Dipartimento di Prevenzione ASL - Benevento Bollettino Epidemiologico n. 88-89 Servizio Epidemiologia e Prevenzione 0824- 308 286-9 FAX 0824- 308 302 e-mail: [email protected] Il Carcinoma della Cervice Uterina: eziologia e prevenzione Il carcinoma della cervice uterina è il secondo tipo di tumore femminile, come frequenza, con circa 500.000 nuovi casi all’anno e 250.000 decessi nel mondo. L'OMS lo riconosce come totalmente riconducibile a un’infezione, quella da papillomavirus. I Papillomavirus I papillomavirus umani (HPV, dall’inglese Human Papilloma Virus) sono virus a DNA che si trasmettono per via sessuale e che si replicano nelle cellule dell’epidermide. Esistono oltre 120 tipi di HPV che si differenziano per i tipi di tessuto che infettano. Di questi, 40 diversi tipi sono capaci di infettare il tratto genitale sia maschile che femminile. Sulla base di criteri epidemiologici, si possono distinguere 15 tipi di HPV definiti ad “alto rischio”, in quanto più frequentemente isolati in caso di neoplasia cervicale e 12 tipi definiti a “basso rischio”, più frequentemente isolati in caso di condilomi o lesioni precancerose che difficilmente evolvono in neoplasia. Per i restanti genotipi mancano dati sufficienti a permetterne una classificazione certa. 1 Degli HPV ad “alto rischio”, il genotipo 16 e il 18 sono quelli più frequentemente implicati nel carcinoma cervicale, essendo responsabili rispettivamente di circa il 60% e 10% di tutti i tumori cervicali. Altri tipi ad alto rischio sono associati a tumori cervicali, ma con minore frequenza, mentre gli HPV a “basso rischio” (quelli cioè non legati a forme tumorali) possono comunque provocare condilomi anogenitali in entrambi i sessi. Infezioni da HPV nel mondo L’infezione da HPV è estremamente frequente nella popolazione: si stima, infatti, che almeno il 75% delle donne sessualmente attive si infetti nel corso della propria vita con un virus HPV di qualunque tipo e che oltre il 50% si infetti con un tipo ad alto rischio oncogenico. A livello mondiale la prevalenza delle infezioni da HPV in donne asintomatiche varia dal 2% al 44%. Negli Stati Uniti, secondo uno studio pubblicato nel febbraio 2007, risulta positivo all’HPV il 26,8% delle donne fra i 14 e i 59 anni, pari a 24,9 milioni di donne in tutto il Paese. Infezioni da HPV in Italia In Italia, studi condotti in donne di età tra 17 e 70 anni, in occasione di controlli ginecologici di routine o di programmi di screening organizzato, mostrano una prevalenza per qualunque tipo di HPV compresa tra 7 e 16%. La prevalenza aumenta al 3554% in caso di donne con diagnosi di citologia anormale, per raggiungere il 96% in caso di displasia severa o oltre. La prevalenza delle infezioni da HPV varia con l’età: è più elevata nelle giovani donne sessualmente attive, mentre un secondo picco di prevalenza si nota nelle donne intorno alla menopausa o nelle età successive. Uno studio condotto nell’Italia settentrionale in donne tra 25 e 70 anni ha mostrato una prevalenza pari al 13-14% nella fascia di età 25-39 anni, all’11% nelle donne tra 40 e 44 anni, e al 5% nelle donne oltre i 44 anni. 2 CC = Carcinoma Cervice Nelle casistiche italiane, il tipo di virus più frequente è il 16, responsabile del 30% circa di tutte le infezioni. In ogni caso, la maggior parte delle infezioni (fra il 70 e il 90%) è transitoria, in quanto il virus viene eliminato dal sistema immunitario prima di sviluppare un effetto patogeno. In particolare, è stato documentato che, a distanza di 18 mesi dall’infezione, l’80% delle donne è HPVnegativa. La probabilità che l’infezione evolva verso la persistenza sembra dipendere dal tipo del virus, ed è più elevata per i tipi ad alto rischio, incluso l’HPV 16. Tumore della cervice associato a HPV Quando si parla di incidenza e mortalità del tumore della cervice uterina bisogna ricordare l'enorme differenza fra i dati italiani (incidenza: 10 casi ogni 100mila donne, mortalità: 2 casi ogni 100mila donne) e quelli dei paesi poveri (incidenza: 42.7 casi ogni 100mila donne, mortalità: 34.6 casi ogni 100mila donne). Fra i fattori che contribuiscono a questa differenza i ricercatori sottolineano l'importanza della diffusione dello screening con Pap test. In Europa il tumore della cervice uterina si colloca al settimo posto per incidenza fra i tumori che colpiscono le donne, dopo il tumore 3 del seno, del colon-retto, del polmone, del corpo dell’utero, dello stomaco e dell’ovaio e al settimo posto per mortalità dopo il tumore del seno, del polmone, del colon-retto, dello stomaco, del pancreas e ovaio Ogni anno in Italia si verificano circa 3500 nuovi casi di carcinoma della cervice uterina e si stima che circa 1000 donne muoiano per questa neoplasia, con un’incidenza standardizzata per età pari a 2 casi ogni 100mila donne. Numerosi studi condotti in Europa e Nord America hanno riscontrato una netta riduzione dell’incidenza dei tumori invasivi della cervice a seguito all’introduzione, su larga scala, dei programmi di screening Epidemiologia dell’infezione da HPV Modalità di trasmissione L’infezione da HPV si trasmette soprattutto attraverso rapporti sessuali con partner portatori del virus. Il rischio di contrarre il virus quindi aumenta con l’aumentare del numero dei partner sessuali. Il picco di prevalenza dell’infezione si verifica nelle donne Italiane prima dei 25 anni di età. La maggior parte delle infezioni da HPV è transitoria, perché il virus viene eliminato dal sistema immunitario prima di sviluppare un effetto patogeno. Il 70% delle infezioni guarisce in un anno, nel 90% dei casi dopo due anni l'infezione è sparita. In caso di infezione persistente, il tempo che intercorre tra l’infezione e l’insorgenza delle lesioni precancerose è di circa cinque anni, mentre la latenza per l’insorgenza del carcinoma cervicale può essere di 20-30 anni. Fattori associati con cancro cervicale in vari studi epidemiologici sono: fumo di sigaretta alto numero di parti età avanzata presenza di altre infezioni trasmesse per via sessuale immuno soppressione uso continuato per lunghi periodi di contraccettivi orali 4 I meccanismi alla base dell’infezione, della clearance spontanea del virus, o al contrario della persistenza dell’infezione e della progressione in malattia, sono ancora oggi non del tutto compresi. Sembra comunque che il fattore più fortemente associato all’acquisizione dell’infezione sia l’aver recentemente intrapreso una nuova relazione sessuale Cancro Cervicale e Lesioni precancerose L’infezione da HPV è solitamente asintomatica, il coinvolgimento della cervice può risultare in modificazioni istologiche che sono classificate come CIN (Neoplasia Cervicale Intraepiteliale) di grado 1,2 o 3 in base dell’aumentato grado di anomalie cellulari dell’epitelio cervicale, fino all'adenocarcinoma in situ. La guarigione spontanea o la progressione verso il cancro, in assenza di trattamento, varia a seconda della gravità della lesione: - CIN 1 di solito guarisce spontaneamente nel 60% dei casi, solo nell’1% dei casi progredisce in cancro, - CIN 2 e CIN 3 si risolvono nel 30-40% dei casi e in una percentuale maggiore del 12% progrediscono in cancro. Prevenzione Pap test Per la prevenzione del tumore della cervice uterina, lo screening citologico attraverso il test di Papanicolaou (Pap test) rappresenta la strategia vincente da molti anni essendo in grado di ridurre la mortalità specifica del 60-90% nei luoghi in cui è implementato. Il successo dello screening dipende dal fatto che : - la progressione da lesioni precancerose a tumore invasivo è lenta, mediamente oltre 20 anni; - è possibile identificare le alterazioni citologiche ancor prima che si sviluppi la malattia invasiva; - esistono interventi efficaci e non invalidanti per eliminare le lesioni precancerose; - la strategia di screening basata sulla ripetizione nel tempo del test (ogni 3 anni) aumenta la sensibilità dello stesso, quindi la probabilità di identificare la maggior parte delle donne portatrici di lesioni precancerose. 5 In Italia il Pap test è raccomandato ogni tre anni per le donne di età compresa tra 25 e 64 anni (popolazione target dello screening) Gli screening organizzati hanno una alta adesione solo in alcune regioni del paese. L'introduzione degli screening come obiettivo del Piano nazionale della Prevenzione, mira a ridurre la disomogeneità della copertura. Esiste però, al di là della copertura da screening organizzato, un'adesione spontanea consistente delle donne alla pratica del Pap test, sebbene variabile da regione a regione, come è stato rilevato dallo studio PASSi (Progressi delle Aziende Sanitarie per la Salute in Italia). PASSI è un’indagine condotta tramite interviste telefoniche volta a descrivere, fra le altre cose, l'utilizzo di alcuni interventi di screening nelle diverse regioni. L’implementazione dello screening citologico con il Pap test, attraverso programmi organizzati, si associa ad una riduzione della mortalità legata alle neoplasia cervicale del 60-90%. Risulta cruciale, ai fini dell’adesione al programma, il consiglio del medico unitamente all’invito scritto da parte delle ASL. Il Vaccino contro i papillomavirus Vaccini monovalenti contro l'HPV 16, bivalenti contro l'HPV 16 e 18 e quadrivalenti contro i tipi 6/11/16/18 sono stati sviluppati e testati per immunogenicità, sicurezza ed efficacia con RCT*. I vaccini sono composti da proteine del capside L1 tipo-specifico che si auto-assemblano in particelle simili al virus (virus like particles VLP); il vaccino che ne risulta non è infettivo e non contiene DNA virale. Le iniezioni di VLP inducono una forte risposta immune tipo specifica, soprattutto nelle giovani donne con meno di 15 anni . *Gli studi clinici controllati randomizzati (randomized controlled trial, RCT) sono studi sperimentali che permettono di valutare l'efficacia di uno specifico trattamento in una determinata popolazione. 6 Da qualche mese è disponibile anche in Italia un vaccino quadrivalente, rivolto contro 4 tipi di HPV che previene le lesioni causate da quattro tipi del virus: HPV 16 e 18 (complessivamente associati a circa il 70% di tutti i carcinomi cervicali), 6 e 11 (responsabili del 90% circa dei condilomi genitali). A livello europeo è in corso di registrazione il vaccino bivalente rivolto contro 2 tipi di HPV: il 16 e il 18. Il vaccino tetravalente contro il stato approvato nel giugno Administration (FDA) americana Agency for the Evaluation of l’Europa. papillomavirus umano (HPV), è 2006 dalla Food and Drug e tre mesi dopo dall’European Medicinal Products (EMEA) per Efficacia La valutazione dell'efficacia del vaccino si basa sulla quantificazione della riduzione dell'incidenza dell'infezione persistente da HPV vaccinale (due rilevazioni positive a distanza di almeno 4-6 mesi) e sulla riduzione dell'incidenza delle lesioni precancerose da genotipi di HPV vaccinali. Nessun RCT ha finora potuto valutare l'efficacia sulle lesioni cancerose dal momento che il vaccino è stato somministrato a donne giovani (<26 anni) ed il follow up delle sperimentazioni al massimo è stato di 5 anni, mentre normalmente il tempo che intercorre fra l'infezione da HPV e lo sviluppo delle lesioni cancerose è mediamente di 20-30 anni ed il picco di incidenza del carcinoma della cervice si registra intorno ai 45 anni. Vista la lunga latenza necessaria perché dall’infezione con alcuni tipi di HPV si sviluppi una lesione cancerosa, l’end point (effetto finale) preso in considerazione per valutare l’efficacia del vaccino negli studi clinici che hanno preceduto la sua immissione in commercio, sono state le infezioni persistenti e le lesioni precancerose. Il vaccino si è dimostrato altamente efficace nel prevenire le infezioni persistenti da HPV 6, 11 16 e 18, le CIN 2 e 3 e lesioni dei genitali esterni (condilomi acuminati). Non esiste alcuna evidenza che la somministrazione del vaccino protegga da virus diversi da quelli presenti nello stesso. 7 Il ciclo vaccinale consiste nella somministrazione, per via intramuscolare, di tre dosi, di cui la seconda e la terza a distanza di 2 e 6 mesi dalla prima. Gli RCT hanno dimostrato che la vaccinazione con tre dosi è efficace nel prevenire l'infezione persistente da HPV16/18 e le lesioni precancerose correlate. Il vaccino quadrivalente si è dimostrato efficace anche nel prevenire le lesioni condilomatose da genotipi di HPV contenuti nel vaccino. Gli studi sono stati condotti su donne giovani (<26 anni), con una vita sessuale non sregolata (numero medio di partner limitato), con un'anamnesi negativa per precedenti lesioni cervicali e negative per i tipi di HPV contenuti nel vaccino al momento dell'arruolamento. L' American Cancer Society sottolinea che il vaccino non sembra efficace nelle donne che hanno avuto evidenza nel passato di infezioni da genotipi di HPV contenuti nel vaccino (PCR o sierologia positiva) o che hanno l'infezione in corso al momento della vaccinazione; in queste donne il vaccino può essere efficace solo rispetto ai genotipi contenuti nel vaccino per i quali la donna non era infetta. L’efficacia clinica del vaccino è stata valutata in donne tra 16 e 26 anni. Tra quelle che non erano state infettate dai tipi di HPV contenuti nel vaccino, l’efficacia delle tre dosi nel prevenire le lesioni precancerose correlate a questi tipi è stata del 95%. Il vaccino però non ha effetto terapeutico, e l’efficacia scende al 46% se si considerano anche le donne infettate con almeno uno dei tipi di HPV contenuti nel vaccino e quelle che non avevano completato il ciclo vaccinale. L'efficacia reale del vaccino quadrivalente dipenderà dunque dal tipo di popolazione che si sottoporrà alla vaccinazione (esposta o non ai tipi di HPV contenuti nel vaccino), dal grado di adesione all'intero ciclo vaccinale (tre dosi) ma anche dalla eventuale pressione selettiva sui tipi virali circolanti (type replacement)* che potrebbe verificarsi, con riduzione o scomparsa dei quattro tipi di HPV contenuti nel vaccino e concomitante incremento degli altri tipi virali attualmente meno frequenti *L’HPV 16 è quello più frequentemente isolato nel caso di neoplasie cervicali in Italia e nel mondo. La presenza e la frequenza di altri tipi virali varia nei diversi paesi e nei diversi gruppi di popolazione; per questo è importante, anche in Italia, poter disporre di dati di prevalenza dell'HPV rappresentativi dell'intera popolazione e che includano anche le donne immigrate. Dati di prevalenza saranno inoltre utili per monitorare l'impatto che il vaccino anti HPV avrà sui tipi virali circolanti. 8 La durata della protezione, alla luce degli studi fin qui condotti, è risultata pari ad almeno 5 anni. Un follow up più lungo delle donne vaccinate consentirà di stabilire la durata della protezione nel tempo. Dato che l’HPV è trasmesso sessualmente, la vaccinazione dovrebbe essere effettuata prima dell’inizio dell’attività sessuale, questo è il motivo della raccomandazione negli Stati Uniti e in Italia, secondo quanto stabilito dal Consiglio Superiore di Sanità, di vaccinare le ragazze adolescenti tra 11 e 12 anni. Comunque anche le donne tra 13 e 26 anni potranno trarre beneficio dalla vaccinazione. Il beneficio conseguente alla somministrazione del vaccino è invece più basso nelle donne che sono già state infettate da uno o più tipi di virus presenti nel vaccino. Non è comunque indicata l’effettuazione del Pap test e la tipizzazione dell’HPV eventualmente presente prima dell’effettuazione della vaccinazione. Rimane controversa l’opportunità di vaccinare anche i maschi e le giovani donne che facilmente hanno contratto già l’infezione. MMWR (Morbidity and Mortality Weekly Report) 23 marzo 2007 Strategie vaccinale in Europa (Eurosurveillance, n.12/2007) Alla fine di marzo 2007 la decisione di includere la vaccinazione anti HPV nel programma di immunizzazione nazionale era già stata presa da quattro paesi: Germania, Austria, Francia e Italia. In Italia il vaccino sarà somministrato alle ragazze di 12 anni. In Francia il target è rappresentato dalle ragazze di 14 anni, è inoltre raccomandata la vaccinazione delle ragazze fino ai 23 anni che non sono ancora sessualmente attive o che hanno iniziato solo da poco l’attività sessuale. In Germania la popolazione target è data dalle ragazze fra i 12 e i 17 anni. In Austria la vaccinazione sarà rivolta alle ragazze preferibilmente prima dell’inizio dell’attività sessuale, ma la vaccinazione di persone di entrambi i sessi è vista, in linea di principio, come utile. In Italia, il vaccino sarà offerto gratuitamente alla popolazione target (ragazze dodicenni), mentre negli altri tre Paesi la decisione sulle modalità di rimborso della spesa è ancora in corso. 9 In due Paesi (Grecia e Slovacchia), la Commissione di esperti sulle vaccinazioni (expert advisory committee) ha raccomandato di includere la vaccinazione anti HPV nel programma di immunizzazione nazionale, ma non è stata ancora presa alcuna decisione formale dalle autorità nazionali. Nove Paesi hanno risposto che il problema è attualmente al vaglio del proprio organo consultivo sul programma di vaccinazione nazionale (national immunization advisory body). In sette Stati si prevede di affrontare la questione in futuro, mentre nei restanti cinque il problema non è per ora considerato. Strategia in Italia: il parere del CSS (Consiglio Superiore di Sanità _ gennaio 2007) La strategia vaccinale di più sicuro impatto per la prevenzione delle infezioni da HPV è quella che interviene nella fase preadolescenziale (9 -2 anni). Il 12° anno di vita si configura come l’età ideale per diverse ragioni: Assenza pressoché totale di contagi Recente positiva esperienza del programma di vaccinazione anti epatite B nella pre-adolescenza con possibilità di utilizzare la rete di rapporti e le procedure organizzative già utilizzate dai centri vaccinali Sussistenza a tale età successivamente perduta. dell’influenza genitoriale, Poiché l’effetto di immunizzazione di una coorte di pre adolescenti sarà osservabile in tre o quattro decadi, volendo ridurre tale durata è necessario aumentare il numero delle coorti selezionandole altre di età più avanzata. Per tale ragione l’ulteriore sviluppo della strategia vaccinale dovrebbe prevedere l’estensione della vaccinazione ad una seconda coorte di donne di 25 o 26 anni di età, già oggetto di chiamata attiva per l’esecuzione dello screening. Per tale seconda coorte il programma vaccinazione sarebbero copresenti. 10 di screening e di Cosa succederà ai programmi di screening vaccinale nei paesi in cui la vaccinazione sarà disponibile? Molti ricercatori sottolineano l'importanza di continuare e di coinvolgere sempre più donne nei programmi di screening per l'identificazione precoce delle lesioni cervicali in vista dell'introduzione della vaccinazione antiHPV . La vaccinazione, efficace sulle lesioni precancerose da genotipi vaccinali HPV 6/11/16/18, se anche si confermasse efficace nel prevenire le lesioni cancerose, comunque non eliminerà quel 30% di cervicocarcinomi causati da altri genotipi, che sono presenti anche in Italia. L’efficacia della vaccinazione nel prevenire il 70% dei cervicocarcinomi interesserà la coorte di dodicenni del 2008, epoca in cui presumibilmente inizierà in tutta Italia l'offerta attiva del vaccino, e potrà quindi manifestarsi non prima del 2030. Su quella popolazione, riducendosi la prevalenza della malattia, diventa ancora più utile la sorveglianza con lo screening, dal momento che il mutato quadro di prevalenza di malattia ridurrà il valore predittivo positivo* dello screening stesso. In ultimo si teme che, al momento della diffusione della vaccinazione anti HPV, un falso senso di sicurezza indurrà le donne a partecipare meno di quanto non facciano oggi, ai programmi di screening. E’ quindi estremamente importante assicurare che un programma comprensivo di screening, diagnosi e trattamento sia disponibile per soddisfare i bisogni di cura delle donne . * Valore PredittivoPpositivo:proporzione di realmente malati tra i positivi al test. Conclusioni Al momento attuale, il vaccino anti Human Papillomavirus (HPV) risulta efficace nel prevenire l’infezione persistente e le lesioni precancerose, così come le lesioni condilomatose associate ai tipi di HPV contenuti nel vaccino. Il tumore del collo dell’utero ha il suo picco di incidenza attorno ai 45 anni mentre gli studi sull’efficacia del vaccino sono stati condotti su giovani donne di età inferiore ai 26 anni ed il tempo massimo di osservazione è stato di 5 anni. 11 L’efficacia si riduce nelle donne con precedente infezione da uno dei genotipi contenuti nel vaccino. I dati sulla sicurezza sono tranquillizzanti mentre mancano quelli relativi a possibili effetti teratogeni nelle donne vaccinate durante la gravidanza, alla durata della protezione e all'eventuale impatto sull'epidemiologia dei tipi virali circolanti (type replacement). Dipartimento di Prevenzione Servizio Epidemiologia e Prevenzione Via Mascellaro,1 - 82100 Benevento 0824 308 286-9 Fax 0824 308 302 mail [email protected] Diffusione interna E& P Luglio 2007 12