza
schemi posologici generali. Poiché il calcio levofolinato è un antagonista del
metotressato, la loro somministrazione concomitante può essere attuata solo
quando, nei singoli casi, si è proceduto alla definizione di uno specifico
protocollo terapeutico; a tale scopo è raccomandabile consultare la più
recente letteratura in materia. Nei casi di sovradosaggio accidentale di
metotressato è possibile, in aggiunta o in alternativa all’acido levofolinico per
via parenterale, l’uso del prodotto per via orale (7,5 mg ogni 6 ore per 4 dosi).
Anche nei casi di effetti collaterali da dosi convenzionali di metotressato, si
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può consigliare, accanto all’uso per via parenterale, l’uso di acido levofolinico
per via orale (7,5 mg ogni 6 ore per 4 dosi). In alcuni tipi di protocolli
terapeutici, il calcio levofolinato può essere utilizzato in virtù della sua attività
potenziante gli effetti del 5-fluorouracile: in tali condizioni i dosaggi risultano
variabili da 15 a 25 mg/mq/die e.v. (folinato a basse dosi) fino a dosaggi da
200 a 550 mg/mq/die in infusione continua (folinato ad alte dosi). Secondo
alcuni protocolli terapeutici l’infusione di folinato va iniziata 24 ore prima e
terminata 12 ore dopo la fine del trattamento con 5-fluorouracile. Tuttavia,
anche in questo caso, la somministrazione concomitante di calcio levofolinato
e 5-fluorouracile può essere attuata solo quando, nei singoli casi, si è
proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico; a tale
scopo è raccomandabile consultare la più recente letteratura in materia.
Nelle anemie da carenza di folati il trattamento si inizierà con la
somministrazione di Levofolene per via orale alla dose di 4-7,5 mg/die (a
giudizio del medico), continuando con detta dose per 10-15 giorni. In caso di
risposta favorevole la dose potrà essere dimezzata continuando fino a
normalizzazione del quadro ematologico ed alla scomparsa dei segni clinici.
In casi particolarmente gravi potrà essere utilizzata la via iniettiva con dosaggi
equivalenti a quelli utilizzati per la via orale. 4.3. Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Levofolene
non deve essere somministrato per il trattamento dell’anemia perniciosa o
altre anemie megaloblastiche quando la vitamina B12 è carente, se non in
associazione alla medesima. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di
impiego. Levofolene costituisce una terapia impropria dell’anemia perniciosa
o di altre anemie megaloblastiche conseguenti a carenza di vitamina B12: può
verificarsi infatti remissione ematologica mentre le manifestazioni
neurologiche restano progressive. La terapia va pertanto condotta sotto
controllo ematologico.Nel trattamento del sovradosaggio da antagonisti
dell’acido folico la somministrazione dell’acido levofolinico deve essere
effettuata possibilmente entro 1 ora, risultando generalmente inefficace una
somministrazione dopo un periodo di 4 ore. La somministrazione del farmaco
deve essere eseguita con attenzione in modo da evitare pericolo di reazioni
allergiche od effetti collaterali. La somministrazione di Levofolene nei pazienti
epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide
determina un aumento della frequenza degli accessi dovuto ad una
diminuzione della concentrazione di farmaco antiepilettico nel plasma. Si
raccomanda il monitoraggio clinico, un eventuale monitoraggio della
concentrazione plasmatica e, se necessario, una modifica del dosaggio del
farmaco antiepilettico durante e dopo l’assunzione di Levofolene (vedere
paragrafo 4.5). Il calcio levofolinato può potenziare il profilo di tossicità del
5-fluorouracile, specialmente nei pazienti anziani o debilitati. Le
manifestazioni più comuni sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea,
che possono dipendere dal dosaggio del 5-fluorouracile impiegato. Il
trattamento combinato con 5-fluorouracile/calcio levofolinato non deve
essere iniziato né continuato in pazienti con sintomi di tossicità
gastrointestinale, indipendentemente dalla gravità, fino a quando tutti questi
sintomi non siano completamente scomparsi. I pazienti che presentano
diarrea devono essere monitorati attentamente fino alla completa scomparsa
dei sintomi, poiché si può verificare un rapido deterioramento clinico che
porta a morte. Se si manifestano diarrea e/o stomatite, è consigliabile ridurre
la dose del 5-fluorouracile. Gli anziani e i pazienti con basso rendimento fisico
causato dalla malattia sono particolarmente inclini a questo tipo di tossicità.
Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si trattano questi
pazienti. Nei pazienti anziani e nei pazienti sottoposti a radioterapia
preliminare, si raccomanda di iniziare con un dosaggio ridotto di
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5-fluorouracile. Il calcio levofolinato non deve essere mescolato con il
5-fluorouracile nella stessa iniezione o infusione endovenosa. 4.5. Interazioni
con altri medicinali ed altre forme di interazione. L’acido levofolinico
antagonizza gli effetti degli antifolici. Agisce come “salvataggio” (rescue)
nella terapia con alte dosi di metotressato e come antidoto in caso di
sovradosaggio. L’uso concomitante di Levofolene con farmaci antiepilettici
come fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide può determinare un
aumento della frequenza degli accessi (vedere paragrafo 4.4).
4.6. Gravidanza e allattamento. Le anemie in gravidanza conseguenti
all’aumentato fabbisogno di folati possono essere migliorate o normalizzate
con la somministrazione di acido levofolinico. 4.7. Effetti sulla capacità di
guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Levofolene non altera la capacità
di guidare veicoli e di usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati. La
somministrazione del prodotto può essere seguita, anche se raramente, da
reazioni generali di ipersensibilità (febbre, orticaria, ipotensione arteriosa,
tachicardia, broncospasmo, shock anafilattico). Il calcio levofolinato può
potenziare gli effetti tossici indotti dal 5-fluorouracile, in funzione del regime
posologico adottato. In seguito all’uso combinato con 5-fluorouracile sono
stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: Patologie gastrointestinali: Molto
comune: nausea, vomito, diarrea. Patologie epatobiliari: Frequenza non nota:
iperammoniemia. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Frequenza
non nota: eritrodisestesia palmare-plantare. Patologie sistemiche e condizioni
relative alla sede di somministrazione: Frequenza non nota: mucosite,
comprese stomatite e cheilite. Si sono verificati esiti fatali come risultato di
tossicità gastrointestinale (principalmente mucosite e diarrea) e
mielosoppressione. 4.9. Sovradosaggio. Non sono stati riportati casi di
sovradosaggio.
vere per soluzione iniettabile: 18 mesi. Per tutte le altre confezioni: 2 anni.
6.4. Precauzioni particolari per la conservazione. Compresse: Conservare
a temperatura non superiore a 25°C. Polvere e solvente per soluzioni iniettabili,
polvere per soluzione iniettabile, polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso: non richiedono alcuna temperatura particolare di conservazione.
6.5. Natura e contenuto del contenitore. Levofolene 4 mg compresse: scatola da 30 compresse in blister. Levofolene 7,5 mg compresse: scatola da 10 compresse in blister. Levofolene 7,5 mg/1 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile:
scatola da 6 fiale di polvere + 6 fiale di solvente da 1 ml. Levofolene 25 mg polvere
per soluzione iniettabile: scatola da 1 flaconcino. Levofolene 100 mg polvere per
soluzione iniettabile per uso endovenoso: scatola da 1 flaconcino.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE.
5.1. Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: Sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici. Codice ATC: V03AF04. L’acido
levofolinico svolge un ruolo importante nella sintesi purinica e pirimidinica
ed è indispensabile per la sintesi del DNA, specie a livello del tessuto emopoietico. L’acido levofolinico, infatti, è attivo in tutte le anemie dovute a carenza
di folati. L’acido levofolinico, inoltre, antagonizza gli effetti degli antifolici,
agendo come “rescue” nella terapia con alte dosi di metotressato o in caso
di sovradosaggio di questo. L’acido levofolinico stabilizza il legame del fluorodesossiuridinmonofosfato con l’enzima timidilato sintetasi, potenziando gli
effetti citotossici del 5-fluorouracile nel trattamento di alcune forme tumorali.
5.2. Proprietà farmacocinetiche. La somministrazione orale di Levofolene
(7,5 mg) è seguita da un rapido assorbimento, determinando uno spiccato
aumento della folatemia dopo 60 minuti. Dopo somministrazione i.m. il tempo di emivita come N5-formil-tetraidrofolico è di 45 minuti. 5.3. Dati preclinici di sicurezza. Per os la DL50 è superiore a 7000 mg/Kg nel topo.
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO
DELL’AUTORIZZAZIONE
10 compresse da 7,5 mg - 09.03.1991/01.06.2010. 6 fiale da 7,5 mg; 1
flaconcino da 25 mg; 1 flaconcino da 100 mg - 22.05.1995/01.06.2010. 30
compresse da 4 mg - 12.04.2001/01.06.2010.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1. Elenco degli eccipienti. Compresse da 4 mg. Amido di mais, calcio
fosfato dibasico, magnesio stearato, gomma arabica. Compresse da 7,5
mg. Amido di mais, calcio fosfato dibasico, magnesio stearato, gomma
arabica. Fiala iniettabile da 7,5 mg: Sodio cloruro, metile para-idrossibenzoato, propile para-idrossibenzoato. Nella fiala solvente: Acqua sterile
per preparazioni iniettabili. Flaconcino iniettabile da 25 mg: Mannitolo.
Flaconcino iniettabile da 100 mg: Mannitolo. 6.2. Incompatibilità. In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti. 6.3. Periodo di validità. LEVOFOLENE 25 mg pol-
Diseases & Drugs - Anno 8 - Numero 1
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione. Per la ricostituzione del liofilizzato contenuto nei flaconcini iniettabili da 25 e 100 mg debbono
essere utilizzati rispettivamente 5 ml e 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Alfa Wassermann S.p.A. - Via E. Fermi, 1 - 65020 Alanno (PE).
8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Compresse da 4 mg
AIC n. 027352083
Compresse da 7,5 mg
AIC n. 027352020
Fiale iniettabili da 7,5 mg AIC n. 027352044
Flaconcino iniettabile da 25 mg AIC n. 027352057
Flaconcino iniettabile da 100 mg AIC n. 027352069
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Determinazione AIFA del Gennaio 2013.
Levofolene
4 mg compresse, 30 compresse
Prezzo: € 14,90
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Classe C
25 mg polvere per soluzione iniettabile, scatola da 1 flaconcino
Prezzo: € 8,37
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Classe C
100 mg polvere per soluzione iniettabile, scatola da 1 flaconcino
Prezzo: € 27,40
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Classe H
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Depositato presso l’AIFA in data 20/02/2013
Cod. 01813305
Calcio Levofolinato Pentaidrato
