Capitolo IV - di Alessandro Torti

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
187
2.4.2.7] Antibiotici antibatterici
2.4.4.7.1] Generalità, classificazione, metodi generali di produzione
2.4.2.7.1.1] GENERALITA'
L' antibiotico è una sostanza formata da microorganismi per difendersi da altri microorganismi.
Definizione che risale a Waxman (nobel per la scoperta della streptomicina).
Già nel precedente secolo si sono evidenziate tali reazioni: il "penicillium glaucum" preveniva la proliferazione di batteri.
Alexander Fleming scoprì (1928) che su di una piastra di streptococchi si inibiva la loro crescita con una muffa, il
penicillium notatum.
Gli studi furono ripresi nella II guerra mondiale: si isolò una sostanza con una determinata struttura. Ora si usa il
"penicillium cresogenum".
Nel 1939 Renè Dubos isolò dal "penicillium brevis" la Tirotricina (miscela di Tirocidina e Gramicidina, germicida; Cfr.).
2.4.2.7.1.2] PREPARAZIONE
Quasi tutti gli antibiotici si preparano per via fermentativa, altri per laboratorio. A volte da funghi ed a volte da batteri.
1°) isolare il ceppo migliore
2°) fissare bloccando a freddo la sporificazione
3°) mutare attraverso UV o sostanze chimiche alchilanti (solfato di metile)
4°) Il mutante adatto viene conservato e si costituisce una banca da cui attingere ogni volta al fine di evitare mutazioni
naturali.
Ogni ciclo produttivo avviene in "capsule di Petri" (piastra e coperchio in cui si mette la cultura) da 10 ml. Si inocula la
piastra con una spatolata di spore. Quando la cultura è pronta lo si vede e si trasferisce in "bottiglie Ruff" (2 litri) che hanno
grande superficie di base e non permettono l' entrata di elementi nocivi ma solo di aria.
Poi li si trasferisce in fermentatori da 400 litri con insuflatori di aria sterile, agitatori e serpentina per tenere la temperatura.
Infine le si mette in strutture da 30 metri cubi dove la cultura avviene per immersione.
Il ciclo completo dura 2- 7 giorni.
Brodo di coltura: Farina di pesce (che fornisce gli AA necessari), zuccheri, lipidi, sali minerali (specie fosfati) e prodotto
sintetico per antibiotici naturali (ad es: acido fenilacetico o un suo precursore naturale). Si possono anche usare acidi diversi
=> penicilline semisintetiche con acido fenossiacetico ottengo penicillina V.
Alla fine si blocca con un colpo di calore e si raccoglie per filtrazione con spremitura un liquido che è minore di quello
iniziale.
La parete cellulare può essere idrolizzata e riutilizzata per altre piastre, come concime, per dare vitamine (B12).
Isolare antibiotico che può avere caratteristiche basiche, neutre o acide.
Se è anfotero è il punto isoelettrico quello a minore solubilità. Se basico è accompagnato da ione di coltura mentre se è
acido è presente come sale.
Se il pH è acido bisogna abbassarlo; se è basico si alcalinizza per liberare base.
Si estrae con solvente polare ma immiscibile in acqua che deve sciogliere solo l' antibiotico. L' antibiotico è multipolare ma
ha anche porzioni lipofile (petroletere). Si può usare un alcool (butilico, isoanilico, ..) un chetone (metilbutil chetone) un
estere (acetato di alcool già citati) ma spesso si usano miscele di tutti questi composti al fine di avere il giusto grado di
polarità e miscibilità.
188
Le sostanze polari come zuccheri ed AA non vengono estratti: sono troppo idrofili e sono contaminati. Le sostanze grasse
invece vengono estratte.
La filtrazione ha già ridotto il volume e portando il filtrato in fase organica lo si riduce ancora di 10- 20 volte. Si riporta in
soluzione acquosa estraendo poi l' antibiotico con un tampone (volume 5- 6 volte minore). La concentrazione di antibiotico
così aumenta.
Ora l' antibiotico può essere precipitato come sale (la Penicillina come N etil
N
C 2H 5
+
H
O-
R
C
N etilpiperidina
piperidina) e poi si libera l' acido.
In generale si recupera l' antibiotico allontanando l' acqua, senza scaldare: si opera
liofilizzazione (sublimazione dopo aver congelato a - 20°) si deve agitare bene per
avere struttura omogenea).
O
Dopo nell' apparato si prepara il vuoto (0,1 mmHg1) e si sublima l' acqua presente con una condensazione su una pistra
fredda. Bisogna essere al di sotto del punto triplo e poi scaldare (fornire il "calore latente di sublimazione"). Allontaniamo l'
acqua arrivando ad uno stato solido ma molto soffice e spugnosa, perchè l' acqua ha lasciato pori al posto delle zone dov'
era alloggiata. Questo solido con acqua tende a sciogliersi facilmente.2
A volte tale processo si fà già nel contenitore per la distribuzione.
2.4.2.7.1.3] CLASSIFICAZIONE
In base
alla struttura chimica: complessa (essendo polifunzionali)
alla struttura batterica
alla patologia.
Classificazione biogenetica Chemiantibiotici
A) Naturali e semisintetici
. A1) derivati da α AA polipeptidi
azione soprattutto antibatterica
1- Amminoacidi
2- Beta lattamine
A2) derivati da amminociclitoli
3- Polipeptidi
. 1- Streptimina
(amminoglucosidici)
2- Desossistreptamina
A3) derivati da AA + Ammino zuccheri
1- Lincosamidi
A4) derivati da acidi alifatici polifunzionali
con eventuali ammino zuccheri
. 1- Tetracicline
2- Ansamicine
3- Macrolattoni
4- Polienici [antifungini]
5- Antracicline [antitumorali]
A5) nucleosidici (antiprotozoari)
A6) a struttura complessa ed inclassificabile
A7) vari
1
2
o Torr. Nb) il mmHg è una unità decaduta dal 31 dicembre 1985.
Vedi Tecnica Farmaceutica.
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
189
2.4.2.7.2] Cicloserina
Cicloserina3
Cicloserina deriva da Serina
CH 2
*
CH
O
C
CH 2
NH 2
CH
O
N
Unico antibiotico derivato da un AA. E' un antibiotico a largo spettro di azione,
OH
derivante da tre ceppi di streptomices. E' un derivato dell' isossazolo ma è un 3-4
NH 2
isosazolidinone. E' un acido idrossammico più che una β idrossilammina.
CO O H
H
H
H 2N
O
CH 2
O
NH 2
NH 3 +
NH 2
H 2N
O
CH 2
NH 2
CH
HO
idrolisi
O
O
O-
.N.
N
O
H 2O
H
O
O
O
C
O
N
O
CH 2
O
NH 2
H
C
CH
O H H 2N
N
CH 2
O
NH 2
NH 2 HO
tautomeria
E' una sostanza anfotera dotata di un N basico ed un H abbastanza acido (l' H và sull' O fino poi a salificare). E' instabile ad
acidi ed a basi. Tende ad idrolizzarsi e così facendo si comporta da ammide aprendosi; una volta idrolizzatosi tende a
condensarsi in dichetopiperazina.
Il derivato idrossilamminico (R-O-NH2) reagisce anche con funzioni aldeidiche, chetoniche, ... (es: vitamina B6).
La cicloserina ha un C asimmetrico, si possono avere quindi due enantiomeri. La forma attiva è la D (destrogira).
Anti TBC di seconda scelta (tubercolostatico); la forma L ha spettro limitato ed agisce con meccanismo diverso su batteri
che sono insensibili alla forma D. Attiva a dosi basse; ha una tossicità simile a quella dell' isoniazide (nefriti ed
epatotossicità) per liberazione in vivo di funzioni idrossilamminiche dopo l' apertura dell' anello.4
Meccanismo d' azione: inibisce la formazione della parete batterica, agisce sulla alanina racemasi (da L alanina a D alanina)
bloccandola e sulla D alanina sintetasi (che lega 2 D alanine in modo da creare i mattoni per la parete).
Si distribuisce bene e passa la barriera ematoencefalica (per cui azione tossica anche su SNC). Esistono profarmaci che
sono però tossiche: terizidone (disinfettante vie urinarie).
Sintesi
3
MI9 2757
4
O
H
R
C
N
R
O
NH 2
α idrossilammina
N
OH
β idrossilammina
OH
Acido idrossammico
R
R'
190
Cl
CN
C
NH
Cl
C
NH 2 +
H+
HCl anidro
gorgogliato
C 2H 5O H
immino cloruro
H 5C 2O
CH 2 O H
CH 2 O H
CH 3 O H
CHNH 2
CH 2 NH 3 +
H+
C
CO O H
O
O CH 3
D, L racemo
esterificazione
di Fisher
OH tampone
CHNH 2
CH
C
Cl
C
N
Cl
tautomeria
O
NHO H
CH
C
C
CH
+ C 2H 5O H
+ NH 4 Cl
C C6H 5
O
N
H
OH
N
C
CH 2
CH
C
O
OC
CH 3
derivato ossazolinico
(ossazolo ridotto)
O
O CH 3
amminoestere
CH 2
C
CH 2
blocchiamo le due posizioni
con cloridrato di imminoestere
C
OH
CH 2
C
H 2N +
Cl -
CH 2 O H
O
N
C
C 6 H 5 HCl, anidro per garantire
il livello di rottura
NH 2 O H
diossano
(contiene due O ed
agisce su HCl)
C
NHO H
O
acido idrossammico
H
O Ammide
NHO H
N
O Htampone
O
N
O
C
O
H
H+
H 2C
NH 3 +
CH
CH 3 O H
O
metanolisi
NH 3 +
con HCl anidro
O
O
CH 3
CO O CH 3
+
O Htampone
Se era presente acqua
si ottiene un acido
NH 2
O
N
O
H Cicloserina
CO O H
H
C
OH
Gli enantiomeri prodotti vengono poi smistati per mezzo dell' acido L (+) tartarico che dev' essere
HO
C
H
L sia sopra che sotto altrimenti è una forma meso (inattiva per compensazione interna).
CO O H
acido L (+) tartarico
Terizidone
Due cicli condensati con l' aldeide tereftalica,
isomero dell' aldeide ftalica; è una doppia base di
N
O
N
CH
CH
O
Terizidone
Schiff. Associato a suo tempo al "piridium" come
N
O
N
O
anestetico. E' sensibile all' acido, si cerca di
proteggerlo con capsule gastroresistenti che si
H
H
aprono nell' intestino: và in circolo e nel rene il cui pH lo spezza facendolo diventare attivo.
Pentadioncicloserina (PCS)
Cicloserina (in forma tautomera) + acetil
O
H
N
N
O
PCS
H
CH 3
acetone
C
C
CO O H
COOH
enamminico che rende la cicloserina più
CH
CD
stabile all' idrolisi. Si associa ad altre
CH 2 F
(pentandione).
Derivato
C
NH 2
NH 2
CH 2F
sostanze.
D fluoroalanina isotopo D
CH 3
O
La cicloserina interviene sulla D- fluoro alanina: inibisce l' alanina racemasi, ma in alte dosi viene usata per costruire la
parete dai due Enzimi. Una associazione delle due sostanze invece combatte tali enzimi.
Ulteriore artificio: all' H si sostituisce l' isotopo Deuterio.
D AA ossidasi: per bloccarla si usa l' associazione.
Si fa associazione tra questa e la cicloserina: attiva contro pseudomonas, ratias ed altri batteri.
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
191
Sintesi
O H 1) NH 3
CH 2
CH
2) ac. cianidrico
reazione di Strecher
O
CH 2
CH
CH 2
OH
CH
NH
OH
H 2O
NH 2
H+
CH 2
CH
OH
NH 2
CO O H
CN
carbossile
Serina D, L
Si parte dalla Sericina e si ottiene la serina per idrolisi oppure si effettua la sintesi di Strecker degli AA.
nitrile
2.4.2.7.3] Cloramfenicolo
D- treo- Cloramfenicolo5
H
CH 2
C
N
C
H
E'
O
H
C
OH
venezuelae e per sintesi. Ampio spettro
Cl
CH
Cl
OH
prodotto
dallo
Streptomyces
O
Quattro enenatiomeri. D- treo perchè i
sostituenti
identici
sono
da
parti
opposte. Nel D treosio (zucchero a 4
atomi di C) gli ossidrili sono da parti
NO 2
H
C
H
C
OH
CH 2
CH 2 O H
HO
OH
C
H
CHO
D Gliceraldeide
opposte.
D cloramfenicolo
La struttura D viene ripresa dalla D gliceraldeide.
Derivato biogeneticamente dalla p- nitrofenilalanina6 ed è l' unico delle sostanze naturali che ha un dicloro acetico ed -NO2.
H 2N
CO O H
Il potere rotatorio dipende dal solvente: Destrogiro con metanolo e Levogiro con ......... .
CH
Attività = 1/50 forma attiva per cui la parte -CHOH-Ar-NO2 è essenziale per avere attività.
CH 2
I gruppi alcoolici devono essere liberi o facilmente liberabili; i gruppi ossigenati abbastanza vicini:
possono intereagire con ioni (può essere utile esterificare la parte alcoolica). Il nitrogruppo deve
stare sempre in para. Può essere sostituito con altri gruppi purchè siano elettronattrattori: -CF 3 -CN
-COCH3 -COOCH3 -SO2CH3.
Quest' ultimo (gr. metansolfonico) è presente nel Tiamfenicolo, antibiotico con spettro
Fenilalanina
d' azione simile al Cloramfenicolo, è meno attivo e meno tossico. Usato per disinfettare apparato respiratorio (specifico),
urogenitale, renale e come espettorante (sic) nel FLUIMUCIL Antibiotico 7.
Gruppo acilico: cloramfenicolo ha attività 100. Se vario il numero di alogeni ed ho un solo Cl l' attività scende a 40; se ne
ho due l' attività è 10; se ho un Cl ed un Br l' attività è 80. Attivo anche se meno il suo acetilderivato.
Se si sostituisce il gruppo acilico con azide si ottiene l' azidoamfenicolo che è attivo contro Gram - e pseudomonas, topico
per gli occhi.
Azione del Cloramfenicolo: viene assorbito subito dai batteri e si lega alla subunità 50 s dei ribosomi. E' inibita la
formazione della catena proteica, ma non si lega in 80 s (mammiferi)8. Si ha la possibilità di danno all' uomo, sull'
eritropoiesi.
5
MI9 2040
Cfr. biosintesi AA aromatici da acido scicchinico => acido forismico => p nitrofenilalanina e acido prefenico => ....
Ordine in cui viene sintetizzato = 4.
7 Non Fluimucil a base di Acetilcisteina (MI9 80)
8 inibisce movimento ribosoma nel RNA messaggero.
6
192
Spettro: maggiore di tutti. Attivo su Gram -, Gram +, batteri anaerobi, salmonelle, rickettsie patogene (trasmessa dal
pidocchio, dalle pulci o dagli acari). Attivo contro il Cinfonoma venereo, tifo ed altri.
E' una sostanza utile per ascessi molli (addome, cervello).
Usato contro la meningite batterica: va bene per pazienti allergici ad altre sostanze (penicillina G).
Passa la barriera ematoencefalica. E' molto usato contro la febbre provocata da "salmonella tiphi" (1 g/ 6 h per 4 settimane).
Se l' infezione è avanzata, può essere utile non distruggere tutte le salmonelle, perchè producono endotossine; se
diagnosticato precocemente allora dosaggio graduale per evitare problemi di sensibilizzazione da endotossine.
Tossicità: somministrato di continuo crea danni al midollo osseo ed all' ematopoiesi. Diminuisce sintesi emoglobina (è una
proteina) e perciò eccesso di Ferro e leucopenia.
Resistenza: il microorganismo usa l' acetil CoA per acetilare gruppo alcoolico (-CH2OH) e per studiarlo si usa -CH2F che è
più lipofilo ed attivo.
La popolazione latino- americana resiste di più al cloramfenicolo.
Viene subito assorbito dall' intestino e và in tutti i tessuti. Si metabolizza molto, solo 5- 6% viene eliminato sotto forma di
derivato acetilato o glucuronato.
Metabolizza con glucuronazione del gruppo alcoolico ed idrolisi nell’ uomo oppure deacetilazione, riduzione del gruppo
-NO2 ed idrolisi nel batterio.
E' poco solubile ed amaro. Somministrato per os, sciroppo, supposte. Se si vuole somministrare endovena bisogna renderla
idrosolubile: si trasforma il cloramfenicolo in succinato con anidride succinica.
O
O
H
CH 2
C
N
C
H
O
H
C
OH
Cl
CH
Cl
H
CH 2
C
N
C
H
O
H
C
OH
Cl
OH
O
CH
Cl
O
O
C
O
CH 2 CH 2
C
O - + Na
Sale solubile
anidride succinica
NO 2
NO 2
D cloramfenicolo
Si può darlo come sciroppo pediatrico rendendo la sostanza meno idrosolubile trasformandola in estere con cloruro di acido
palmitico. Il prodotto così ottenuto è facilmente assorbibile perchè molto lipofilo e le lipasi liberano il cloramfenicolo.
N
O
Cl
C
(CH 2 ) 14
CH 3
Piridina
+ HCl
Sostanza lipofila scissa
da lipasi.
Per il Tioamfenicolo si usa esterificare con glicina (AA) e si ha il glicinato da somministrare per vena (aggiungendo anche
cisteina si ottiene l' N acetil cisteinato del glicinato); oppure salificare con 4 idrossiftalato specie nelle supposte in quanto
inibisce complesso Citocromo P-450 e prolunga farmaci da esso metabolizzati (anticoagulanti, epilettici, diuretici).
Sintesi
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
H3 C
CH
CH 3
H3 C
CH
CH 3
CH 3
H3 C
HNO 3
Perox.
H2 S O 4
basico
C
O
O
CH 3
H
H3 C
C
CH 3
C
O
C
NO 2
CH 2
Br
C
Br N+
O
CH 2
N
C
N
+ Metanolo
O
H
+O
CH 3
CH 3
C
O
CH 3
H
NO 2
trasposizione
CH 2
C
N
O
CH 2 O H
C
CH
CH 3
C
O
Ac 2 O
CH 2
N
C
O H
O
CH 3
Na B H 4
O
Condensazione
aldolica
HCl
idrolisi
Reaz. di Dèlèpine
NO 2
NO 2
Bromuro
di fenacina
NO 2
H
Cl NH 3 +
O
Urotropina
Br 2
p nitro acetofenone
+C
NO 2
carbocatione
N
NO 2
CH 3
O+
C
la carica + và
sull' O
idroperossido di
p- nitrocumene
O
Bromuraz.
H3 C
H2 O
NO 2
CH 2
CH 3
H
H
Cumene
p- nitrocumene
O+
O
H+
NO 2
193
NO 2
NO 2
NO 2
D, L
se non c'è il nitrile il gruppo
è metaorientante CH CO
3
CH 2 O H
H 3 CO C
NH
C
H
H
C
NH
H
C
O H HO
C
H
CH 2 O H
CH 2 O H
CH 2 O H
H 3 CO C
CO CH 3
NH
C
H
H
C
NH
HO
C
H
H
C
OH
CO CH 3
+
+
+
NO 2
D treo
NO 2
L treo
NO 2
NO 2
D eritro
L eritro
D, L eritro (60%)
D, L treo (40%)
La prima parte ricalca la sintesi del fenolo: nitrazione del Cumene con produzione di p- nitrocumene. Trasposizione di O su
CH3 per la presenza di - NO2: otteniamo un carbocatione (p- nitroacetofenone).
Si bromura: p- nitro bromuro ω acetofenone: su di esso si fà la reazione di Dèlèpine: Br è attivo, metto urotropina (è
monoacida), si alchila, ottengo composto quaternario.
CH 2
C
N+ H3
CH 2
C
O
O
NH 2
Poi si idrolizza con HCl; urotropina ha 6 molecole di aldeide
formica che si liberano e 3 di ione ammonio, rimane solo un
-
+
NH3 ( gruppo amminico protonato).
H+
L' N dev' essere protetto con anidride acetica. Anche se è un'
ammina forte, in minima parte è dissociata:
Nell' equilibrio di dissociazione sottraendo il prodotto spostiamo
NO 2
NO 2
l' equilibrio a destra (principio di Le Chatelier).
Otteniamo acetil derivato dell' ammina. Devo avere due carboni asimmetrici, li trovo con CH2=O.
Reazione di Meerwein- Ponndorf:
Da un chetone ad un alcool 2° e viceversa.
Riducendo il racemo con isopropilato di alluminio,
otteniamo la forma treo, ma la resa è bassa. Tale
194
R
C
R
R' '
O + H
R'
C
H
OH
C
OH + C
R'
R' ' '
metodo è poco pratico per questo.
R' '
O
R' ' '
R' ' ' = R' ' = CH 3
Si usa perciò la reazione con NaBH4 che è meno selettiva ma rende di più; l' idruro è un riducente ed ottengo il racemo. I
diastereoisomeri vengono separati: L treo si idrolizza, si ottiene la liberazione del gruppo amminico primario e sfruttando
NH lo si salifica con acido L (+) tartarico e si separano così gli enantiomeri. Otteniamo D treo da cui voglio ottenere il
dicloroacetico: aciliamo con dicloroacetato di metile => cloramfenicolo.
CH 2 O H
H 2N
H
C
C
H
CH 2 O H
C
N
C
H
O
H
C
OH
Cl
H
CH
Cl
OH
Cl
O
CH
C
O CH 3
Cl
dicloroacetato
di metile
NO 2
D treo
NO 2
tautomeria
OH
Cl
C
Na2 CO 3
C
Cl
O CH 3 catalizzato
da NaCN
Cl
Cl
OH
C
CH
Cl
O CH 3
Cl
semiacetale
cloralio
CH 3 O H
Cl
Cl
O
C
CH
Recupero del racemo D, L eritro:
CH 2 O H O
H
C
NH
H
C
OH
C
CH 2
CH 3
H
C
N
H
C
O
CH 2 O H O
Cl
C
CH 3
H
C
NH
HO
C
H
NO 2
L eritro
Recupero della forma L treo:
9
In figura esemplificato su forma L eritro
due lati diversi. Il racemo D, L
eritro viene perciò trasformato nel
riciclato.
L' OH- idrolizza e consente un
inversione
NO 2
CH 3
racemo D, L treo che può essere
O H-
S O Cl 2
C
Si tratta con SOCl29 che reagisce da
NO 2
L treo
attacco di retro con reazione di
inversione di configurazione (es:
inversione di Walden).
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
CH 2 O H
CH 2 O H O
H
C
NH 2
HO
C
H
H
C
NH
HO
C
H
C
195
CH 2 O H O
CH 3
H
C
NH
C
O
C
Na BrO 3 Br 2
Ac 2 O
CH 3
Na B H 4
D, L treo
+
D, L eritro
la miscela può anche essere riciclata
ossidante gruppo
alcoolico 2°
NO 2
L treo
NO 2
NO 2
L' idruro di boro in amb.
basico favorisce l' eq. tautomerico
Protegge il gruppo amminico (più delicato).
Si può proteggere anche il gruppo alcoolico ma non importa
D, L treo + D, L eritro
(N acetil) (N acetil)
D, L treo
(N acetil)
D, L eritro
(N acetil)
SO Cl 2
O H-
1) anidride acetica
2) Br 2
idrolisi
NaBr O 3
3) riduzione con NaBH 4
D,L treo
acido L (+) tartarico
D treo
L treo
dicloroacetato
di metile
Cloramfenicolo
2.4.2.7.4] Penicilline naturali e derivati con azione prolungata
H
H
R
C
O
N
H
6
7
O
H
5
1
S
CH 3
2
N
4
H
3
R
CH 3
CO O X
C
O
N
Y
7
8
O
H
1
S
6
2
N
5
4
3
CH 2
X
CO O H
Y = H => Cefalosporine
Y = O CH 3 => Cefamicine
β lattamine derivati da α AA. Sostanze che derivano da 2 o 3 AA.
Sono costituite da Penicilline e Cefalosporine (quest' ultime usano i due -CH3 del primo per dare un anello più grande).
196
Cefalosporine e Cefamicine
Derivano da AA geneticamente.
Nelle Penicilline ci sono:
- dimetilcisteina = HOOC(NH2 )CHC(CH3)2 SH
- aldoacido = HOOC(NH2 )CHCHO che deriva dalla ossidazione della serina = = HOOC(NH2 )CHCH2OH
- acido grasso aromatico o acido grasso o un AA condensato con COOH*
Serina
H
H
H2 N
S
Anelli presenti: β lattamico (reattivo e facilmente apribile) ed un nucleo
CH 3
Dimetilcisteina
CH 3
S10. Il componente fondamentale R è un altro gruppo che aiuta la penicillina:
CO O H*
N
O
tiazolidinico (anello tiazonico ossidato). La numerazione si effettua a partire da
H
acido 6 ammino penicillanico. La penicillina G (la più usata) ha questo.
Acido 6 ammino penicillanico
Cefalosporine
H
H
H 2N
formate da:
- anello β lattamico con anello diidrotiazidinico.
S
Quello che si ottiene in natura con "cefalosporium" contiene un
O
N
CH 2
O
O
C
gruppo acetossilico: acido 7 ammino cefalosporanico.
CH 3
CO O H
Acido 7 ammino cefalosporanico
Si ha acetilazione sull’ NH2 dell’ acido amminoadipico (acido
importante perchè è la base di partenza) ma non dà solo reazione
di sostituzione nelle cefalosporine cambiano anche a livello di X.
Cfr. Disegno precedente.
Penicilline sono ammidi dell' acido 6 ammino penicillanico. 2 penicilline grasso aromatiche che contengono un acido
grasso: penicillina G ed X.
Penicillina con catena grassa: 2 pentenil penicillina, N- amilpenicillina, 3 pentenilpenicillina (viene dall' acido
mesenolico11), N eptilpenicillina (viene dall' acido caprilico12), penicillina N, isopenicillina N.
La penicillina N viene prodotta da "cefalosporinium"; ho quindio il nome di Penicillina in base alla struttura chimica e di
Cefalosporina in base alla derivazione biogenetica.
PENICILLINE NATURALI
10
11
12
Altri partono dall’ N tiazolidinico (Maur- Neuman “Vademecum degli antibiotici”)
CH3CH=CH(CH2)2COOH
Caproico CH3 (CH2)4COOH
Caprilico CH3(CH2)6COOH
Caprico CH3(CH2)8COOH
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
H
CH 2
Penicillina G
Benzilpenicillina
C
H
N
O
CH 2
C
H
N
C
H
CH
CH
Penicillina F
2 pentenil penicillina
CH 2
C
H
N
CH 3
S
H3 C
O
S
CH 3
C
C
CH 3
*
CH
(CH 2 ) 3
NH 2
H
N
S
O
H
H
H
N
S
CH 3
CH 3
N
CO O H
H
H
H
N
O
D = Penicillina N
L = Isopenicillina N
CH 3
CO O H
O
C
CH 3
N
H
O
HO
CH 3
N
(CH 2 ) 6
Penicillina K
N eptil penicillina
H
N
C
O
CO O H
O
H
(CH 2 ) 2
H
CH 3
N
H
CH
H
O
Flavicidina
3 pentenil penicillina
CH 3
H
H
CH 2
CH
CO O H
O
O
Diidropenicillina F
Acido gigantico o N amilpenicillina
H3 C
S
H3 C
N
H
H
CO O H
H
H
Penicillina X
p- idrossibenzil penicillina
(CH 2 ) 4
CH 3
N
O
H3 C
CH 3
S
O
H
HO
H
197
S
CH 3
CH 3
N
O
CO O H
H
CO O H
O
H
L' unica penicillina usata è quella G. La X ha dato uno spunto per la ampicillina.
Penicillina G
Cristallizza per cui è purificabile facilmente. Si può aiutare la sintesi mettendo acido fenilacetico. Dato che è un pò caro si
può usare l' olio di germe di grano che contiene la fenilammina che viene ossidata ad acido. Se noi invece introduciamo un
altro acido (es: barbiturico), si forma una penicillina semisintetica.
Proprietà delle penicilline:
L' anello β lattamico è quasi perpendicolare all' anello tiazolidinico. Questo influisce sulle penicilline. L' anello β lattamico
è in tensione. Le ammidi generiche sono in equilibrio e questo può avvenire perchè c'è planearità.
O-
O
R
C
N
R'
R
C
Ma nelle Penicilline non abbiamo più planearità per cui questo
N+
R'
equilibrio non può avvenire. Allora l' N è carico e facilita l'
apertura dell' anello. L' N è + perchè si protona molto facilmente.
H
H
L' anello si apre e forma acidi penicilloici. Tale sostanza è vulnerabile in ambiente acido e basico.
La penicillina per agire deve però avere l' anello β lattamico intatto. Cfr. Differenza strutturale tre sensibili e non sensibili
agli acidi.
Sono attive contro Gram + e Gram - (cocchi), contro treponema13 (bastano pochi mg). Poco tossica perchè la sua azione è
legata alla costruzione della parete batterica. Anche nel caso in cui la penicillina reagisca con proteine seriche e/o tessutali
avviene per apertura dell' anello ed allora abbiamo fenomeni allergici14. Sono parecchie le persone allergiche alle
penicilline. Al fine di evitare la sensibilizzazione si consiglia di non usare penicilline per via topica.
Ha una soglia renale molto bassa e bisogna somministrarla per via parenterale (i.m.). Per avere una concentrazione ematica
costante bisogna iniettare dosi elevate e questo perchè viene facilmente idrolizzata. La penicillina non passa la barriera
ematoencefalica però se noi la iniettiamo nel liquor risulta tossica.
13
14
Sifilide
1) apertura dell’ anello
2) legame dell’ acido benzilpenicillammico (prodotto da degradazione delle Penicilline) con le proteine = antigene
3) reazione allergica
198
Comportamento della penicillina nei confronti degli agenti idrolitici
CH 3
CH 3
CO O H
CO O H
CH 3
H 3C
H 3C
S
S
N
N
O
NH
C
O
C
S
CO O H
NH
azione enzimatica
o di alcali
H 3C
H
CH
N
H+ ∆
H
CH 2
NH
decarbossilazione
O
C
R
acido penicilloico
R
CO O H
O
R
acido penilloico
A pH basico la penicillina non ci arriva in quanto viene degradata prima.
Primo punto di apertura è l' acido lattamico. Per azione di enzimi: la β lattamasi. Agendo sulle penicilline si chiameranno
penicillasi (prodotti sia da Gram + che da Gram -). Per azione enzimatica o di alcali si ha l' apertura dell' anello lattamico.
CH 3
CH 3
CO O H
CH 3
CO O H
S
S
N
N
O
NH
C
O
S
N
C
N
S
C
CH
pH 2
CO O H
N
R
C
R
R
C
N
N
Amidina
CO O H
Acido penillico
derivato Imidazolinico
O
R
acido penicilloico
R
CH 3
CH 3
CO O H
S
N
CH
C
CH 3
C
CO O H
O
SH
NH 2
dimetilcistein a
acido penaldico
NH
R
O
C
+
O
R
penicilloaldeide
N
O
N
-C
H
O
SH
N
N
C
C
β
eliminazione
O-
H
CH
R
O
R
amminoacetaldeide
N+ H3
NH
C
H+ S
O
CH 2
CH 2
CH
O
CO O H
H3 C
R
CHO
CO O H
C
OH
HC
CH
H
C
R
H3 C
+
*
OH
N
N
pH 4
O
CH 3
CO O H
H3 C
S
H
pH 0
CH 3
CO O H
H3 C
H3 C
HC
N
H HO
CH
CO O H
NH
azione enzimatica
o di alcali
CO O H
H3 C
H
CH
CH 3
CO O H
H3 C
H3 C
H3 C
O
N
R
O
acido penicillenico
N-
Immino estere ciclico
(azlattone)
OH
C
O
R
acido carbossilico
A pH 2 abbiamo una nuova chiusura dell' anello con eliminazione di acqua tra l' -OH del C e l' H dell' N. A pH 4 abbiamo
eliminazione di acqua da un' altra parte. Si ottiene un anello ossazolinico. L' H* è acido quindi lo si perde facilmente.
La penicillina a pH 2 o a pH 4 si apre per cui non si può somministrare per bocca; bisogna somministrarla per via
parenterale.
A pH ancora più acidi (fatto puramente chimico e non fisiologico) si forma dimetilcisteina (penicillammina) ed acido
penaldico15.
La dimetilcisteina è importante chelante usato in caso di intossicazione da metalli pesanti.
L' acido penaldico è un β aldo acido per cui si ha una decarbossilazione per cui otteniamo una penicillo aldeide.
15il
CH dell' acido penicilloico al cui livello si spezza è un gruppo aldeidico perchè è un C idrogenato legato a due atomi (S
ed N) elettron negativi.
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
199
La rottura dell' anello come sopra viene catalizzato dalla presenza di metalli pesanti in quanto sono metallo tiolo privanti.
Per esempio ioni mercurici e di metalli pesanti.
Per terapia si usano i sali di potassio e di sodio anidri perchè si conservano molto più a lungo mentre in soluzione durano
molto poco.
Le cefalosporine sono più stabili verso i componenti idrolitici perchè l' angolatura tra i due cicli è minore per cui c'è la
possibilità di una risonanza.
1) Penicilline sensibili agli acidi: da iniettare
2) Penicilline resistenti agli acidi: possibile uso orale
Queste due classi si dividono ancora ciascuna in:
• a) sensibili alle β lattamasi
• b) non sensibili alle β lattamasi (a volte anche inibitrici delle β lattamasi)
Per ovviare alla sensibilità agli acidi ed all’ idrolisi (e quindi per usare dosaggi minori) si è studiato molto:
1) si protegge l' anello β lattamico creando impedimenti sterici o elettrostatici,16
2) si acila l' acido 6 ammino penicillanico,
3) si inseriscono determinati batteri durante la produzione.
2.4.2.7.5] Penicilline semisintetiche
Alimentare un brodo di coltura con altri acidi. Possibili solo per la penicillina V.
Potenza biologica: espressa in Unità Internazionali (UI) definita da:
1) Penicillina G sale Na => 0,5988 mg del campione internazionale di riferimento (campione di Oxford); 1 mg ≅ 1670 UI.
La dose giornaliera è ≅ 1.000.000 UI.
2) Penicillina G sale K => 1mg ≅ 1595 UI; la dose giornaliera è 625 mg ≅ 1.000.000 UI.
3) Procaina Penicillina G => mg ≅ 1009 UI; 18 mg ≅ 1.000.000 UI.
Man mano che aumenta il peso molecolare a parità di peso il numero di moli diminuisce. La penicillina G si usa sola ma
anche insieme ad altre penicilline "retard" per diminuire le iniezioni.
Acido 6 ammino penicillanico
Per la produzione di penicilline semisintetche serve l' acido 6 ammino penicillamico che si ottiene in vari modi.
CH 3
Sintesi
Sintesi dell’ Acido
1)
CH 3
CO O H
H 3C
CO O H
H 3C
S
N
O
Esiste un enzima (penicillamidasi), che attacca il
Amidasi
S
N
O
gruppo ammidico in posizione 6, prodotto da
batteri (per es: escherichia).
NH
C
NH 2
O
R
2)
Si parte da penicillina G salificata. Il trimetil- silicil cloruro ha il compito di proteggere il -COOH ed evitarne la
clorurazione; oppure da acido + ClSi(CH3)3 in ambiente basico per bloccare la formazione di HCl. La funzione ammidica
esiste in forma tautomera che è quella che viene clorurata dando origine ad un immino cloruro che tratto con alcool etilico
in ammina terziaria e si forma l' imminoestere.
16
Cfr. β propiolattone. E' ammide con doppietto non delocalizzato su ossigeno che lo stabilizza per via del protone.
200
L' idrolisi è molto blanda in quanto l' anello non si rompe ed inoltre ho la formazione di un estere.
CH 3
CO O - + Na
H 3C
S
CH 3
CH 3
CO O Si
H 3C
N
S
O
CH 3
CH 3
CH 3 H 3 C
N
O
NH
C
Cl
O
Si(CH 3 ) 3
O
S
(CH 3 ) 3
N
O
S
(CH 3 ) 3
N
O
N
N
PCl 5
C
tautomeria
CO O Si
H 3C
O
N
CH 2
CO O Si
H 3C
(CH 3 ) 3
N
NH
C
CH 2
CO O Si
S
CH 3
CH 3
C
C
OH
Cl
C 2H 5O H
CH 2
CH 2
O C 2H 5
CH 2
anidro +
immina 3°
imminoestere
Penicillina G
(se si ha l' acido si salifica estere trimetilsilicico
con bicarbonato di sodio)
imminocloruro
H 2O
CH 3
CO O H
H 3C
S
CH 3
O
R
C
Cl
CO O H
H 3C
S
N
N
C
(CH 3 ) 3 SiO H
O
O
R
+
+
O
NH 2
NH
CH 2
C
O C 2H 5
O
Metodi di inserzione dell’ Acile
1)
Acido Penicillanico con un cloruro acilico.
2)
Acido Penicillanico protetto con Acido carbossilico che però dev' essere attivato. Bisogna proteggere l' acido 6 ammino
penicillanico.
Partiamo dall' acido 6 amminopenicillanico protetto. La dicicloesilcarbammide attiva l' acido carbossilico che può così
reagire con il gruppo ammidico.
La funzione carbossilica si attacca al C tra i due N, formando un composto facilmente attaccabile dall' acido 6 ammino
penicillamico. Si ha la formazione di un -C=N- che la stessa funzione di un -C=O, per cui se noi immaginiamo di mettere il
-C=O ci troviamo di fronte ad un' anidride mista. Questa anidride mista è in grado di reagire con l' -NH2 del gruppo
penicillamminico. Il composto così ottenuto dà tautomeria in quanto presenta un -OH con un H acido ed un N basico.
O
N
O
R
C
C
CH 3
O
N
OH
N
dicicloisilcarbodiimmina
(reattivo condensante)
O
C
C
N
C
H3 C
S
C
N
O Si
H3 C
NH 2
CH 3
N
O
+
NH
C
R
O
O
O Si CH 3
CH 3
NH
O
C
N
C
N
H
CH 3
S
N
CH 3
O
CH 3
O
N
H
C
N
H
CH 3
CH 3
S
O
CH 3
O
CH 3
O Si
H3 C
R
H
CH 3
C
R
OH
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
201
3)
Altri metodi ma più particolari.
E' possibile indirizzare la biosintesi a seconda del brodo di coltura. Dal punto di vista fermentativo si usa il “penicillium
notatum”. Al giorno d' oggi si usa il “penicillium crysogenum”.
2.4.2.7.5.1] Penicilline sensibili agli acidi
CH 3
CO O H
H3 C
S
N
O
a1)
NH
C
O
CH 2
.
Penicillina G
CH 3
CO O H
H3 C
S
CH 3
H3 C
N
O
O
a2)
C
C
O
CH
CO O H
CH
CH 3
CO O H
S
S
N
O
C
SO3H
S
N
O
NH
NH
C
O
CH
CO O H
CH
O
O
O
N
C
N
H
Sulbenicillina
Carbenicillina
N
R
CH
O
O
O
N
N
O
N
C
C2 H5
H
R = H => Azlocillina
R =S O 2 CH 3 => Mezlocillina
CH 3
C
Piperacillina
S
Ticarcillina
N
O
O
NH
CO O H
H3 C
H3 C
NH
NH
CH 3
CO O H
H3 C
S
N
CH 3
CO O H
Acilureico penicillina
CO O H
H3 C
S
N
O
b)
NH
C
O
H 3 CO
O CH 3
.
Meticillina
2.4.2.7.5.1.a] Sensibili alle β lattamasi
2.4.2.7.5.1.a1] A spettro limitato
(Bacilli, Gram + Gram -, spirochete, cocchi)
Penicillina G
Dose ≅ 1.000.000 UI al giorno.
Assorbimento: il succo gastrico la distrugge e solo il 3% viene assorbito velocemente nella
zona prossimale dell' intestino. Non si somministra per via orale perchè troppo poca ne
viene assorbita e per di più in maniera irregolare. Se per via parenterale entra in azione
202
CH 3
velocemente (30'): raggiunge il picco ematico in 1 ora. Entra nella via polmonare,
CO O H
rachidiana; usata contro l’ endocardite batterica: 20- 30 gr per avere un picco ematico
H 3C
S
costante.
N
O
Se la funzionalità renale è buona più del 50% viene esceto con le urine entro 2 ore. In alcuni
casi bisogna somministrarne tanta. Queste grandi quantità presentano inconvenienti nei casi
NH
C
di sali di potassio in quanto provocano ritenzione idrica.
O
CH 2
Penicillina G
Per evitarla si evita di doverne somministrare molta abbinandola con Probenecid.
O
O
C
S
C 3H 7
N
Questa sostanza blocca la secrezione a livello renale così si riassorbe oppure
ci sono penicilline a lento rilascio (penicilline "retard") cioè sali poco solubili.
HO
C 3H 7
O
- Penicillina G salificata con procaina (estere
dell' acido p- amminobenzoico).
Il
protone
più
labile
della
CH 3
CO O -
H3 C
penicillina
S
N
O
quaternarizza l’ N più basico della procaina
O
H
C
O
(anestetico locale). La solubilità di questo sale è
una
sola
somministrazione
C
abbiamo
Procaina
O
CH 2
efficacia del farmaco per un giorno.
N+
NH 2
Con la procaina evitare sulfamidici perchè si
idrolizza in acido p- amminobenzoico che leva
l’ inibizione del sulfamidico.
CH 3
- Penicillina G salificata con benetamina (o
Feniletil benzilammina)
CO O -
H3 C
S
N
O
H
CH 2
NH
C
C2 H5
C2 H5
NH
circa la metà di quella dei sali normali.
Con
CH 2 CH 2
O
CH 2
CH 2
N+
H
Benetamina
CH 2
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
CH 3
- Penicillina G salificata con benzatina (o
NN dibenziletil diammina)
203
CO O -
H3 C
Normalmente si usano le associazioni
S
N
O
(sale di K [assorbimento immediato], sale
H
con procaina [assorbita in alcune ore],
CH 2
NH
sale di benzatina [assorbita in alcuni
giorni]) per cui ad es: per la sifilide si
C
effettuano 1- 2 iniezioni la settimana.
CH 2
Un
esempio
di
associazione
è
N+
H
CH 2 CH 2
H
O
N+
CH 2
H
NN' dibenziletildiammina
la
Tribicillina:
Penicillina G 600.000 UI
Penicillina G sale K 300.000 UI
Penicillina G sale procaina 300.000 UI
- Penicillina G salificata con Clemizolo17
(antistaminico):
CH 3
CO O -
H3 C
S
N
O
H
N
CH 2
N
NH
C
O
CH 2
17
MI9 2320
+N
CH 2
Clemizolo
Cl
204
2.4.2.7.5.1.a2] A spettro ampio
Sinergiche con amminoglucosidi favorendone la penetrazione. Pseudomonas esclusa
In generale l' entrata di un gruppo idrofobo aumenta lo spettro sui Gram + e quello sui Gram - rimane uguale18; l' entrata
invece di un gruppo lipofilo non fà aumentare lo spettro d' azione.
NUCLEI ISOSTERI19
“Atomi, ioni o intere molecole con configurazione Tabella di isosteri:
elettronica,
tipo
di
legame,
conformazione
e Atomi H4
dimensione molecolare, distribuzione della struttura
5
6
7
0
1
C
N
O
F
Ne
...
CH
NH
OH
FH
...
CH2
NH2
OH2
...
CH3
NH3
...
CH4
...
elettronica e forma che può assumere la molecola in
base alla rotazione che li portano ad avere una attività
biologica simile.
Uno S corrisponde a due gruppi CH perchè tolgo lo
strato interno (-C=C-).
CH
Nr. elettroni
CO O H
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
CO O H
esterni
Benzene, piridina e tiofene sono isosteri.
CH
Nella ticarcillina il tiofene prende il posto del benzene.
Nella Celatina (Cefalosporine) si sostituisce in un' altro punto.
S
Il pentano (CH3-CH2-CH2-CH2-CH3) e l' etere etilico (CH3-CH2-O-CH2-CH3) sono isosteri ma l' etere ha due eletttroni
disponibili e può sciogliere gli acidi.
CARBOSSIPENICILLINE
Carbenicillina
CH 3
CO O H
Spettro ampio (Gram - e Pseudomonas) alta dose (20- 30 mg al giorno) ma bassissima
soglia renale. Si associa con la Gentamicina (antibiotico) perchè ciò consente di ridurre
H3 C
S
anche di 10 volte la dose di carbenicillina. Anche se devono essere somministrate
N
O
Gentamicina ≅ 10 mg (per i.m. perchè la dose è ridotta) mentre la Carbenicillina ≅ 10
NH
C
CH
insieme seguono vie diverse, altrimenti si inibiscono (incompatibilità chimica).
mg (per endovena).
O
La Carbenicillina (un derivato dell' acido malonico) ha un gruppo acido carbossilico
CO O H *
libero che ha una tendenza a decarbossilare per la presenza del ciclo benzenico. Questa
tendenza è esaltata dai due gruppi amminici della Gentamicina che è un derivato ureico.
Infezioni acute e croniche delle vie urinarie ed infezioni putride.
Salifica sull’ H*.
Carbenicillina
Sintesi
18
19
o gruppo idrofobo = Gram + compromettendo Gram -; gruppo idrofilico = Gram - con poco effetto su Gram +
Cfr. Nota a pag. 94
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
*
CH
PCl 3
CO O H
CO O H
C
C
C
O
O
alcool benzilico
HO CH 2
Cl
CH 3
CO O H
H 3C
S
CH 3
CH 3
C
C
C
O
O
CH 2
CO O H
N
O
O
CO O H
NH
N
CH
O
NH 2
C
C
O
O
CH 2
O
O
H 3C
S
N
H 3C
S
205
CH 3
+
Carbenicillina
NH
C
CH
O
CO O H
H--H
Acido fenilmalonico: l' H* è molto labile. lo si clorura (clorocarbonil fenil chetene) e lo si esterifica con alcool benzilico
(benzilossicarbonil fenil chetene). L' H và sull' O e l' N sul C. Abbiamo un OH che tautomerizza immediatamente dando il
doppio legame.
La Carbenicillina ha una stabilità limitata perchè tende a decarbossilare. Bastano gruppi amminici come nel caso ad
esempio della gentamicina per stabilizzarla (buona associazione).
Ticarcillina
CH 3
CO O H
H 3C
S
N
O
NH
C
Si prende come base la carbenicillina ed al posto di un anello benzenico si mette
O
CH
un anello tiazolico per via del concetto di isosteria ed ottengo la ticarcillina.
CO O H
S
Ticarcillina
206
SULFOSSIPENICILLINE
Sulbenicillina
CH 3
CO O H
H 3C
S
N
O
NH
C
O
CH
SO 3 H
Sulbenicillina
Valida per lo Pseudomonas.
UREIDOPENICILLINE
Sono derivati della ampicillina meno basici. Azlocillina, Mezlocillina e Piperacillina.
Contengono sempre una porzione idrofila perchè ne allarga lo spettro d' azione. Sono attive sugli anaerobi, Gram + e Gram
-.
Azlocillina e Mezlocillina
CH 3
CO O H
H 3C
S
N
O
NH
C
CH
O
O
O
N
C
N
H
R = H => Azlocillina
R =SO 2 CH 3 => Mezlocillina
Sintesi
N
R
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
207
O
H
CH 3
H
N
(CH 3 ) 3 Si + - Cl
N
O
derivato
Imidazolonico
O
THF
H
C
S Cl
3
TEA
O
Cl Si
O
H
N
S
N
S
S
CH 3
CH 3
H3 C
Si
O
CH 3
+
O
NH
NH
C
C
O
O
CH
NH 2
O
O
NH
C
N
O
N
N
N
S
S
CH 3
O
O
CH 3
O
N
O
Cl 2
O
CO OH
H3 C
N
CH
CH 3
CH 3
N
S
O
Cl
O
CH 3
O
N
C
C
O
+
CH 3
CO O H
H3 C
Mezlocillina
CH 3
O
Ampicillina
Faccio reagire il 2 imidazolidone (o etilurea) con gli opportuni clorocarbonil derivati. Devo attivare l' H vicino all' N anche
se potrei già subito far reagire con fosgene. La molecola ottenuta la faccio reagire con ampicillina.
Per la sintesi della azlocillina al posto di -SO2CH3 metto un derivato con H. La sintesi rimane identica.
Piperacillina
CH 3
CO O H
H 3C
S
N
O
NH
C
O
CH
O
O
N
N
O
N
C
C 2H 5
H
Piperacillina
Sintesi
O
O
C
H 2 C 2O
H 2N
O
O
O
C
O C 2H 5
CH 2 CH 2
NH
H
N
N
C 2H 5
C 2H 5
CH 3
ClSi CH 3
CH 3
H 3C
H 3 C Si
H 3C
O
N
N
C 2H 5
O
Cl
C
Cl
CH 3
Fosgene
O
CO O H
H 3C
O
S
N
O
O
N
Cl
N
C 2H 5
CH 3
CO O H
H 3C
NH
C
S
N
O
CH
O
NH
C
O
N
O
N
O
NH
C
CH
2.4.2.7.5.1.b] Resistenti alle β lattamasi
O
NH 2
Piperacillina
C 2H 5
208
Diminuisce l' azione: Gram + e staffilococco aureo resistente alle altre penicilline.
Meticillina
CH 3
La meticillina, unica sensibile a β lattamasi, è attiva su Gam - e staffilococchi ma lo
CO O H
spettro è ristretto.
H 3C
S
L' anello è collegato subito al carbonile dando gruppo amidico ed inoltre i metossili
N
O
creano ingombro sterico con conseguente protezione dalle β- lattamasi.
Il dosaggio è elevato (4- 5 g/ die) poichè è diminuita l' attività intrinseca (5- 10 volte
NH
C
meno attive) e la somministrazione avviene per via parenterale. Però è utile perchè agisce
O
H 3 CO
O CH 3
su germi che resistono alle altre penicilline.20 Provocano danni irreversibili ai reni21
(glicosuria senza iperglicemia) in quanto eliminate per filtrazione glomerulare.
Troviamo anche ceppi metilloresistenti con modificazione dei meccanismi responsabili
della sintesi enzimatica della parete batterica.
Meticillina
Questa molecola occupa siti propri degli enzimi per la costruzione della parete batterica ma i nuovi ceppi resistenti hanno
“carrier” PBP (“Penicillin Binding Protein”) che agganciano la meticillina.
Sintesi
O
CO O Na
HO
HO
OH
O Na
O H HO
HO
OH
(CH 3 ) 2 SO 4
+
Kolbe
NaOH
Resorcina
O
C
CO O Na
30%
CH 3
H 3 CO
O CH 3
H 3 CO
+
O H-
70%
CO O H
H 3C
O
S
O
H 3 CO
NH
C
H 3 CO
Cl
C
N
CH 3
O
H 3 CO
O CH 3
Meticillina
CO O H
Cl 2
H 3C
S
N
O
CO O H
O CH 3 H CO
3
C
O
CH 3
O
NaOH
idrolisi alcalina
CH 3
O CH 3
C
O CH 3
H+
H 3 CO
O Na
O CH 3
NaOH
meno impedito
stericamente
O CH 3
sale solubile
C
O Na
O
reazione di
acidificazione
O
NH 2
Si parte dalla resorcina di cui ne facciamo il sale di Na e poi facciamo Kolbe (Pressione + CO 2) che ci porta ai due isomeri.
Li smisto con solfato dimetilico in ambiente alcalino. Idrolisi con un equivalente di base diluita e a caldo per colpire la
funzione carbossilica meno impedita stericamente. Il sale ottenuto è solubile per cui mi và in soluzione.
Il composto precedente non è invece solubile: li separo facilmente con etere e poi metto NaOH in ecceso (idrolisi alcalina)
ed infine acidifico. Cloruro il gruppo carbossilico ed aggiungo acido 6 ammino penicillanico.
2.4.2.7.5.2] Penicilline resistenti agli acidi
20
21
Se il germe resiste a queste, resiste anche a quelle classiche.
Conseguenza dell’ elevato dosaggio.
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
CH 3
CO O H
H 3C
S
CH 3
CO O H
H 3C
S
N
N
a1)
N
C
O
CH
a2)
C
CH 2
N3
CH
O
C
NH 2
H 3C
S
N
O
C
H 3C
C
CH 3
H C
CH 3 3
CH 3
O
S
CH
NH 2
CH
C
NH 2
O
O
CH
O
CH 3
C
CH 3
O C 2H 5
C
S
CH 3
C
H 3C
N
C
O
CH 2
O
Tacampicillina
C
C
CH 3
CH 3
CH 3
S
N
O R' = R'' = H
=> Oxacillina
R' = H; R'' = Cl => Cloxacillina
R' = R'' = Cl
=> Dicloxacillina
NH
R' = F; R'' = Cl => Flucloxacillina
R'
C O
O
N
CH
CH
N
N
b)
H 3C
O
Mecillinam
(Amdinocillina)
CO O H
H 3C
N
N
O
CH 2
O
S
O
N
NH 2
CH 3
O
O
O
NH
O
H 3C
O
O
Bacampicillina
OH
C
H 3C
O
O
CH
O
C
O
Carindacillina
(indanil carbenicillina)
OH
amoxicillina
NH
O
CH 3
S
C
O
Pivampicillina
a3)
C
N
NH
C
O
CH
O
O
CH 2
O
NH
C
ampicillina
O
N
NH
O
Penicillina V
O
S
O
O
Azidocillina
CH 3
N
NH
O
CO O H
H 3C
S
O
NH
NH
CH 3
CO O H
H 3C
S
O
CH 3
CO O H
H 3C
O
C
CH 3
209
N
R' '
Pivmecillinam
(Amdinocillina pivoxyl)
Si possono usare per via orale o per uso locale.
A spettro limitato, tipo penicillina G ma qualcosa in più.
2.4.2.7.5.2.a] Sensibili alle β lattamasi
2.4.2.7.5.2.a1] A spettro limitato
(tipo penicillina G) o intermedio.
Penicillina V (Fenossimetil penicillina)
L' introduzione dell' atomo di O tra il metilene e l' anello benzenico
conferisce una maggiore possibilità di piegarsi. L' atomo di O ha 4
elettroni non leganti e può funzionare da base di Brönsted (datore di
elettroni) e se riesce a protonarsi diventa sale di ossonio che ha carica +
210
CH 3
ed allontana gli altri protoni in avvicinamento con una buona azione
CO O H
antibatterica.
H 3C
S
Per os ma l' assorbimento è variabile ed è concorrenziale con la
N
O
degradazione per cui assumere a stomaco vuoto.
Costa poco.
NH
C
O
CH 2
O
Penicillina V
Sintesi
Si prepara perferibilmente per semisintesi biologica. Penicillium con acido Fenossiacetico.
Oppure fenato sodico + acido monocloroacetico => acido fenossiacetico.
OH
NaOH
O Na
ClCH 2 CO O H
O
CH 2
CO O H
acido fenossiacetico
Azidocillina
CH 3
CO O H
Ha un azido gruppo.
H 3C
S
N
O
NH
C
CH
O
Sintesi
N3
Acido α clorofenilacetico + sodio azide (NaN3).
Azidocillina
2.4.2.7.5.2.a2] A spettro ampio
Ampicillina
Ampio spettro perchè inserisco un gruppo idrofilo.
Può sensibilizzare con altre penicilline. Agisce su Gram + e Gram - che non producono β
lattamasi. Non attiva sui Pseudomonas.
Il gruppo amminico protonandosi esercita protezione elettrostatica dell' anello β lattamico ed
ha effetto induttivo sui legami (anche β lattamico). Quindi a livello dello stomaco non viene
disattivato.
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
CH 3
211
Abbiamo un gruppo -COOH ed uno -NH2. Questo complica l' assorbimento che è molto
CO O H
irregolare (30- 40%). Per ovviare a ciò si inducono delle modifiche. Cfr. dopo.
H 3C
S
N
O
NH
C
O
CH
NH 2
Ampicillina
Sintesi
CO O H
CO O H
CH 2
CH
N
CO O H
CO O H
O
CH
N
CH
OH
1)
riduzione
HNO 2
2)
ossima dell' acido
fenildiossinico
A partire dall’ acido fenilglicinico abbiamo tre vie.
Ac. Fenilacetico
NH 2
nitrocomposto
CO O H
Cl +
CH NH 3
O
C
CH
3)
fenilglicina
Cl
CH 3
Cl +
NH 3
S
1)
CO O H
H 3C
N
O
HCl
CH 3
cloridrato
dell' ammina
cloridrato del
cloruro acilico
CO O H
H 3C
S
NH
C
N
O
CH
O
NH 2
NH 2
Bisogna usare molta cautela nello scegliere il pH della reazione con l' acido 6 ammino penicillanico, altrimenti l' NH 3+ mi
può andare a protonare l' -NH2 dell' acido 6 ammino penicillanico.
212
OH
O
C
2)
CH
O
H
C
H
N
CH
N
O
Cl
C
O CH 2
C
bicarbonato
O
C
O - + Na
Clorocarbonato di etile
O CH 2
O
O
Cl
C
O CH 2
O C 2H 5
cloroformiato
di benzile
CO 2
+
C 2H 5O H
CH 3
O
O
C
C
H
CH
N
S
O C 2H 5
C
NH
O CH 2
CH 3
CO O H
H 3C
S
N
O
CH 3
CO O H
H 3C
CH 3
CO O H
S
+
O
H
CH
N
H
CH
N
HO
C
O
C 2H 5
H2
C
O CH 2
O
idrogenolisi con
catalizzatore (carbone)
H- - -H
NH 2
O
decarbossilazione
C
C
+
N
O
NH
O
O
H 3C
N
CH 3
N
O
O
S
CO O H
H 3C
O
NH
O
C
OH
C
CH
NH 2
O
Blocco il gruppo amminico con cloroformiato di benzile in modo tale che poi si liberi facilmente con blanda idrolisi (non
posso fare idrolisi violente altrimenti l' anello β lattamico si rompe).
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
O
COOH
COO H
CH
213
CH
NH 2
NH
C
CH
O
COO CH 3
3)
H3 C
C
O
H3 C
C
CH
COO CH 3
enammina con uno
spezzone di acetoacetone
C CH 2 C O CH 3
estere acetoacetico
CH 3
COO H
S
S
N
COO H
O
O
NH
O
C
CH
O
blanda idrolisi
NH
N
N
H2 O
O
H3 C
NH
CO OH
H3 C
H3 C
S
C
CH 3
Cl C OCH 3
cloroformiato di etile
(attiva la posizione)
O CH 3
NH
O CH 3
O
CH 3
CH 3
CH
O
sali di Dane
O
CH
C
C
CH 3
OH
O
C
CH
CO OCH 3
CH
CH
C
CH 2
HO
NH 2
C
OCH 3
O
H3 C
O
H - - - OH
composto di Dane
+
C
C
CH 3
NH 2
O
H3 C
C
OCH 3
estere acetoacetico
ampicillina
Protezione diversa del gruppo ammidico con estere acetoacetico. Al termine l' idrolisi del composto di Dane dev' essere
blanda altrimenti si riforma l' estere.
PROFARMACI DELL’ AMPICILLINA
Amoxicillina
CH 3
CO O H
H 3C
S
N
O
L' ampicillina presenta un assorbimento irregolare. Allora effettuo delle modifiche:
introduco un gruppo -OH (amoxicillina). Migliora l' assorbimento anche se la molecola è più
NH
C
idrofila. E' molto usata in molte specialità. Oppure si è introdotto un carattere di maggiore
O
CH
lipofilicità trasformando il -COOH in esteri particolari: pivampicillina, bacampicillina,
NH 2
talampicillina.
OH
Amoxicillina
Pivampicillina, Bacampicillina, Talampicillina
Alla formazione di questi esteri concorrono due acidi: uno è la penicillina e l' altro è l' acido caratteristico di ogni estere.
Questi tre antibiotici hanno un buon assorbimento ed un buon effetto in quanto in vivo ripristinano per idrolisi l'
Ampicillina.
Pivampicillina
214
O
CH 3
C
O
O
CH 2
H 3C
S
N
O
C
H 3C
C
CH 3
CH 3
O
NH
C
O
CH
NH 2
Pivampicillina
Se facciamo l' idrolisi:
O
CH 3
C
H3 C
S
N
CH 3
CH 3
O
CH 2
O
C
C
H3 C
CH 3
HO
+
S
CH 3
O
H - - - OH
HO - - H
O
CO O H
CH 3
CH 3
CH 3
C
N
O
idrolisi
O
+
NH 2
HO
CH 2
OH
NH 2
CH 2
O
+
H2 O
Sintesi
O
CH 3
CH 3
CO O H
H 3C
CO O - + Na
CH 3
H 3C
S
N
NH
C
CH
O
CH 3
N
O
N
O
NaOH
C
H
CH
O
C
Cl
CH 2
O
C
C
O
CH 3
N
H
C
CH
O
C
O
CH 2
O CH 3
Bacampicillina
O
C
CH 3
C
CH 3
CH 3
S
N
O
CH 3
NH
C
CH
composto di Dane
Talampicillina
CH 3
C
CH 3
NH
CH
O CH 3
C
H 3C
S
O
O
O
CH 3
N
H
C
CH
O
C
O CH 3
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
O
CH 3
C
215
O
O
CH 3
O
O
H 3C
C
O
CH
H 3C
S
N
S
O
CH 3
N
C
O C 2H 5
O
O
NH
C
O
NH
O
C
CH 2
O
CH
Talampicillina
NH 2
Bacampicillina
Se effettuiamo idrolisi della Talampicillina:
HO - - H
H - - OH
O
CH 3
C
H3 C
OH
O
|
OH
S
O
CO O H
CH 3
CO O H
S
+
N
O
idrolisi
N
O
HO
H3 C
+ HO
NH 2
CH 2
OH
NH 2
CH 2
O
+
H2 O
Carindacillina
o Indanil carbenicillina. Fra le penicilline ad ampio spettro
abbiamo la carindacillina che è l' estere di un particolare
fenolo: il 5 indanolo.22 E’ una carbossipenicillina (Cfr.), anzi
profarmaci della carbenicillina.
La cardenicillina è sensibile agli acidi ma è molto
rapidamente assorbita per cui si sottrae all' idrolisi e quindi in
pratica
è
considerata
resistente
agli
acidi.
Si
può
Rifacendosi
alla
somministrare per os.
Abbiamo
22
5
Indano
Indene
un
carbonio
asimmetrico.
216
CH 3
carbenicillina non c'è differente effetto tra la forma D e
CO O H
H 3C
S
N
O
NH
C
O
CH
C
O
O
Carindacillina
(indanil carbenicillina)
quella L anche perchè la racemizzazione è molto semplice. Invece per la carindacillina l' isomero D ha un' azione molto
maggiore rispetto a quella L quindi a fine sintesi bisogna separare i due isomeri.
Sintesi
CH 3
CO O H
H 3C
S
C
C
C
O
O
HO
C
C
C
O
O
Cl
O
N
O
CH 3
CO O H
H 3C
NH
S
N
O
5 indanolo
NH 2
Si parte da un intermedio della sintesi della carbenicillina ottenuto da clorurazione dell' acido fenilmalonico.
CH
C
O
C
O
O
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
217
2.4.2.7.5.2.a3] A spettro limitato
Alcuni Gram -.
Mecillinam
O
CH 3
C
OH
H 3C
S
Forte attività contro Gram -. Inibisce la penicillinasi, è sinergica con alcune penicilline
N
O
contro i Gram -. Contro setticemie ed infezioni del tratto urinaria.
Meccanismo: si lega su PBP2 della membrana citoplasmatica.
N
CH
N
La porzione acilica apparentemente non si vede. E' un'
S
S
N
amidina formalmente. L' acido è quello formico. Rientra nelle
N
O
O
H
penicilline resistente agli acidi perchè c'è un sistema basico (il
gruppo amidinico). Una volta che noi protoniamo l' N, quello
+N
H
C
N
N
H
R
H
+
N R
C
con il doppio legame, abbiamo risonanza.
H
H
Pivmecillinam
O
CH 3
C
CH 3
O
H 3C
CH 2
O
C
O
S
C
CH 3
CH 3
oPivoxyl. E' un estere.
N
O
N
CH
N
Pivmecillinam
(Amdinocillina pivoxyl)
218
2.4.2.7.5.2.b] Resistenti alle β lattamasi
Isossazolilpenicilline
CH 3
CO OH
Non solo sono resistenti ad acidi ed a β lattamasi, ma
H 3C
sono anche inibitrici delle β lattamasi.
O R' = R'' = H
=> Oxacillina
Abbiamo un anello eteroaromatico (ossazolo) che è
R' = H; R'' = Cl => Cloxacillina
R' = R'' = Cl
=> Dicloxacillina attaccato subito al C=O come la meticillina ed
NH
R'
=
F;
R''
=
Cl
=> Flucloxacillina abbiamo anche un benzene con gruppi sostituenti.
R'
C O
Abbiamo un aspetto sterico simile alle meticilline. Qui
S
N
abbiamo resistenza agli acidi che invece nelle
H 3C
O
meticilline non avevano perchè abbiamo l' ossazolo
N
R' '
ha caratteristiche basiche (N può prendere un H+). C'è un doppietto disponibile sull' O anche questo aiuta la basicità.
Queste sostanze sono bene assorbite ed agiscono sui Gram + e sugli staffilococchi, sia sensibili che resistenti Queste
sostanze hanno un MIC di 0,05 mg; la penicillina ha un MIC ≅ 0,5 mg.
Sono sostanze che hanno anche una anche maggiore tossicità.
Sintesi
1)
CO O C 2 H 5
H3C
C
CH 2
H 3C
NaH
anidro
O
R'
CO O C 2 H 5
CO O C 2 H 5
C
CH
Na
R'
H 3C
O
O
Cl
CH
C
C
H3C
O
O
C
R'
CO O C 2 H 5
H 2 NO H
R' '
dichetoestere
C
O
CH
C
HO
N
R' '
R' '
CO O C 2 H 5
R'
CO O C 2 H 5
H 3C
C
OH
C
C
HO
N
CO O H
R'
R'
H 3C
H 3C
O
R' '
N
O
R' '
O
Cl
C
R'
O
N
R' '
CO O H
H 3C
S
R'
CH 3
N
R' '
N
O
H3C
O
Cl
C
H3C
N
R' '
CH 3
O
PO Cl 3
idrolisi
CO O H
NH
H 3C
O
S
R'
C
N
O
NH 2
H 3C
O
N
R' '
Partiamo dall' estere acetoacetico . Salifico (è importante che la salificazione avvenga in ambiente anidro altrimenti subito
23
dopo la salificazione ho idolisi in acido acetico ed altro); faccio reagire con l’ opportuno cloruro e poi con Idrossilammina.
L' ossima si forma a destra ma non posso escludere se ne formi un pò anche a sinistra perciò è preferibile il secondo
metodo.
2)
23
Andare a rivederne la sintesi e gli aspetti.
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
R'
R'
HO
H 2 NO H
C
HO N
Cl 2
C
HO N
O
P O Cl 3
H3 C
Cl
Cl
2
CH
3
C
4
CH 3
O
R' '
N
R' '
O
N
5
O5
R' '
CH 3
S
R'
C
CO O H
H3 C
N
O
CH 3
O
idrolisi
3
H3 C
NH 2
H3 C
N
2
4
1 CO O C 2 H 5
O
R'
C
H3 C
O
C
R' '
CO O H
R'
R'
Cl
R' '
R' '
CO O C 2 H 5
R'
H
O
219
CO O H
NH
H3 C
N
R' '
S
O
N
O
R'
C
H3 C
O
NH 2
N
R' '
ASSOCIAZIONI
Raramente vengono usati da sole, viceversa sono usate come inibitori delle β lattamasi. Quindi noi le possiamo associare a
penicilline somministrabili per os.
Abbiamo varie combinazioni. Sia la penicillina che vogliamo proteggere, sia quella che protegge devono essere
somministrate per la stessa via.
a2 + b = aspettro ampio + resistenti alle β lattamasi.
Esempi:
amoxicillina
+ dicloxacillina
pivampicillina
+ dicloxacillina
ampicillina
+ flucloxacillina
amoxicillina
+ flucloxacillina.
2.4.2.7.6] Cefalosporine naturali e semisintetiche
CH2
H OOC
CH2
CH
C
CH3
H
O
C
CH3
S
C
O
Cefalosporina P1
N
H
O
(CH 2 ) 3
CH3
-O O C
C
CH 3
O
O
NH
CH3
C
O
CO O H
N
S
H
O
CH 2
H3 C
CH3
H
CH3
CO O H
O
CH3
HO
C
O
CH 3
CH3
CH
+ NH
NH
C
O
NH 2
3
Cefalosporina N
CO O H
Cefalosporina C
La scoperta del “Cefalosporium Acremonium” negli affluenti del porto di Cagliari è una gloria italiana. Produce un secreto
con attività antimicrobica 100 volte superiore al “Penicillium”. Il principio attivo come tale è inattivato per Os e di difficile
purificazione perché l’anello beta lattamico tende ad aprirsi. Fu studiato in Inghilterra nel 1953 e furono isolate tre sostanze
principali: le cefalosporine P1, N e C.
220
Cefalosporina P124
CH3
CH2
H OOC
CH2
CH
C
CH3
H
O
HO
H
CH3
C
O
CH3
CH3
CH3
H
O
C
C
CH3
Struttura steroidica con vari sostituenti di cui una
funzione acida. Non usata perché poco attiva.
CH3
O
Cefalosporina P1
Cefalosporina N25
CH 3
CO O H
H3 C
S
N
O
penicillina G ma ha una bassa tossicità. Attiva su Gram - ma solo sui cocchi ma anche su altri
NH
C
E in realtà l’isomero D della penicillina N (Cfr.). Inattiva per os; 1/1000 attiva rispetto alla
bacilli. Resistente agli acidi ed alle β lattamasi.
O
(CH 2 ) 3
-O O C
CH
+ NH
3
Cefalosporina N
Cefalosporina C26
O
CH 2
O
C
Sola cefalosporina vera e propria. Ha lo stesso spettro della cefalosporina N ma una attività
CH 3
superiore. Deriva da 3 amminoacidi
1. Dimetil cisteina
CO O H
2. Un aldoacido che deriva dall’ ossidazione della serina
S
N
H
O
Produce un secreto con attività microbica inferiore di cento volte rispetto alle penicilline. La
O
NH 2
CO O H
Cefalosporina C
24
25
26
MI9 1938
MI9 6887
MI9 1937
Il gruppo di base è l’ acido 7 ammino cefalosporanico cioè un anello β lattamico condensato
con un anello diidrotiazinico. Si produce da altre cefalosporine.
NH
C
3. Un gruppo acilico esterno
sostanza è inattiva per os ed è di difficile purificazione. L’ anello lattamico tende sempre ad
aprirsi.
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
221
Vantaggi: Le cefalosporine sono meno tossiche e rispetto alle penicilline sono più attive sui Gram -. Sono più resistenti agli
acidi ed alle beta lattamasi. Raramente danno luogo a sensibilizzazione perchè l’ anello beta lattamico si apre di meno e
reagisce quindi meno con i gruppi amminici delle proteine dando luogo a proteine anomale.
L’ assorbimento in alcuni casi è lento per cui prevale l’ apertura dell’ anello. Delle volte incontra difficoltà a passare la
parete batterica e questo a causa dei suoi AA. Si è pensato allora di fare uno scambio di gruppo per renderla più assorbibile.
Il problema è di sintetizzare l’ acido 7 amminocefalosporanico. Non esistono enzimi e l’ unica via è quella chimica.
Abbiamo in alto un gruppo estereo che in vivo dà facilmente idrolisi. Abbiamo inoltre un doppio legame con un CH 2. La
posizione allilica ha una buona reattività verso gli agenti nucleofili. Inoltre il CH2 dà buoni risultati nella reazione di
idrogenolisi. Il doppio legame può preservarsi in quanto abbiamo un impedimento sterico. Queste reazioni di idrogenazione
catalitica avvengono in superficie ma se il doppio legame è impedito stericamente và sul CH2.
Quindi riassumendo il gruppo attaccato al CH2 lo possiamo sostituire con un H o con altri gruppi nucleofili. Quindi nelle
cefalosporine ho due punti in cui posso lavorare e posso dire in generale che se lavoro sul gruppo superiore (estere) faccio
variare l’ assorbimento se invece lavoro sul gruppo attaccato all’ NH lavoro aumenta lo spettro d’ azione.
Cefalosporine
Hanno attività estrinseca, ma sono attive sui Gram -. Si può agire sia sul gruppo acilico che sull’ altro.
Sintesi
Occorre un acido con NH2 libero. Esistono due procedimenti per staccare la catena:
1)
O
O
CH 2
O
C
CH 2
CH 3
S
N
H
O
NH
C
C
CH 3
CO O H
COO H
S
O
N
NH
NOCl
HCOOH
C
O
eq. taut.
C
OH
Cl
Cl
O
NH 2
CO O H
N
O
N
COO H
CO O H
O
Nitrosazione
blanda
COO H
H
NH 2
+
O
O
CO O H
alfa- delta latt one
bicarbossilico
Cefalosporina C
Si tratta con cloruro di nitrosile ed acido formico; si ottiene un immino lattone, ma essendo NOCl un agente nitrosante,
ottengo un C+ che agisce su Cl (si passa attraverso la diazotazione). Segue tautomeria e si elimina HCl. Si forma un immino
lattone (in C=O sostituendo O con N). HCOOH viene messo nell’ ambiente di reazione per bloccare NOCl affinchè non
reagisca con il gruppo imminico. Segue blanda nitrosazione.
222
2)
O
CH 2
O
C
O
CH 3
CH 2
CO O H
S
N
H
O
(CH 3 ) 3
Si Cl
S
N
H
NH
C
O
C
CO O
O
O
O
CH 2
P Cl 5
eq. taut.
N
C
NH
C
NH 2
CH 3
Si (CH 3 ) 3
OH
CH 3 O H
N
C
idrolisi
N
Cl
C
S
O CH 3
H
O
CO O H
CO O
Si (CH 3 ) 3
O
+
Si (CH 3 ) 3
Cefalosporina C
C
N
NH 2
(CH 3 ) 3 Si
O
CH 3
CO O H
NH 2
O
estere
O
+
(CH 2 ) 3
CH
C
O CH 3
CO O H
NH 2 acido
Cefalosporina C trattata con derivato del 3 metilisilicio [(CH3)3 SiCl] per proteggere le due funzioni COOH. Una volta
protetta la cefalosporina C si tratta con alcool anidro e poi si idroliza per liberare i gruppi COOH.
A noi interessa l’ estere che si forma. Il PCl5 può dare molti derivati ed è per questo che proteggiamo i gruppi COOH.
Applicazione nelle Cefalosporine: Acido 7 ammino cefalosporanico (7ACA) viene fatto
reagire con un cloruro acilico. Si è cercato di avere subito degli acidi già pronti e reattivi
S
CH 2
CO O H
sfruttando il concetto di isosteria (Cfr.) e prima di avere un benzene si sostituisce con un
tiofene.
Le Cefalosporine sono anche divise per Generazioni oltre che per attività:
• Le metabolicamente instabili e la Cefaloridina sono di prima generazione.
• Le metabolicamente stabili, le resistenti alle β lattamasi ma a breve durata sia a spettro mirato che a spettro classico
appartengono alla seconda generazione.
• Le successive sono tra la seconda e la terza generazione in quanto dotate del gruppo -NOCH3: è il prototipo per le
alcossi- immine. In genere le cefalosporine di terza generazione sono dotate di gruppi alcossi, metossi e metile che le
dotano di resistenza completa alla β lattamasi e stabilità metabolica.
Le Cefalosporine di prima generazione erano più attive sui Gram + che sui Gram - ma man mano che si và avanti la
situazione si inverte.
2.4.2.7.6.1] Cefalosporine iniettabili
O
CH 2
C
O
C
O
CH 3
CH 2
CO O H
a1)
S
N
H
S
CH 2
Cefalotina
S
O
N
H
O
C
O
CH 3
CH 2
CO O H
NH
N
C
O
N
S
CH 2
Cefapirina
S
O
N
H
O
C
CH 3
CO O H
NH
C
O
N
C
CH 2
Cefacetrile
O
NH
C
O
.
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
N
N+
CH 2
CH 2
S
N
H
CH 2
S
S
N
C
O
N
Cefaloridina
C
O
S
N
H 3 CO
CH 2
S
NH 2
CH 2
C
.
O
O
C
NH 2
CO O H
b2)
O
S
N
H
NH
C
CH 3
O
C
CO O H
b1)
N
O H Cefamandolo
Cefazolina
O
CH 2
N
NH
CH
O
N
O
O
H
CH 2
N
N
NH
N
S
CO O H
S
N
H
NH
CH 2
CH 3
S
CO O H
O
N
N
S
CO O H
a2)
223
O
.
NH
C
O
Cefoxitina
O
C
O
Cefuroxima NO CH 3
N
O
CH 2
O
C
+N
CH 2
H
CH 3
S
H
S
H2 N
S
N
N
C
O
H2 N
NO CH 3
Cefotaxima
S
CO O H
c)
S
N
H
CH
OH
Cefonicid
C
N
O
NO CH 3
N
N
H
NH
C
O
O
CH 3
C CO O H
CH 3
HO
CH 3
NH
CH
C
O
NH
C
N
Cefoperazone
N
N
O
O
Ceftazidima
N
C2 H5
O
O
O
N
N
CH 2
C
N
N
O
CH 2
S O 3 Na
O
S
NH
C
H2 N
N
N
N
H
S
NH
C
CO O H
S
O
Ceftizoxima
N
CH 2
H
S
NH
C
S
N
O
S
CO O H
CO O H
CO O H
b3)
CH 2
H2 N
N
N N
CO O H CH
3
N
H
S
O
C
OH
S
O
NH
C
O
NO CH 3
Ceftriassone
Iniettabili in quanto si assorbono poco. In genere ricalcano lo schema dell’ ampicillina tranne una che è recente.
2.4.2.7.6.1.a) Parzialmente resistenti alle β lattamasi
La parte acilica può anche essere alifatica. Sempre presente il gruppo acetossilico. Spettro classico: Gram + escluso
enterococco e Gram - escluso Pseudomonas; opportunisti ed anaerobi.
.
224
2.4.2.7.6.1.a1) Metabolicamente instabili
Cefalotina
O
CH 2
C
O
C
CH 3
CO O H
(1°).
S
N
H
S
CH 2
Non si assorbe a livello intestinale perchè si ha idrolisi del gruppo acetossilico,
O
dando origine ad un OH idrofilo. Il gruppo α etilico fa aumentare l’ attività sui
Gram -.
NH
N
C
Sintesi
O
Vedi Cefaloridina.
Cefalotina
Cefapirina
Cefacetrile
O
CH 2
O
C
O
CH 3
CH 2
CO O H
S
N
H
N
S
C
C
CH 3
CO O H
S
O
N
H
NH
CH 2
O
O
N
C
CH 2
O
NH
C
O
Cefacetrile
Cefapirina
(1°).
(1°).
Zolfo in mezzo. Emivita lunga, maggior assorbimento, più
lipofila e più solubile delle Cefamicine.
2.4.2.7.6.1.a2) Metabolicamente stabili
Gruppo estereo sostituito.
Cefaloridina
CH 2
N+
(1°).
Più attiva sui cocchi Gram +. La presenza dell’ anello pirimidinico porta ad un
CO O H
S
S
iniezioni meno dolorose. Non supera la barriera cerebroematica ma è nefrotossica.
N
H
CH 2
O
Cefaloridina
Origina Cefalosporine metabolicamente stabili con derivati solforati o con N
quaternario: cefaloridina, cefazolina, cefamandolo. Crea sali interni ma non
NH
C
aumento dell’ attività sui Gram - oltre a dare una maggiore stabilità e quindi
intervengono protoni: si chiamano strutture betainiche (una carica + compensata da
O
una carica -).
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
H3 C
H3 C
O
R'
O
CH O C R' '
O
CH 2 O P O
O-
O
N+
CH 2
H3 C
C
CH 2
O-
Betaina
225
La betaina somiglia come struttura alla lecitina.
O
C
CH 2
CH 3
CH 3
+N
CH 2
CH 3
Sintesi
O
*
CH
2
O
S
CH 2
C
O
Ac. 7 ACA
Cl
C
CH 3
CH 2
N+
CO O H
S
N
H
S
CH 2
O
CO O H
2 molecole di
Piridina
S
H
NH
C
N
O
S
Cefalotina
O
NH
CH 2 C
Cefaloridina
O
Si trasforma l’ acido ........27 in cloruro acilico e poi si addiziona 7ACA ottenendo così la Cefalotina.
Il *CH2 reattivo perchè posto in coniugazione reagisce con la piridina. Il *C attacca una molecola di piridina sul doppietto
dell’ N e questa sposta il CH3COO-.
La Cefalotina si comporta da buon alchilante pur
O
CH 3
C
+
+
OH
N+
N
..
CH 3
un estere (è anche cancerogena: con gli esteri
COessendo
Odi solito ho acilazione).
Il CH3COO- prende un protone ed in seguito salifica
H
una seconda molecola di piridina.
Cefazolina
N
CH 2
S
CO O H
N
S
CH 3
(2°).
Ampio spettro d’ azione: è la più forte delle iniettabili ed è poco
S
N
H
N
N
N
N
CH 2
dolorosa. Si usa in ospedale come profilassi chirurgica e per la cura del
O
tratto pelvico e biliare, specie su persone penicillino sensibili. Buona
attività sui Gram + e sui Gram -.
NH
C
O
Cefazolina
Cefamandolo
(2°).
Ampio spettro d’ azione: attivo su Gram -. Ha un residuo fenil acetico con un
gruppo OH (acido mandelico) che, tipico delle penicilline, prima non si aveva e
che può essere esterificato con HCOOH dando origine ad un profarmaco: il
27
?
226
N
CH 2
S
CO O H
S
N
H
CH
N
N
nafato di Cefamandolo che è anche più attivo del farmaco di partenza e che in
N
vivo si ripristina.
Residuo tetrazolico. Spettro maggiore del cloramfenicolo (Cfr.).
CH 3
O
NH
C
O
O H Cefamandolo
2.4.2.7.6.1.b) Totalmente resistenti alle β lattamasi ma di breve durata
2.4.2.7.6.1.b1) Spettro mirato- Cefamicine
Le cefamicine sono prodotte dallo “Streptomices” e sono dotate di un gruppo -OCH3 in più. Spettro mirato a particolari
batteri anaerobi.
Cefoxitina
O
CH 2
O
C
NH 2
Sostanza attiva contro gli anaerobi, resiste alle β lattamasi.
CO O H
Compare il gruppo -CONH2 che dà stabilità metabolica.
S
N
H 3 CO
S
CH 2
Prevale la componente ammidica. Emivita breve ed è doloroso
O
in quanto metabolicamente instabile per via del gruppo estere
acetico che si è introdotto per renderla resistente alle β
NH
C
lattamasi.
O
Cefoxitina
2.4.2.7.6.1.b2) Spettro classico
Cefuroxima
O
CH 2
O
C
NH 2
CO O H
S
N
H
O
C
O
Dotata del gruppo -CH2OC(O)NH2 e di una struttura ossimica. Primo esempio di
alcossi- ammina. Importante e molto più attiva su Gram + che su Gram -.
NH
C
O
Cefuroxima NO CH 3
2.4.2.7.6.1.b3) Spettro allarato
Si và fino allo Pseudomonas (la Ceftazidima ci arriva).
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
227
Cefotaxima
O
CH 2
O
C
CH 3
Compare l’ anello tiazolico con NH2 tra i due eteroatomi che permette di
CO O H
S
H
S
H2 N
N
C
N
Cefotaxima
Ceftizoxima
attaccarsi a PBP (proteine leganti della parete batterica [Cfr.]). Derivato dai
sulfamidici conserva ancora il gruppo -CH2OC(O)CH3. Rappresenta il
O
prototipo della terza generazione. E’ la più sperimentata in clinica. Attiva su
Gram - anche se resistenti; penetra bene la barriera ematoencefalica. I
NH
C
derivati di desacetilazione [alcool dovuto ad idrolisi] hanno la stessa attività
O
della Cefotaxina da cui si originano.
NO CH 3
H
CO O H
S
H
S
H2 N
N
C
N
O
o Acetildoxima. Al posto del precedente CH2OC(O)CH3 ha un H. Il C rimane
attaccato agli altri gruppi.
NH
C
O
NO CH 3
Ceftizoxima
Ceftazidima
+N
CH 2
CO O H
S
H2 N
N
Ceftazidima
cefaloridina. Più attiva contro lo “Pseudomonas aeruginosus”. Deriva dalla
N
H
S
O
NH
C
C
N
O
Ha un gruppo acido e quindi ha la struttura di sale interno come la
O
CH 3
C CO O H
CH 3
Cefaloridina.
228
Sintesi
CH 3
C
O
CH 2
taut. ad
ossima
CH 3
HNO 2
C
Nitrosazione
CH 3
O
CH
NO
CO O C 2 H 5
CO O C 2 H 5
CH 2 Cl
S O Cl 2
C
O
C
NO H
CO O C 2 H 5
C
O
C
NO H
S H Cl
CH
C
C
CO O C 2 H 5
C
NH HO
H2 N
O
C
O C2 H5
NO H
S
C
H2 N
O
S
(H 5 C 2 ) 3
C
N
C
N
Br
C
C
CH 3
(H 5 C 2 ) 3
O C2 H5
S
CCl
Cloruro di trietile
NO H
H
CH 3 O
C
Tiourea
NH 2
O
H2 N
C
N
C
O C2 H5
NO H
CH 3
O
C
CH 3
CH 3
O
Bromo isobutilato
di terz butile
C
O C2 H5
CH 3 O
NO
Quì non idrolizza
perchè terziario
O
C
C
C
C
CH 3
O
CH 3
C
CH 3
CH 3
1)
O H-
Cl
CH 3 O
idrolisi alc.
2) S O Cl 2
C
NO
C
C
CH 3
O
C
CH 3
CH 3
CH 3
+
CH 2
Cl Si
Cefaloridina
(CH 3 ) 3
1) P Cl 5
Estere
Cloruro di
trimetil silicio
2) EtOH
N+
CF 3 CO O H
Ceftazidima
idrolisi delle protezioni
con acido trifluoroacetico
CO O Imminoestere
blanda
idrolisi
S
N
H
O
NH 2
Cefoperazone
N
CH 2
S
CO O H
S
N
H
HO
N
N
Deriva dalla Cefaloridina. In 3 è uguale al Cefamandolo ma la
CH 3
parte acilica è un misto con diverse caratteristiche comuni alle
penicilline (Moxicillina, Piperacillina [fornisce lo spezzone
O
necessario ad aumentare lo spettro], Ampicillina). Viene escreto
molto con la bile (75%) e con le urine (25%). Serve per la
NH
CH
C
O
NH
C
N
Cefoperazone
N
disinfezione delle vie biliari. Utile contro lo Pseudomonas ed
N
O
O
O
C2 H5
ideale per uso epatico.
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
229
2.4.2.7.6.1.c) Totalmente resistenti alle β lattamasi ed a lunga durata
Si ha resiste. Metabolica (perchè si è sostituito il gruppo che di solito si colpisce).
Cefonicid
Ceftriassone
N
CH 2
N
S
CO O H
S
N
H
O
N
N
N
CH 2
S O 3 Na
O
S
CH
C
O
H
S
OH
Cefonicid
H2 N
Lunga durata; ha gruppo idrofilo.
N N
CO O H CH
3
N
NH
C
N
OH
S
CH 2
O
NH
C
O
NO CH 3
Ceftriassone
2.4.2.7.6.2] Cefalosporine per uso orale
O
CH 2
O
C
N
CH 3
CH 3
CH 3
S
S
N
H
CH
N
CH
O
S
H
C
O
CH
NH 2
NH 2
Cefalessina
Cefaloglicina
CH 3
N
H
HO
CH
Cefadrossile
NH 2
CH 2
O
S
N
H
NH
C
S
O
CH
O
C
S
N
H
NH
O
HO
S
CO O H
CH
N
N
H
O
NH
C
NH 2
NH 2
NH 2
Cefradina
Cefaclor
Cefatrizina
N
O
C
NH 2
C
O
CH
O
H
O
O
CH 3
O
C
O
CH 3
O
O
H
NH
C
O
CO O H
O
CO O H
S
N
NH
NH
CH 2
CO O H
O
O
H
C
Cl
CO O H
CO O H
NH
C
C
O
N
O CH 3
Cefuroxima axetil
(1°).
Hanno sostituenti che le rendono metabolicamente stabili e l’ ossatura, eccetto un caso, dell’ ampicillina.
.
230
Cefaloglicina
Cefalessina
O
CH 2
O
CH 3
C
CH 3
CO O H
CO O H
S
N
H
CH
S
N
O
H
NH
C
CH
O
O
NH
C
O
NH 2
Cefalessina
NH 2
Simile alla precedente. Si vuole raggiungere maggiore stabilità
Cefaloglicina
Sostanza che si assorbe per os, buona concentrazione metabolica con CH3 al posto di -CH2OC(O)CH3. Anche se si ha un
gruppo idrofilo, si assorbe. Per favorire l’ assorbimento si può
ematica. Usata per le infezioni urinarie; contro Gram -.
Sintesi
modificare l’ anello benzenico togliendo aromaticità e facendo sì
Vedi Cefalessina.
che i doppi legami siano lontani e non coniugati. Introduciamo un
gruppo basico per captare H+ e diminuire l’ acidità dello stomaco,
affinchè non venga distrutta (stesso meccanismo delle penicilline).
Sintesi
O
CH 2
O
O
O
C
CH 3
CH 2
CO O H
O
C
CH 2
CH 3
N
CO O H
H
S
O
O
NH 2
H5 C2 O
C
O
C
CH
H
O
O
NH
C
O CH 2
N
NH
C
O
O
H
CH
O
C
CH
O CH 2
+ Toluene
+ Anidride carbonica
NH
C
O
NH
CH 3
Pd
S
N
C
CO O H
H2
S
O
O
NH 2
CH 3
Riduzione
eccessiva
CO O H
Cefaloglicina
S
N
H
O
NH
C
CH
O
NH 2
Cefalessina
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
231
O
CH 2
O
C
CH 3
CH 3
CO O H
S
N
H
CO O H
H2
O
S
Cat.
N
H
NH 2
CH 3
NSi (CH 3 ) 3
H3 C
CO O Si (CH 3 ) 3
C
O Si (CH 3 ) 3
S
N
O
Bis O- N disilil
trimetil
NH 2
H
O
NHSi (CH 3 ) 3
7 ACS
O
O
O
C
C
CH 3
CH
NH
CO O Si (CH 3 ) 3
S
N
H
Cefalessina
+ estere acet acetico
CH
O
CH 3
NH
C
CH
idrolisi
blanda
CH
Cl
COO H
S
O
N
H
C
CH
O
O
NH
NH
C
O
NH 2
NH 2
Cefaclor
Cefadrossile
Cefradina
Cefatrizina
CH 3
N
CH 2
S
CO O H
S
N
H
HO
NH
CH
C
NH 2
Cefatrizina
N
CO O H
N
S
H
HO
O
N
H
O
NH
C
CH
CH 3
CO O H
CH
C
O Et
CO O Na
CO O CH 3
CH 3
H
CO O CH 3
O
Cl
Cefaclor
N
CH
O
Cefradina
S
C
CH 3 Sale di Dane
NH
C
O C2 H5
CH
Cefadrossile
NH 2
O
NH
C
O
CO O CH 3
232
Cefuroxima axetil
O
CH 2
S
O
C
NH 2
C
O
CH
O
N
O
C
CH 3
Entrato in uso negli ultimi anni. Deriva da Cefuroxima i.m. (si
CH 3
somminista per via parenterale, stabile al metabolismo, resistente
O
alle β lattamasi, buono spettro d’ azione). Si è esterificato il suo
O
H
H
O
gruppo carbossilico (-COOH) [Cfr. Anficillina] per cui risulta più
assimilabile e nel metabolismo dà acetaldeide + acido acetico e
NH
furoxima [simile alla Bacampicillina Cfr.]. In commercio è lo
C
C
O
N
O CH 3
Zimat.
Cefuroxima axetil
2.4.2.7.6.3] Altre beta lattamine
N
CH 2
N
S
N
CO O H
O
HO
N+ H3
NH
CH 2
CH 2
CH 2
CH 3
O
C
H
O
CH
Latamoxef
CH 2 O H
H3 C
O
O
N
O
O
H
N+ H3
Acido clavulanico
C
CH
N
O
C
NH 2 O
NH
H
(CH 2 ) 4
S
CH 2
CO O Na
NH 2
Cilastatina
OH
C
CH 3
S
N
O
H
H3 + N
O
N
C
C
H
NH
N
O
Aztreonam
C
N
SO3-
CH 3
CO O H
O
CH 3
O
O
H3 C
H
CH 3
C
CO O H
Sulbactam
O
C
NH
Imipenem
Acido 3 ammino
monobattamico
CH 3
S
S
C
CH 3
CH 3
N
CO O H
O
CH
CH 3
Tienamicina
SO3-
HC
OH
H
O
H
CO O H
HO O C
N
O
CH 3
O
CO O -
S
N
NH
CH
N+ H2
CH
CH 2
CO O -
S
N
H
H 3 CO
N
CH 2
O
O
CH 3
C
N
S
H
H
CH 3
O
O
.
Sultamicillina
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
233
Latamoxef
N
CH 2
S
CO O H
O
N
H
H 3 CO
HO
CH
Latamoxef
Tienamicina
N
N
N
CH 3
O
un gruppo acilato.
Come le cefalosporine ha O al posto di S (è un prodotto di sintesi); il
gruppo finale si trova spesso nelle cefalosporine in quanto migliora la
durata di azione. Escreto per via renale.
C’è un OCH3 per resistere alle β lattamasi. Parte fenolica (primaria)
NH
C
o Moxalattame. Analogo ad una cefamicina con gruppo amminico ed ha
O
CO O H
come nel Cefamandolo. Sostanza che penetra bene nel liquido
cerebrospinale.
Ha
caratteristiche
delle
cefalosporine
di
terza
generazione. Ampio spettro.
N+ H3
CH 2
CH 2
CO O -
S
Prodotto naturale di uno streptomices. Derivato β lattamico (non ha -NH2 ma ha al suo posto
CH3CH(OH)- che ha la caratteristica di dare legami H). La configurazione cambia: và sotto il
gruppo ingombrante ed H và sopra. E’ instabile in soluzione ed anche solido. Per stabilizzarsi si è
N
O
H
CH
OH
trasformato il gruppo amminico finale in gruppo ammidinico (nell’ amidina che è l’ Imipen
compare anche un gruppo solforato e non c’è l’ anello β lattamico, ha doppi legami e c’è lo S e
non C.
CH 3
Tienamicina
Imipenem
NH
N+ H2
CH
CH 2
Amidina attiva su Gram + e su Gram - anche Pseudomonas; è il più efficacie verso anaerobi ma
CH 2
CO O -
S
inattivo nei tubuli renali.
Non si ha perciò inattivazione con β lattamasi. Per proteggerlo dalla β peptidasi che rompe l’ anello β
lattamico si aggiunge Cilastatina: è un inibitore competitore della peptidasi renale la quale inibisce l’
N
O
H
Imipenen. La cilastatina è inattivo come β lattamasi. I due si danno per endovena. La cilastatina è l’
esempio di una sostanza usata a protezione di un’ altra sostanza (“gorilla- biotici”).
CH
OH
CH 3
Imipenem
234
Cilastatina
CH 3
O
HO O C
NH
C
H
C
H
CH 3
C
(CH 2 ) 4
S
CH 2
C
CO O Na
NH 2
Cilastatina
Acido Clavulanico
CH 2 O H
HC
E’ naturale, prodotto da uno streptomices. E’ inibitore suicida della β lattamasi (Cfr. Isazzolil
CO O H
penicilline), streptococchi e prod da Gram - e lattamasi di tipo cromosomico. Non è usato per
O
tale azione, ma perchè è un inibitore di t, perciò si associa ad altre sostanze.
N
O
H
E’ una sostanza che viene assorbita per os e può essere utile per associare per os o per via
parenterale.
Acido clavulanico
Associazione con Amossicillina (che è resistente per os agli acidi ed è sensibile alle β lattamasi) è detta “Augmentin” per
os oppure si usa acido clavulanico + Ticarcillina bisodica detta ”Timentin”.
L’ acido clavulanico ha O al posto di S e =CHCH 2OH (enolo, forma carbonilica) e poi gruppo enolico: la molecola in vivo
può reagire con gruppi tiolici su AA ed Enzimi, con qualche particolare apertura dell’ anello.
Acido 3 ammino monobattamico
SO3N
E’ presente nelle Nocardicine (antibiotico), sostanze naturali. Si usa associato in
O
una struttura sintetica: in un mono lattame, l’ Aztreonam, attaccandolo perciò allo
stesso spezzone della acetazolimina.
N+ H3
Acido 3 ammino
monobattamico
Aztreonam
CH 3
S
H3 + N
O
N
C
C
N
O
Aztreonam
Si vende come “Primbactam” in iniezioni da 1 g.
H
NH
CH 3
C CO O H
O
CH 3
N
SO3-
Viene somministrato per via muscolare o endovenosa.
Si usa per i Gram - anearobi difficili. Il dosaggio è
abbastanza alto (0,5 g/ 8 h per le infezioni urinarie)
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
235
Sulbactam
CH 3
o Unasim”. Inibisce le β lattamasi; ha struttura vicina all’ acido amminocefalosp.. Ha
CO O H
COOH, 2 CH3 ed S, perciò simile anche all’ acido penicillanico, trasformato in un solfone.
H3 C
O
S
O
Si associa a penicilline somministrabili per os (Ampicillina).
N
O
H
A) Sostanze così come sono: Sulbactam non si assorbe per os e l’ ampicillina và per via
parenterale.
Sulbactam
B) Sulbactam ed Ampicillina esterificati con spezzone che in vivo si idrolizza e libera
sulbactam e ampicillina ed aldeide (subito inattivata).
Sultamicillina
O
CH 3
C
O
O
H3 C
S
N
O
H
CH
CH 2
C
NH
NH 2 O
O
CH 3
C
O
N
S
H
H
CH 3
O
O
Sultamicillina
2.4.2.7.7] Meccanismi d' azione delle penicilline e delle cefalosporine
Come agiscono sui batteri le cefalosporine e le penicilline: fermano la sintesi della parete batterica, costituita dal
mucopeptide formato da N- acetil- glucosammina e N- acetil muramica in catene lineari, alternati, uniti da peptidi.
Si ha un peptido glicano (peptidi + zuccheri).
Tappe fondamentali:
1. Sintesi dell’ N acetil glicosammina 1 P + Uridin trifosfato (UTP) diventa UDP N acetil glucosammina.
2. Si forma un etere con acido piruvico. E’ un etere.
3. Segue azione di riduttasi, che ci porta ad acido saturo, N acetil muramico (è un etere dell’ acido lattico). Tale gruppo
acido carbossilico permette l’ inserimento la L alanina, L lisina, Alanil alanina D che viene dalla L alanina trovata
dal batterio, racemizzata ed attaccata alla lisina. Con l’ attacco di tutte queste unità arriviamo al nucleotide di Park.
4. Distacco dalla membrana.
OH
Il pentapeptide viene attaccato da un carrier fosfolipidico:
H
(CH 2
C
CH
CH 2 ) 4
CH 3
O
P
O
OH
E’ un C55. Ha 11 volte l’ unità isoprenica: undecaprenilfosfato. Reagisce con il derivato nucleotide che ha 2 P: si perde
UMP e si attaccano UMP serve poi per la reazione iniziale.
Reazione successiva avvengono sulla membrana. Il carrier porta la molecola sulla membrana.
UDP serve per fare ac. Muranico, ma anche per dare una unità disaccaridica. L’ OH in posizione 1 dell’ acetil
glucosamminica si attacca all’ OH in 4 dell’ acido acetil muranico. E’ un legame β glucosidico.
Sulla parete lisinica del peptapentide si attacca una catena glicinica di cinque elementi. Sono attaccati con libero un gruppo
NH2. Sull’ acido glutammico viene ammidificato e diventa isoglutam. perchè si utilizza il COOH in γ e rimane libero quello
in α.
236
Ora il carrier ha due unità zuccherine ed otteniamo un decapeptide. Per la tappa finale si ha un gruppo NH 2 terminale
libero. Attacco il decapeptide ad un accettore sulla membrana, alla parte 4 di una glucosammina. Nell’ accettore si perde il
carrier fosfolipidico che viene idrolizzato e ripristina il carrier. Agiscono vari antibiotici a vari livelli. Si và accrescendo una
catena costituita da un acido muranico, una glucosammina, un decapeptide. E’ come una specie di “traliccio”.
Reazione finale: fuori dalla membrana si ha il distacco e la formazione della membrana. Avviene la traspeptidazione: si
attacca una catena di decapeptidi ad un altra seguente con liberazione di alanina e COOH ed NH2 terminale si uniscono.
Il legame crociato avviene con traspeptidasi specifiche. Gli antibiotici agiscono sull’ enzima impedendo la formazione di
legami crociati.
Si accumulerà mureina che rimane inutilizzata: la membrana senza “traliccio” non resiste all’ osmosi e si rompe con
conseguente lisi batterica. L’ enzima è l’ idrolasi mucopeptidica che buca la membrana affinchè la cellula possa accrescersi.
Gram - non hanno tanti legami crociati, ma hanno proteine, glicolipidi, lipoproteine ed una membrana più sottile ma più
resistente.
Funzionamento β lattamine con le "penicillin binding proteins" (PBP 5) che permettono di legarsi agli enzimi. L’ azione β
lattamica è battericida.
SOMMARIO