ENCEFALOPATIA IPOSSICOIPOSSICO-ISCHEMICA
G. SABATINO
PROFESSORE
O SSO
DI PEDIATRIA
A
A
DIRETTORE U.O. di N. e T.I.N.
T.I.N.
UNIVERSITA’ di CHIETI
Encefalopatia ipossicoipossico-ischemica
O2
Ipossia
Glucosio
Ischemia
Asfissia intrapartum
Asfissia perinatale
vs
(O2 , CO2 , Acidosi metabolica, CBF
P.C.I.
24%
Ischemia/Riperfusione
Danno cerebrale
)
Encefalopatia ipossicoipossico-ischemica
Neonato a termine
Neonato pretermine
p
Neuroni
Sostanza bianca periventricolare
Oligodendroglia
•Necrosi neuronale selettiva
•Dannoo p
parasagittale
s g
e
•Necrosi ischemica cerebrale
focale e multifocale
•Lesioni dei nuclei della base
e del talamo.
•PVL focale e diffusa
•Encefalomalacia
ce o
c multicistica
u cs c
ASFISSIA INTRAPARTUM
O2
Ipossia
Glucosio
Ischemia
Asfissia intrapartum
Asfissia perinatale
vs
(O2 , CO2 , Acidosi metabolica, CBF
P.C.I.
24%
Ischemia/Riperfusione
Danno cerebrale
)
Asfissia intrapartum
Epidemiologia
Di tutte le paralisi cerebrali solo una parte
molto modesta è dovuta all’asfissia
intrapartum:
9 10% secondo Lennan
9 12
12--24% secondo Volpe
9 28% secondo Hagberg
Asfissia intrapartum
Definizione
Progressiva ipossiemia ed ipercapnia fetale,
associata ad una significativa acidosi
metabolica,, che inizia e progredisce
p g
tra
l’inizio del travaglio e la completa
espulsione del neonato.
neonato
Asfissia intrapartum
Condizioni necessarie affinché si realizzi
un danno cerebrale permanente.
permanente
Asfissia intrapartum
9 Grave acidosi metabolica o mista con p
pH < 7.00
su prelievo dall’arteria ombelicale.
gg di Apgar
pg compreso
p
tra 0 – 3 p
per un
9 Punteggio
periodo > 5 min.
g neonatali (convulsioni,
(
,
9 Sintomi neurologici
coma, ipotonia).
g
((cardiovascolari,,
9 Disfunzioni multiorgano
gastrointestinali, ematologiche, polmonari e
renali).
Manifestazioni di danno d’organo
in neonati a termine asfittici
ORGANO
% del totale
Nessuna
34
Solo renale
14
S l SNC
Solo
9
SNC e renale
14
SNC e cardiaca
6
SNC, renale e cardiaca
9
Renale e/o cardiaca e/o
polmonare
14
Volpe,
p 2002.
Asfissia intrapartum
Per poter parlare di asfissia intrapartum è
necessario che si realizzino alcuni criteri,, che
possiamo distinguere in criteri essenziali e
criteri aspecifichi (se presi singolarmente)
singolarmente)..
Asfissia intrapartum
p
9 Segno “sentinella”, ossia un evento ipossico che si può
verificare immediatamente prima o durante il travaglio
(es. rottura d’utero, distacco di placenta, emorragia
fetale ecc.).
9 Grave e rapida caduta del BCF.
9 Punteggio di Apgar compreso tra 00-6, per un periodo
> 5 min.
9 Precoce coinvolgimento multisistemico, entro 24 h dalla
nascita.
nascita
9 Anormalità cerebrali acute, evidenziabili precocemente
attraverso le neuroimmagini.
g
Tali segni, ad eccezione del primo, sono aspecifici
se presi singolarmente, perché in realtà potrebbero
essere anche causati da altri fattori, come ad es. le infezioni
Asfissia intrapartum
E iti a distanza
Esiti
di t
9 Tetraparesi spastica
9 Paralisi cerebrale discinetica
Asfissia intrapartum
Esiti a distanza
Segni non associati all’asfissia intrapartum
9 Ritardo mentale
9 Epilessia
9 Turbe dell’apprendimento
9 Autismo
9 Emiplegia
9 Diplegia
9 Atassia
Encefalopatia ipossicoipossico-ischemica
Neonato a termine
Neonato pretermine
p
Neuroni
Sostanza bianca periventricolare
Oligodendroglia
•Necrosi neuronale selettiva
•Dannoo p
parasagittale
s g
e
•Necrosi ischemica cerebrale
focale e multifocale
•Lesioni dei nuclei della base
e del talamo.
•PVL focale e diffusa
•Encefalomalacia
ce o
c multicistica
u cs c
INCIDENZA
Età gestazionale di comparsa delle lesioni ischemiche ed
emorragiche.
Levine, 2001.
Encefalopatia ipossicoipossico-ischemica
ASPETTI CLINICI
Timing dell’insulto ipossico-ischemico
primitivo nei neonati con E.I.I.
MOMENTO
DELL’INSULTO
% a del totale
A
Antepartum
20
Intrapartum
35
Intrapartum ± Antepartum
35
Postnatale
10
Volpe 2002.
Volpe,
2002
Manifestazioni cliniche di E.I.I. grave
dalla nascita a 12 ore
•Livello di coscienza depresso (generalmente stupore
profondo o coma))
p
•Disturbi della ventilazione (respiro periodico o insufficienza
respiratoria)
• Normale risposta pupillare
•Normale risposta oculomotoria
•Ipotonia,
I t i riduzione
id i
dei
d i movimenti
i
ti
•Convulsioni
Volpe, 2002.
Manifestazioni cliniche di E.I.I. grave
a 12-24 ore
• Apparente incremento del livello di reattività
• Aumento delle convulsioni
• Crisi di apnea
• Ipereccitabilità
I
it bilità
• Debolezza
bParte prossimale degli arti, superiori >inferiori
(neonati a termine)
bEmiparesi (neonati a termine)
aArti inferiori (pretermine)
Volpe, 2002.
Manifestazioni cliniche di E.I.I. grave
g
a 24-72 ore
• Stupore o coma
• Arresto respiratorio
p
• Disturbi oculomotori e pupillari del tronco encefalico
• Sindrome catastrofica con emorragia intraventricolare
(pretermine)
Volpe 2002.
Volpe,
2002
Manifestazioni cliniche di E.I.I.
E I I grave
>72 ore
• Stupore persistente (anche se in riduzione)
• Disturbi
Di t bi di suzione,
i
movimenti
i
ti di masticazione
ti i
e della
d ll
lingua
• Ipotonia > ipertonia
• Debolezza
a Parte prossimale degli arti, superiori >inferiori
(neonati a termine)
aEmiparesi
Emiparesi (neonati a termine)
aArti inferiori (pretermine)
Volpe, 2002.
Classificazione delle convulsioni neonatali
Aspetti clinici
Atipiche
Cloniche
Focali
M ltif li
Multifocali
Toniche
Focali
G
Generalizzate
li t
Miocloniche
Focali, multifocali
G
Generalizzate
li t
Aspetti EEG
Comuni
+
Non comuni
+
+
+
+
+
+
Volpe, 2002.
Manifestazioni maggiori delle
convulsioni atipiche
•Fenomeni oculari
aDeviazione orizzontali toniche degli occhi
aMarcata apertura degli occhi con fissità dello sguardo
•Movimenti oro-bucco-linguali
aMasticazione
aAltri
•Movimenti degli arti
•Fenomeni vegetativi
•Crisi di apnea
Volpe, 2002.
Principali fattori eziologici delle convulsioni neonatali
in relazione a tempo di esordio e frequenza relativa
E i l i
Eziologia
Tempo d’inizio*
0 3 gg
0-3
>3 gg
Encefalopatia ipossicoischemica
Emorragia
intracranica
Infezioni intracraniche
+
Frequenza relativa
P t
Pretermine
i
A ttermine
i
+++
+++
+
+
++
+
+
+
++
++
Difetti di sviluppo
+
+
++
++
Ipoglicemia
Ipocalcemia
+
+
+
+
+
+
+
Altre alterazioni
metaboliche
Sindromi epilettiche
+
+
+
+
+
Volpe, 2002.
* esordio in epoca postnatale
Prognosi delle convulsioni neonatali
in relazione all
all’EEG
EEG
Background EEG
Sequele neurologiche (%)
Normale
≤ 10
Anomalie gravi*
≥ 90
A
Anomalie
li moderate§
d t §
≈ 50
Volpe, 2002.
* burst suppression, soppressione marcata del voltaggio, silenzio cerebrale
§ asimmetria di voltaggio e immaturità
Prognosi delle convulsioni neonatali
in relazione al danno neurologico
D
Danno
neurologico
l i
S il
Sviluppo
normale
l (%)
·E.I.I.
·Emorragia intraventricolare
50
10
·Emorragia subaracnoidea
primaria
·Ipocalcemia
aPrecoce
aTardiva
p g
·Ipoglicemia
·Meningite batterica
·Difetti di sviluppo
90
50
100
50
50
0
Volpe, 2002.
Neonato a termine (1)
-Convulsioni-
Clinica + EEG
RMN (DWI)
a Infarti arteriosi (1°-3°
(1° 3° gg)
a Lesioni focali infettive (>7°gg)
Diagnosi:
a Trombosi dei seni venosi
a Ipoglicemia
Neonato a termine (2)
-Convulsioni-
TC
•Emorragie intraparenchimali gravi
•Emorragie subaracnoidee o subdurali
Relazione tra Punteggio di Apgar,
mortalità e paralisi cerebrale
APGAR 0 - 3
1 min
5 min
10 min
15 min
20 min
% DI MORTI
NEL 1°
1 ANNO
% DI PARALISI
CEREBRALE NEI
SOPRAVVISSUTI
3
8
18
48
59
1
1
5
9
57
Volpe,
p , 2002.
Outcome dei neonati a termine e pretermine
con E.I.I.
NEONATI
STUDIATI
OUTCOME
NORMALE
OUTCOME
ANORMALE
MORTI
Termine
60%
30%
10%
Pretermine
50%
20%
30%
Volpe, 2002.
Outcome dei neonati a termine con E.I.I.
in rapporto alla gravità del quadro
clinico - neurologico neonatale
Q
QUADRO
NEONATALE
N° DI
PAZIENTI
MORTI
SEQUELE
Q
(% totale) NEUROLOGICHE
(% sopravvissuti)
Lieve
79
0
0
Moderato
119
5
21
28
75
100
226
11
17
Grave
TOTALE
Volpe, 2002.
TECNICHE DIAGNOSTICHE DI
SPECIFICI TIPI DI E
E.I.I.
I I NEONATALE
TECNICA DIAGNOSTICA
TIPO
NEUROPATOLOGICO
MRI
CT
US
SPECT
Necrosi neuronale selettivacoretccia erebrale
++
+
-
+
Necrosi neuronale selettivaGangli della base, talamo
++
+
+
++
Necrosi neuronale selettivatronco encefalico
++
-
-
-
Danno cerebrale
parasagittale
++
+
-
++
Leucomalacia
periventricolare
++
+
++
±
Danno ischemico cerebrale
focale e multifocale
++
++
+
++
Volpe, 2002.
Encefalopatia ipossico
ipossico-ischemica
ischemica
Reperti
p
pprecoci di RMN identificabili durante la
prima settimana di vita post-natale
•Edema cerebrale
•Perdita del normale segnale del braccio posteriore
della capsula
p
interna
•Anormale segnale di intensità dei gangli
della base e del talamo
•Lesione del tronco dell’encefalo
•Perdita di differenzazione della sostanza grigia/bianca.
R th f d 2003.
Rutherford,
2003
Encefalopatia ipossico-ischemica
EDEMA CEREBRALE
•Scomparsa dello spazio extracerebrale
•Mancata visualizzazione delle scissure e dei solchi
•Corni frontali dei VVLL virtuali
•Mancata visualizzazione dei dettagli anatomici
•Perdita della differenziazione tra sostanza g
grigia
g e bianca
E.G. 41 sett.
P.A.N. 3200 g
Ed
Edema
cerebrale
b l
1° giorno
E.G. 41 sett.
P.A.N. 3200 g
Edema cerebrale
4 gg
Grave edema cerebrale
Normale
Encefalopatia
ce op
ipossico-ischemica
poss co sc e c
NECROSI NEURONALE SELETTIVA
Zone preferenziali di danno neuronale
selettivo ipossico-ischemico
p
nel neonato a
termine e pretermine
Volpe, 2002.
Correlazioni cliniche della
necrosi neuronale selettiva
Topografia
p g
dei danni maggiori
cerebrale,
♦ Corteccia cerebrale
gangli della base,
sostanza reticolare,
tronco encefalico(incluso
collicolo inferiore, nuclei
cocleari,nuclei motori dei
nervi cranici
cranici, corteccia
cerebellare, corna
anteriori)
QUADRI NEUROLOGICI
Periodo neonatale
Sequele
q
a lungo
g
termine
♦ Stupore e coma
♦ Convulsioni
♦ Ipotonia
Di t bi oculomotori
l
t i
♦ Disturbi
♦ Disturbi suzione,
deglutizione,
movimenti della
lingua
♦ Ritardo mentale
♦ Tetraparesi
spastica
C
li i
♦ Convulsioni
♦ Atassia
♦ Paralisi bulbare e
pseudobulbare
♦ Iperattività e
deficit attenzione
♦ Tetraparesi atonica
Volpe, 2002.
Necrosi neuronale selettiva
NEONATO
•
Stato di coscienza
•
Convulsioni
•
S. da inappropriata secrezione di
ADH
Diabete insipido
Ipotonia
•
•
•
•
•
•
Ipotonia
Areflessia
Debolezza muscolare
Disturbi oculari
Disturbi suzione
Disturbi deglutizione
Movimenti della lingua
•
•
•
•
•
Emisferi cerebrali bilaterali
S.R.A. (Tronco-diencefalotalamo)
(Tronco diencefalotalamo)
Corteccia cerebrale
Nuclei della base, talamo, tronco
(pretermine)
Ipotalamo
•
•
•
Corteccia cerebrale
Cervelletto
Corna anteriori midollo spinale
•
•
•
•
III, IV, VI nervi cranici
V nervo cranico
IX, X nervi cranici
XII nervo cranico
Necrosi neuronale selettiva
FOLLOW UP
FOLLOW-UP
•
•
Ritardo mentale
P li i spastica
Paralisi
i
Convulsioni
Cecità corticale
Pubertà precoce
Compromissione suzione,
deglutizione e faccia
• Paralisi pseudo
pseudo-bulbare
bulbare
• Iperattività/Deficit di attenzione
• Deficit uditivi
•
•
•
•
•
Paralisi atonica cerebrale
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Corteccia cerebrale
D
Danno
corticale
i l (+lesione
( l i
parasagittale e PVL associate)
Corteccia cerebrale
Atrofia corticale
Ipotalamo
Paralisi bulbare
Danno dei neuroni motori
superiori
S.R.A.
Nucleo dorsale cocleare
Coclea
C ll l delle
Cellule
d ll corna anteriori
t i i
E.I.I. Grado 1
Cortical
C
i l highlighting
hi hli h i
lieve
(scissura centrale)
E I I grado 2
E.I.I.
Cortical highlighting
moderata
a Iperintensità corticale moderata
della regione insulare
aAmpie
A i aree di ridotto
id tt segnale
l di
intensità della sostanza bianca
E.I.I. grado 3
C ti l highlighting
Cortical
hi hli hti
grave
Sostanza bianca sottocorticale
Centro semiovale
E.I.I. Grado 3
Tronco
encefalico
PONTE
MIDOLLO
INFARTO DEL
TRONCO
Anomalie della
sostanza bianca
sottocorticale
(2 gg di vita)
Scissura centrale
D.W.I. (2 gg)
Scissura centrale
(1 mese)
a Infarto sottocorticale
a Riduzione
Rid i
di spessore
della corteccia.
Encefalopatia
ce op
ipossico-ischemica
poss co sc e c
Perdita di differenziazione della sostanza
grigia e bianca
EII G
E.I.I.
Grado
d 2
3gg
T1
T2
aTalamo e nuclei
della base normali
a Infarto dei lobi
parietali e occipitali
D.W.I.
E I I Grado 2
E.I.I.
agliosi
amicrocefalia
IR
I.R
II.R
R
2 settimane di vita
1 anno di vita
2 anni di vita
FLAIR
Encefalopatia ipossico-ischemica
Alterato segnale di intensità del braccio posteriore
della capsula interna
E.I.I. Grado 3 (+)
Perdita di segnale BPCI
2 gg
Normale
4 gg
LESIONI
DEI GANGLI DELLA BASE
E DEL TALAMO
Nuclei della base
e Talamo
1. Testa del nucleo caudato
2. Talamo
3. Globus Pallidus
4. Putamen
Braccio posteriore
della capsula interna
Lesioni
L
i i lievi
li i dei
d i gangli
li della
d ll
base e del talamo
Lesioni moderate dei
gangli della base e
del talamo
5 gg
Nucleo lentiforme
posteriore e anteriore
Braccio posteriore
della capsula interna
Nucleo talamico ventroventro
laterale
Centro semiovale
Lesioni moderate
dei gangli della
base e del talamo
1 anno
Cisti del Putamen
posteriore
Putamen posteriore e
talamo laterale
Centro semiovale
10 gg
3 sett.
3 sett.
Lesioni dei gangli
della base e talamo
FOLLOW UP
Status marmoratus
6 mesi
Cisti della sotanza
bianca e lesioni
gravi dei nuclei
della base e del
talamo
Follow up
IR
IR
6 sett
3 gg
a Cisti della
sostanza bianca
a Mancata visualizzazione
della capsula interna
a Atrofia dei nuclei
della base e del
talamo
a Infarto della
sostanza bianca
IR
4 mesi
C
Correlazioni
l i i cliniche
li i h delle
d ll
lesioni dei nuclei della base e del talamo
QUADRI NEUROLOGICI
Topografia
dei danni maggiori
Periodo neonatale
Sequele a lungo termine
♦ Caudato, putamen,
gglobus p
pallidus,
talamo
♦ Corteccia cerebrale
♦ Sconosciuto
♦ Coreoatetosi
♦ Ritardo mentale
♦ Tetraparesi spastica
Volpe, 2002.
LESIONI DEI NUCLEI DELLA BASE
E DEL TALAMO
NEONATO
FOLLOW-UP
FOLLOW
UP a llungo ttermine
i
• Coreo -atetosi/Distonia
(l i i extrapiramidali)
(lesioni
t i
id li)
• Di
Distonia
i bil
bilateralmente
l
• > 1 anno < 4 anni
• Non note
• Gangli
li della
d ll base
b
• Sistema extrapiramidale
• Gangli della base
bil t l
bilateralmente
t (caudato,
( d t
putamen, pallidus)
• Globus pallidus
• Distonia e coreoatetosi tardiva • Neuroni colinergici
(> 7 anni)
• Talamo
• Deficit intellettivi
DANNO CEREBRALE
PARASAGITTALE
Correlazioni cliniche del danno
cerebrale parasagittale
Topografia
dei danni maggiori
♦ Corteccia cerebrale e
sostanza bianca
sottocorticale
♦ Convessità
superomediale
(parasagittale)
♦ Cervello
posteriore > anteriore
QUADRI NEUROLOGICI
Sequele a lungo termine
♦ Periodo neonatale
♦ Debolezza della
♦ Sconosciute
parte prossimale
♦ Tetraparesi spastica
degli arti
♦ Deficit intellettivi
(superiori>inferiori)
(“specifico”)
♦ Altro ?
Volpe, 2002.
DANNO PARASAGITTALE CEREBRALE
NEONATO
• Deficit motori
• V. foto
• Funzioni associative
(Potenziali somatoestesici/
visivi/uditivi)
• Regioni parieto-occipitali
FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE
• Tetraparesi spastica
++ arti superiori
Porzioni prossimali
• deficit intellettivi specifici
(linguaggio, abilità visuospaziali)
• V. foto
• Regioni parieto-occipitali
posteriori
LESIONI CEREBRALI FOCALI E
MULTIFOCALI
Necrosi cerebrale ischemica focale e multifocale
- Topografia
T
fi dell’infartod ll’i f t
TOPOGRAFIA DELL’INFARTO
N° (%)
♦ Lateralità
Unilaterale
aUnilaterale
aBilaterale
94 ((90%))
10 (10%)
♦ Distribuzione vascolare
♦Distribuzione
aACM sinistra
aACM destra
aACM bilaterale
aAltre arterie
66 (63%)
24 (24%)
9 (9%)
5 (5%)
V l 2002.
Volpe,
2002
Volpe 2002.
Volpe,
2002
Volpe, 2002.
INFARTO CEREBRALE
NEONATO
aConvulsioni
Convulsioni
- 80-85%
- 1° giorno
- Focali,controlaterali alla lesione
aEmiparesi
aAsimmetria
s
e a riflessi
ess arcaici
a ca c neonatali
eo a a
aTetraparesi (lesioni bilaterali)
aPotenziali evocati visivi
o somatoestesici
- Corteccia parietale
i i l
e occipitale
INFARTO CEREBRALE
FOLLOW-UP a lungo termine
• Emiparesi spastica
(migliora con il progredire dell’età)
g
((++ linguaggio)
g gg ) 30%
• Deficit funzioni cognitive
• Altri deficit cognitivi - Compromissione di
entrambi gli emisferi
• Conulsioni focali (30 %)
• Deficit funzioni sensoriali corticali (astereognosia,
deficit discriminazione dei due punti).
E.G. 39 sett.
P.A.N. 2800 g
Infarto arteria cerebrale media sn
E.G. 40 sett.
P.A.N. 3600 g
24 g
24 g
45 g
45 g
Encefalomalacia multicistica diffusa
Correlazioni cliniche a breve e lungo termine
di iinfarto
f t cerebrale
b l neonatale
t l unilaterale
il t l
CORRELAZIONI
NEUROLOGICHE
♦ CONVULSIONI
NEONATALI;
♦ DANNI A LUNGO
TERMINE:
- emiparesi
- deficit cognitivi e
ritardo di sviluppo
li i
- convulsioni
N° AFFETTI /
TOTALE
AFFETTI
%
95/114
83
51/93
25/79
55
32
11/38
30
Volpe, 2002.
Correlazioni neurologiche neonatali e
a lungo termine della trombosi dei seni venosi
CORRELAZIONI
NEUROLOGICHE
N° AFFETTI /
TOTALE
%
AFFETTI
♦ CONVULSIONI
NEONATALI
31/47
66%
♦ FOLLOW-UP
ritardo dello sviluppo
11/40
28%
Volpe, 2002.
Neonato a termine
E.I.I. (1)
• Subito dopo la nascita:
esclusione di altre cause
•Fase precoce (24-48 ore)
Prognosi: bClinica
bEEG
bV l i t i Doppler
bVelocimetria
D
l
bTC/RMN: E.I.I. di III grado
bUS
US (iperecogenicità diffusa)
-encefalomalacia multicistica
-lesioni gangli della base
Neonato a termine
E.I.I. (2)
b RMN (DWI): dati prelminari
b TC:
elevata soggettività
-edema
-talami bianchi
Fase tardiva (5°-7° giorno)
RMN (EII di II grado)
d )
- gangli della base
-mancata
mancata mielinizzazione dei bracci posteriori
della capsula interna
-gangli della base, sostanza bianca e corteccia cerebrale
É La cultura neonatologica è
multidisciplinare.
É E’ essenziale considerare la fisiologia, i
cambiamenti biochimici,
biochimici funzionali e
strutturali indotti dalla sofferenza cerebrale.
Pertanto…….
….per diagnosi,
prospettive
terapeutiche e
prognosi del danno
cerebrale neonatale è
necessario un
approccio integrato.
Ecografia
cerebrale
U.O.di Neonatologia
U.O.d
Neonatolog a e T.I.N.
. .N.
- Chieti-
RMN
R.M.N.
