Intossicazione Cronica

Dipartimento di Medicina Sociale del Territorio
Sezione Medicina del Lavoro
Rischi e patologie da
Metalli
Dott. Chiara Costa
Metalli
Numerosi metalli sono indispensabili per il
funzionamento dei cicli biologici (enzimi, proteine
vettrici, ormoni, recettori).
Ma anche i metalli essenziali possono essere causa
di patologie:
•Insufficienza
•Eccesso
•Stato di ossidazione
A cosa è dovuta la tossicità dei metalli?
Metalli
Fabbisogno
Metalli
grammi
H, C, N, O, F, S,
Na, K, Mg, Ca, Cl
milligrammi
Fe, Zn, Cu
microgrammi
V, Cr, Mn, As, Se, I
Elementi sospetti essenziali
?
Sn
Elementi senza alcuna funzione
essenziale nota (tossici)
-
Br, Hg, Al, Pb, Cd
Elementi essenziali principali
Microminerali essenziali
(funzioni note)
Elementi essenziali
(funzioni note)
Metalli
Metalli
Reattività
Tossicità
In generale, la reattività di un atomo è determinata dalla sua
configurazione elettronica, ovvero dalla distribuzione degli
elettroni negli orbitali.
La configurazione elettronica, in particolare quella degli elettroni
di valenza, determina le proprietà chimiche e la reattività di un
atomo.
Tabella periodica degli elementi
Tabella periodica degli elementi
Elettronegatività - Potenziale di Ionizzazione - Affinità Elettronica
Metalli
A cosa è dovuta la tossicità dei metalli?
•Hanno un basso numero di elettroni negli orbitali
esterni, e tendono a perderli per formare ioni positivi
•Solubilità (passaggio delle barriere)
•Affinità per particolari ligandi (-SH-, -COO-, -NH2)→
alterazione della struttura terziaria di proteine strutturali
ed enzimatiche
•Emivita di escrezione
•Organo escretore
•Capacità di indurre stress ossidativo (radicali liberi)
Tossicocinetica dei Metalli
Assorbimento
Inalazione
•Soprattutto polveri e fumi. Vapori di mercurio
•Dimensioni e solubilità→deposizione, ritenzione e
assorbimento
•Solubili→passaggio diretto nel sangue
•Insolubili→macrofagi alveolari→sistema linfatico
•Fumo di tabacco: cadmio
Tossicocinetica dei Metalli
Assorbimento
Ingestione
•Diretta: disattenzione norme igieniche di base
•Indiretta: clearance muco-ciliare
•In ambito professionale, di minor entità rispetto
all’assorbimento per inalazione
•Influenzato da pH, velocità di transito g.i., cibo, solubilità
Tossicocinetica dei Metalli
Assorbimento
Cutaneo
•Composti organometallici: piombo tetraetile,
metil mercurio
Tossicocinetica dei Metalli
Distribuzione
•Se il metallo è presente in forma ionica e libera, la sua
distribuzione è completa, secondo il gradiente dei vari
compartimenti. La quota libera è spesso responsabile
degli effetti tossici
•Se il metallo è legato alle proteine plasmatiche si
distribuisce più lentamente, ma può andare anche
contro gradiente
•Il legame proteico è reversibile, ed in equilibrio con la
quota libera.
•Albumina, transferrina (Fe), ceruloplasmina (Cu),
metallotioneina (Zn) + Cd, Hg, Cr, Co…
Tossicocinetica dei Metalli
Distribuzione
•A livello tissutale, il legame proteico determina un
accumulo del metallo. Fino ad un certo limite, questo
meccanismo di deposito protegge i siti bersaglio
dall’azione lesiva del metallo.
Equilibrio tra le frazioni di un metallo
Legata alle proteine
plasmatiche
Diffusibile
plasmatica
Legata alle proteine
intracellulari
Diffusibile nel fluido
interstiziale
Diffusibile
intracellulare
Tossicocinetica dei Metalli
Escrezione
•Frazione plasmatica libera
•Frazione legata a piccole proteine
Escrezione
urinaria
•Frazione legata (cisteina, glutatione)
•Valenza del metallo
Escrezione
biliare
•Escrezione biliare
•Mancato assorbimento intestinale
•Diffusione passiva dalle pareti intestinali
•Sfaldamento delle cellule intestinali
Feci
Tossicodinamica dei Metalli
•Irritazione
•Allergia
•Tossicità acuta e cronica
•Teratogenesi
•Mutagenesi
•Cancerogenesi
Metallo+
-SH
-NH2
-OH
-S-S
-COOH
•Destabilizzazione proteine
(rottura legami H)
•Spiazzamento metalli essenziali
•Inibizione enzimatica
•Blocco del trasporto attivo
•Alterazione permeabilità di
membrana
•Formazione di antigeni
PIOMBO
Esposizione ambientale
•Aria (scarichi industriali, in passato benzina)
•Alimenti (catena alimentare; contenitori con
saldature al Pb contenenti cibi aciduli; alcolici
preparati in serpentine con saldature al Pb)
•Acqua potabile (dall’aria, dal suolo, dai tubi)
•Varie (vernici, polvere)
PIOMBO
Esposizione lavorativa
•Produzione e raffinazione
•Accumulatori
•Industria ceramica (smalti)
•Lavorazione cristallo
•Lavorazione leghe Pb (peltro, bronzo, ottone),
saldatura al Pb, zincatura e stagnatura
•Riparazione radiatori
•Sverniciatura
•Industria plastica (additivi)
PIOMBO
Tossicocinetica
•Assorbito a livello respiratorio e digestivo (poco)
•Equilibrio plasma/interstizio
•Negli eritrociti si lega alla membrana ed all’Hb (~90%)
•Pb eritrocitario/plasmatico = 99/1-95/5
•Riesce a superare le barriere emato-encefalica e placentare
•Siti di deposito: fegato e rene (T1/2 ~2 mesi), sistema nervoso,
ossa (~90%, T1/2 fino a 7 anni), denti
•Rilascio in circolo per acidosi metabolica, decalcificazione ossea,
fratture ossee, malattie infettive…
•Escrezione urinaria (50-60%) e fecale (20-30%)
PIOMBO
Pb→inibizione enzimatica
1. ↓ ALA-deidratasi eritrocitaria → ↑ acido δ-aminolevulinico (ALA) U
2. ↓ coproporfirinogeno decarbossilasi → ↑ coproporfirina U
3. ↓ eme sintetasi → ↑ protoporfirina IX eritrocitaria
Alterazioni renali
• Tubulopatia prossimale subacuta
– Riduzione clearance dell’urea
(con clearance della
creatininina normale e in assenza di proteinuria),
riduzione del trasporto tubulare di acido urico
(iperuricemia)
– Manifestazioni reversibili
• Tubulopatia prossimale cronica
– Fibrosi peri-tubulare interstiziale ed arteriolare
– Atrofia e dilatazione tubulare (rene grinzo saturnino)
– Lesioni irreversibili
• Nefropatia mista
– Alterazione dell’epitelio vascolare glomerulare e tubulare
– Evoluzione verso insufficienza renale cronica
– Ipertensione arteriosa cronica
Alterazioni Sistema Nervoso
• Encefalopatia saturnina acuta
– Meccanismo angiospastico,
microemorragie,
edema cerebrale
• Encefalopatia saturnina sub-acuta
– Deficit delle funzioni superiori
(deficit
di
attenzione e memoria, ecc.)
• Paralisi nervi periferici
– Paralisi n. radiale
•Deficit velocità di conduzione
•EMG: fibrillazioni, ridotto numero
di unità
motorie reclutate sotto sforzo massimale
– Atrofia nervo ottico
Altri effetti
• Potenziali effetti nocivi sulla procreazione
– Ritardo sviluppo fetale, aumento
abortività,
natimortalità, alterazioni dello sviluppo post-natale
– Dati certi su animali, ancora da dimostrare nell’uomo
• Effetti genotossici e cancerogeni
– Dimostrati solo su animali, ma non sull’uomo
• Effetti endocrini
– Documentata alterazione funzionalità tiroidea
riduzione fertilità
• Effetti vascolari
– Azione aterogena a diversi livelli
e
Effetti precoci
PIOMBO
•Ridotta velocità di conduzione nervosa, reticolocitosi
Intossicazione cronica
•Il classico saturnismo è ormai molto raro
•Anemia (alterazione pompa Na/K→emolisi; ↓ sintesi Hb)
•Coliche addominali
•Orletto gengivale di Burton (deposito di solfuro di Pb)
•Neuropatie periferiche (n. radiale), encefalopatie
•Nefropatia arteriolosclerotica→ipertensione
•Effetti sulla riproduzione
•Gruppo 2B IARC (probabile cancerogeno)
Monitoraggio biologico
Dose: PbB (esposizione in atto), PbU;
Effetto: ALA-deidratasi eritrocitaria, δ-ALA U, protoporfirina IX
eritrocitaria, coproporfirina U
MERCURIO
•Hg (elementare), Hg+, Hg2+ (il più tossico)
•A temperatura ambiente, si trova allo stato liquido e produce vapori
•Inorganico (metallico) assorbito per <0.1%; organico (metil ed etil
mercurio) assorbito per il 95%
•Hg inorganicomicroorganismimetilmercurio
plancton pesci
uomo
•In Italia è stato vietato l’utilizzo in prodotti farmaceutici e pesticidi
•Termometri, barometri, amalgama, lampade, impianti cloro-soda
Tossicocinetica
•Assorbito a livello alveolare
•Ossidato negli eritrociti e nei tessuti Hg Hg 2+
•Deposito intracellulare
•La frazione non ossidata riesce a superare le barriere
emato-encefalica e placentare
•Siti di deposito: SNC e rene
•Escrezione urinaria
Distribuzione
Interessati tutti i tessuti, con qualche predilezione
• Hg metallico:
– Sangue (50% plasma –albumina-, 50% GR)
– Hg metallico viene ossidato nel sangue e nei tessuti a ione Hg
– Forma ossidata (ionizzata) in equilibrio con forma non
ionizzata che, liposolubile, passa rapidamente barriera
emato-encefalica e placentare
• Accumulo SNC area parietale, occipitale, cervelletto
• Reni
• Composti inorganici: si accumulano a livello renale (tubulare)
• Hg organico:
– Prevalentemente all’interno dei GR 90%
– Composti arilmercurici rapidamente metabolizzati a Hg
inorganico
– Composti alchilmercurici: equilibrio sangue - tessuti (10% nel
SNC, area calcarina) lento, anche 4 gg.
– Metilmercurio, a livello epatico, si trasforma in Hg metallico
con danni diretti epatici e successivi renali o in gravidanza
danni al cervelletto del feto
Escrezione
• Mercurio inorganico (emivita 60 gg)
– Via urinaria
• Glomerulare
• Escrezione tubulare
– Via fecale
• Bile
• Secrezione ghiandolare intestino
– Annessi cutanei
• Unghie
• Capelli
– Aria espirata, Sudore, Latte
• Mercurio organico (emivita 70-90 gg)
– 90% feci
– 10% urine
– Piccola quota come mercurio inorganico per
dealchilazione batterica
MERCURIO
Effetti precoci
•Funzioni motorie ed intellettive, tono dell’umore (test
neurocomportamentali), microproteinuria
Intossicazione acuta
•Polmonite chimica (molto rara)
Intossicazione cronica
•Stomato-gengivite; colite; tremore intenzionale
palpebre, lingua, dita (polineuropatia); sindrome
nefrosica
Monitoraggio biologico
HgB, HgU, funzionalità renale
Effetti tossici di vapori e/o sali inorganici:
Intossicazione Acuta
• Concentrazioni elevate di vapori di Hg (1-3 mg/m3)
– Bronchite, bronchiolite irritativa
– Polmonite chimica, edema polmonare acuto, exitus
– Tremore, irrequietezza
• Assorbimento per via intestinale
– Precipitazione proteine mucosa
– Alterazioni capillari dei villi e dei tubuli renali
– Necrosi mucose e sottomucose
– Necrosi tubulare renale
– Sapore
metallico,
anemia,
scialorrea,
turbe
neuropsichiche, vomito, colite ulcero necrotica, diarrea
muco
emorragica,
ematuria,
iperazotemia,
ipercreatininemia, anuria
• Lesioni cutanee
– Irritative: eritema, edema, papule, pustole, ulcere
– DAC
Effetti tossici di vapori e/o sali inorganici:
Intossicazione Sub-Acuta
• Sintomatologia prevalentemente respiratoria
– Tosse di tipo irritativo
• Sintomatologia gastrointestinale
– Vomito, diarrea
• Alterazioni stomatologiche
– Dolore gengivale
– Ulcere della mucosa orale
• Manifestazioni renali
– Proteinuria
Effetti tossici di vapori e/o sali inorganici:
Intossicazione Cronica (1)
• Sintomi generali di esordio: anoressia, astenia, lievi turbe
digestive, calo ponderale
• SNC
– Eretismo psichico: irritabilità, perdita del self-control,
della memoria, ritmo sonno-veglia alterato, sindrome
depressiva,
test
psicomotori
alterati
anche
precocemente
– Tremore statico ed intenzionale (classiche anomalie
della scrittura) che si risolve durante il sonno ma che
peggiora con stimoli emotivi, fatica, bevande alcoliche
– Scosse tonico-cloniche durante il sonno
– Asinergie, adiadococinesia, nistagmo, turbe della parola
• SNP
– Polineurite sensitivo-motoria: parestesie arti, turbe dei
riflessi, crampi e fascicolazioni, riduzione velocità di
conduzione
– Degenerazione assonica
Effetti tossici di vapori e/o sali inorganici:
Intossicazione Cronica (2)
• Apparato digerente
– Anoressia, vomito, nausea,
– Stomatite con scialorrea, ulcere mucosa orale con
sanguinamenti, perdita di denti, orletto gengivale
mercuriale grigio-argenteo
• Apparato renale
– Sindrome nefrosica
• Edemi e proteinuria (albuminuria)
– Interessamento glomerulare e tubulare
– Lentamente regredisce al cessare dell’esposizione
• Altri sintomi
– Riniti, congiuntiviti irritative
Quadri clinici da esposizione a composti
organici del Hg
• Alchilmercuriali
– Latenza 15-60 gg
– Astenia, disturbi sensibilità (distali, labbra e lingua),
atassia, disartria, disgrafia, adiadococinesia, tremori,
iperreflessia tendinea, alterazioni degli organi di senso,
modeste turbe psichiche, alterazioni renali
– Nelle intossicazioni da etilmercurio in più si può avere
atrofia muscolare progressiva, turbe dell’apparato
digerente, ipokaliemia con alterazioni ECG, effetti
teratogeni (gravi alterazioni del SNC)
• Arilmercuriali
– Scarsa azione neurotossica
– Effetti soprattutto irritanti per cute e mucose
• Importanza oggi di riscontro di segni precoci, pre-clinici
anche per valori di Hg urinario < 30-50 µg/ g creat:
– Segni renali e segni di alterazioni SNC
ARSENICO
Esposizione ambientale
•Polvere bianca, semi-metallica, abbondante in natura (complessato)
•Aria (industrie metallurgiche, centrali a carbone)
•Fumo di sigaretta (in passato)
•Acqua potabile (America del Sud)
Esposizione lavorativa
•Composti inorganici (anidride arseniosa, acido arsenico),
arsina, composti organici (aromatici, eterociclici)
•Sbiancatura del vetro, industria ceramica, produzione
microchips, industria metallurgica, produzione di
coloranti
ARSENICO
Tossicocinetica
•Assorbito a livello respiratorio e digestivo (molto)
•Rapida distribuzione cutanea (affinità –SH cheratina)
•Siti di deposito: fegato, rene, polmone
•Escrezione urinaria e fecale
Monitoraggio biologico
Esposizione: AsU (esposizione in atto o recente)
Effetti acuti
ARSENICO
•Avvelenamento (interferenza con i processi ossidativi cellulari)
con nausea, vomito, diarrea, anuria
Intossicazione cronica
•Irritazione delle mucose (congiuntivite, vie aeree, gastro-duodenite)
•Irritazione cutanea (ulcere nelle pliche, ipercheratosi palmo-plantare)
•Polineurite sensitivo-motoria
•Epato-splenomegalia, nefropatia tubulare
•Alopecia
•Gruppo 1 IARC (sicuramente cancerogeno):
epiteliomi, neoplasie bronco-polmonari
Arsina (idrogeno arsenicale)
Gas incolore ed inodore. Acidi forti+metalli contenenti As.
Dopo 1-3 ore dall’inalazione determina emolisi intensa ed acuta,
per ossidazione del GSH eritrocitario.
CADMIO
Esposizione ambientale
Ecodispersione (rifiuti, fertilizzanti e pesticidi, attività industriali. Particolarmente
ricchi crostacei, molluschi, verdura a foglia, patate, fegato, latte)
•Aria
(industrie metallurgiche, centrali termoelettriche, inceneritori, discariche)
Zone rurali 1-5 µg/m3, zone urbane 5-700 µg/m3
•Fumo di sigaretta (1 µg/g tabacco)
Esposizione lavorativa
•Produzione
di
accumulatori
alcalini
(Ni-Cd),
saldatura,
galvanizzazione
(cadmiatura),
industria
ceramica,
industria
metallurgica, produzione ed uso di pigmenti (giallo cadmio), tubi e
schermi fluorescenti, pesticidi, industria plastica (teflon, PVC), vetri e
specchi….
Tossicocinetica
CADMIO
•Assorbito a livello respiratorio (20-50%) e digestivo (2-10%)
•Più assorbiti composti come l’ossido ed il cloruro
•Distribuzione a fegato e rene (libero). 70-90% GR
•Legame con la metallotioneina (indotta)
•A livello renale: filtrazione glomerulare, riassorbimento
tubulare, accumulo corticale
•Siti di deposito: rene (~40%, T½ 10-30 anni), polmone,
muscoli, pancreas, osso
•Escrezione urinaria. Ma dopo aver esaurito la
metallotioneina si libera, esercitando la sua azione lesiva sul
rene
Monitoraggio biologico
CdU, β2-microglobulina U, N-acetil-glucosaminidasi (NAG) U
CADMIO
Effetti acuti
•Irritazione delle vie aeree (fumi di ossido di Cd)
•Polmonite da Cd (latenza 3-24 h): sapore metallico,
sensazione di bruciore al naso e prime vie aeree, tosse,
dispnea, febbre, dolore toracico. Alcuni casi evolvono
verso la polmonite interstiziale “chimica” (marcata
ipossiemia, leucocitosi periferica, elevata cadmiemia e
cadmiuria), con mortalità del 20%.
• Intossicazione per via gastrointestinale: Meno
probabile per lo scarso assorbimento intestinale
e per le proprietà emetiche del Cd. Nausea,
scialorrea,
crampi
addominali,
diarrea.
Prevalente la risoluzione spontanea
CADMIO
Intossicazione cronica
•Irritazione bronchiale, ipoosmia, enfisema, fibrosi
polmonare
•Nefropatia, principalmente tubulare
•Osteoporosi, osteomalacia (metabolismo vitamina D)
•Gruppo 1 IARC (sicuramente cancerogeno):
neoplasie bronco-polmonari (Cd cloruro); K prostata?
Effetti cronici del Cd sul tessuto osseo
La malattia “Itai-Itai”
•
•
•
•
Tutti gli episodi importanti di contaminazione da Cd sono il risultato
dell'inquinamento da estrazione e fusione di metalli non ferrosi. Il più
grave incidente ambientale riguardante il Cd è avvenuto nella regione
giapponese di Jintsu, dove le colture di riso irrigate con l’acqua di un
fiume contaminato da Cd proveniente da operazioni di estrazione e
fusione dello zinco che si svolgevano a monte della regione stessa.
La malattia riscontrata nel 1946 era caratterizzata da osteomalacia con
fratture patologiche, a incidenza prevalente fra donne di eta medioavanzata, multipare. I sintomi prevalenti erano dolori articolari e
mialgici, da cui il nome dato alla sindrome "Itai, itai" (grido di dolore
equivalente a "ahi, ahi").
Alterazioni osteopeniche in forma mista di osteomalacia e osteoporosi
renali. Turbe della sintesi della Vit. D.
Discromie superficie coronale soprattutto incisivi e molari (dal colletto
alla superficie occlusale), deficit di mineralizzazione (blocco della
pirofosfatasi dentale) necrosi pulpare.
CROMO
Esposizione ambientale
•E’ un elemento essenziale
•Aria (industrie metallurgiche, centrali termoelettriche a carbone, inceneritori)
Esposizione lavorativa
•Saldatura, galvanizzazione, concia delle pelli, industria
metallurgica, produzione ed uso di pigmenti, produzione
ed uso di cemento
CROMO – Forme chimiche
Composti cromosi bivalenti
Instabili e facilmente ossidabili
Composti cromici trivalenti
Stabili
Poco pericolosi nell’ambiente perchè
scarsamente assorbibili
Pericolosi in circolo (responsabili della tossicità)
Cromati o composti esavalenti
Capacità ossidante
Citotossici
Mutageni
CROMO
Tossicocinetica
•Il Cr VI è più tossico, in quanto supera più facilmente le
barriere muco-cutanee. Solubilità dei composti
•Assorbito a livello respiratorio, cutaneo (Cr VI) e digestivo
•Dopo l’assorbimento, viene trasformato in Cr III
•Distribuzione a polmone, rene, milza, fegato
•Escrezione urinaria, biliare e fecale del Cr III
Monitoraggio biologico
CrB
Effetti tossici del Cr
• Effetti irritativi e necrotici
– Dermatite ulcerativa
– Ulcere del setto nasale fino a perforazione
– Faringo-laringo-tracheo-bronchiti irritative
– Gastroduodeniti, ileiti, coliti
• Effetto sensibilizzante
– Eczema da cemento o dei conciatori
• Effetto oncogeno
– Prevalente a livello polmonare e a livello
dei seni
paranasali
• Effetto nefrotossico
– Particolarmente a carico del distretto tubulare
CROMO
Effetti acuti
Manifestazioni irritative ed ulcerative delle mucose di
ingresso con relativo corredo sintomatologico:
•Dolore addominale, vomito di materiale ematico,
diarrea
•Tosse, emottisi
•Oliguria o anuria
•Morte per collasso cardiocircolatorio
CROMO
Effetti cronici
•Dermatite: irritativa con ulcerazioni, allergica da contatto
•Irritazione della mucosa nasale, perforazione del setto
• Irritazione vie aeree, asma
•Nefropatia
•Gruppo 1 IARC (sicuramente cancerogeno):
neoplasie bronco-polmonari (Cr VI)
MANGANESE
Esposizione ambientale
•E’ un elemento essenziale
•Aria (industrie metallurgiche, centrali termoelettriche a carbone)
•Acqua
Esposizione lavorativa
•Saldatura, industria metallurgica, produzione ed uso di
pigmenti, produzione di batterie a secco; additivi
alimentari, fertilizzanti, pesticidi, fiammiferi
MANGANESE
Tossicocinetica
•Assorbito a livello respiratorio (40-70%) e digestivo (3-4%)
•Dopo l’assorbimento, si concentra negli eritrociti o si lega
alla α2-microglobulina
α
•Questa lo trasporta nel fegato, dove si lega alla
transmanganina
•Distribuzione: fegato, rene, encefalo, polmone ed ossa (45%!)
•Escrezione biliare e fecale; molto scarsa l’escrezione
urinaria
Monitoraggio biologico
MnU, MnB
MANGANESE
Effetti cronici
•Manganismo (pseudo-Parkinson). L’inibizione degli
enzimi deputati al metabolismo delle catecolamine
causa una degenerazione localizzata ad alcune aree del
SNC. Insonnia, astenia, apatia, irritabilità.
•Febbre da fumi metallici, per liberazione del pirogeno
endogeno.
• Irritazione vie aeree, asma. Polmonite manganica
(infettiva)
Altri metalli..
Nichel
•Allergie da contatto cutaneo
•Neoplasie polmonari?
Alluminio
•Farmaci: antiacido, antiulcera, aspirina tamponata,
antidiarroici. Dialisi
•Fibrosi polmonare
•Morbo di Alzheimer?