tossicologia - 3 - Dipartimento di Farmacia

Corso di Farmacologia e Tossicologia, 2015
TOSSICOLOGIA - 3
ADVERSE DRUG REACTIONS
JeanJean-Franç
François DESAPHY
Variabilità Individuale
Ciascuno individuo risponde in modo specifico
alla somministrazione dei farmaci
Variabilità quantitativa
La risposta farmacologica è più o meno accentuata
Variabilità qualitativa
La risposta farmacologica è diversa
Fattori di variabilità:
inerenti al farmaco
Interazioni tra farmaci
Inerenti al paziente
2008© J.F. DESAPHY
Variabilità ed Efficacia
Istogramma delle frequenze
EFFICACIA
Numero
di Pazienti
EVENTI
AVVERSI
NON
RISPOSTA
5
5,6
6
6,7
7
7,8
8
8,9
dose di farmaco (g/kg)
Un paziente potrà scartarsi dalla popolazione generale per
•meccanismi farmacocinetici (inadeguata [farmaco] al sito d’azione)
•per meccanismi farmacodinamici (alterata interazione farmaco-recettore)
2012© J.F. DESAPHY
Non-responders
2012© J.F. DESAPHY
Reazioni Avverse da Farmaci
ADR: Adverse Drug Reactions
•80%: Prevedibili (tipo A)
Si possono verificare in qualsiasi individuo
tossiche: tossicità d’organo, genotossicità ...
legate al meccanismo d’azione:
effetti collaterali: ulcera gastrica da aspirina
effetti secondari: emorragia da warfarin
da interazione tra farmaci
ecc…
•20%: Imprevedibili (tipo B)
dipendono dalla reattività individuale
idiosincrasiche
allergiche
2008© J.F. DESAPHY
Tipi di ADR
Proprietà
ADR tipo A (prevedibili)
ADR tipo B (imprevedibili)
Dose-dipendenza
chiara
non semplice
correlazione con la
farmacologia
SI
SI/NO
Frequenza
comuni
rari
Severità
variabile, spesso lievi
variabile, ma più severi
mortalità
bassa
elevata
Proporzione
80 %
20 %
Determinazione
fase clinica I-III
fase clinica IV (farmacovigilanza)
2008© J.F. DESAPHY
ADR di Tipo B
Reazioni allergiche
Un farmaco o il suo metabolita si
comporta da antigene o da aptene che,
legato a proteine endogene, forma un
complesso antigenico.
Promuovono la produzione di
immunoglobuline (IgM, IgG, IgA, IgE).
Reazioni idiosincrasiche
Un farmaco o il suo metabolita
determina una reazione abnorme che
si suppone essere determinata da
fattori genetici presenti in una piccola
percentuale della popolazione
Acquisita
Determinata geneticamente
non dipendente dalla dose
dose-dipendente
Necessita la sensibilizzazione
Non necessita sensibilizzazione
Manifestazioni cliniche uniformi
Manifestazioni cliniche variabili
attività antigenica dei farmaci
Nessun attività antigenica dei farmaci
Terapia standard
(adrenaline, cortisone, antiistamici)
Possibile terapia con antagonisti
2008© J.F. DESAPHY
Reazioni Allergiche
Principali caratteristiche
Comparsa di manifestazioni morbosi dopo precedenti trattamenti ben tollerati
Ripetitività delle manifestazioni con la somministrazione della stessa sostanza o
di composti chimicamente analoghi (reazioni crociate)
Induzione di risposte morbosi con quantità di sostanza non farmacologicamente
attive
Scomparsa della sindrome con la rimozione del farmaco
Tipo di reazione allergica
meccanismo
Anafillatica
gli allergeni legano IgE su mastociti e basofili
rilascio di mediatori dell’infiammazione
Citotossica
antigene associato alla cellula
distruzione della cellula
Da immuno-complessi
formazione di complessi antigene/anticorpo
attivazione del complemento
Cellulo-mediata
attivazione linfocitaria
rilascio di mediatori dell’infiammazione
2008© J.F. DESAPHY
Reazione Allergica di Tipo I
2008© J.F. DESAPHY
Reazione Allergica di Tipo II
2008© J.F. DESAPHY
Reazione Allergica di Tipo III
(reazioni da immunocomplessi)
Antigene solubile
deposito
macrofago
endotelio
Anticorpo circolante
complemento
lisi, edema, infiammazione
2008© J.F. DESAPHY
Reazione Allergica di Tipo IV
(reazioni cellula-mediata)
Antigene
fagocitosi
aptene
proteine
cellula di Langherans
Reazione di tipo IV
migrazione verso i linfonodi
cellula APC
Linfocita T helper attivato
Reazione immunitaria completa
Risposta umorale
Risposta cellulare
2008© J.F. DESAPHY
Terapia antiallergica
2011© J.F. DESAPHY
Esempi di reazioni idiosincrasiche
REAZIONI
FARMACI
DIFETTO GENETICO
Anemia emolitica
antimalarici, aspirina,
paracetamolo, ...
G6PD
Acatalasia: fenomeni
ulcerativi gangrenosi
acqua ossigenata
catalasi
Porfiria acuta: coliche barbiturici, estrogeni,
addominali e alterazioni fenitoina, ...
neurologiche
uroporfirinogeno sintetasi
Cianosi
lidocaina, sulfamidici,
antimalarici
metaemoglobina-reduttasi
NADH-deidrogenasi
Apnea prolungata
succinilcolina
ridotta affinità della
pseudocolinesterasi
Ipertermia maligna
alotano, etere, succinilcolina canale del Ca2+ rianodinico
Comparsa di effetti
tossici
Isoniazide, procainamide
polimorfismi della
N-acetiltransferasi
2008© J.F. DESAPHY
Ipertermia maligna
Reazione catabolica iperacuta scatenata nei muscoli scheletrici di individui geneticamente
predisposti in seguito all’esposizione ad alcuni anestetici
Ereditarietà
La suscettibilità è ereditaria e trasmessa in modo autosomico dominante:
L’incidenza è di circa 1/2000 persone in Europa Occidentale
L’incidenza è di 1/50000 anestesia negli adulti, 1/10000 nei bambini
Fattori scatenanti
Anestetici volatili: alotano > isoflurano > enflurano > metossiflurano
Miorilassanti depolarizzanti: succinilcolina
stress psico-fisico
Senza un intervento immediato, più del 70 % dei pazienti muore !
2011© J.F. DESAPHY
Ipertermia maligna
Fisiopatologia
incrementato rilascio di ioni Ca2+ nel citoplasma:
cattivo funzionamento del recettore rianodinico
iperattività muscolare e metabolica
consumo di ATP dalla contrazione e dal re-uptake del Ca2+
attivazione del metabolismo aerobico (produzione di calore e CO2)
attivazione del metabolismo anaerobico (acidosi lattica)
rabdomiolisi e febbre
mialgia, mioglobinurea, ipercreatinemia, ipercalemia
danno renale, aritmie cardiache
Intervento acuto: sospensione immediata del farmaco
iniezione e.v di dantrolene, inibitore del Rc rianodinico
mortalità ridotta a <10 %
2011© J.F. DESAPHY
Ipertermia maligna
Diagnosi preventiva non disponibile
test funzionale
IVCT: in vitro contracture test su biopsie di muscolo
Maggior challenge oggi
test genetico
Gly341Arg in RyR1 presente nel 10 % dei casi caucasici
Circa 60 mutazioni differenti nel gene RyR1
non si conosce la mutazione nel circa 50 % di casi
Gene RYR1
Proteina: canale del calcio Cav1.1
Gene CACNA1S
Proteina: canale del calcio Cav1.1
HPP
HPP
MH
2012© J.F. DESAPHY
2009© J.F. DESAPHY
Distribuzione delle ADR in Italia
2009© J.F. DESAPHY
Distribuzione delle ADR in Italia
Periodo 2008 in Italia
2009© J.F. DESAPHY
Periodo 2008 in Italia
antibiotico
antineoplastico
antivirale
Antivirale, antineoplastico
FANS
antivirale
antineoplastico
2009© J.F. DESAPHY
Periodo 2008 in Italia
ipoglicemizzante
anticoagulante orale
FANS
FANS
antibiotico
antibiotico
FANS
agente di contrasto radiologico
antineoplastico
antineoplastico
FANS
antibiotico
antineoplastico
antibiotico
2009© J.F. DESAPHY
Variabilità Individuale
Ciascuno individuo risponde in modo specifico
alla somministrazione dei farmaci
Variabilità quantitativa
La risposta farmacologica è più o meno accentuata
Variabilità qualitativa
La risposta farmacologica è diversa
Fattori di variabilità:
inerenti al farmaco
Interazioni tra farmaci
Inerenti al paziente
2008© J.F. DESAPHY
Fattori di Variabilità Inerenti al Farmaco
Formulazione farmaceutica
La stessa quantità di principio attivo somministrata per la stessa via può produrre
risposte farmacologiche diverse secondo la formulazione farmaceutica che ne modifica la
biodisponibilità.
variazione della biodisponibilità per os:
soluzione
sospensione
capsula
compressa
compressa rivestita
variazione della biodisponibilità per iniezioni i.m.:
Volume, pH, osmolarità, viscosità
Schema terapeutico
stabilisce la via di somministrazione, le dosi, l’intervallo tra 2 assunzioni, e la durata del
trattamento.
2008© J.F. DESAPHY
Fattori di Variabilità Inerenti al Farmaco
2008© J.F. DESAPHY
Fattori di Variabilità Inerenti al Farmaco
2011© J.F. DESAPHY
Interazioni tra Farmaci
Interazioni farmacodinamiche
•Interazioni dirette: antagonisti o agonisti
•Ipocalemia indotta dai diuretici favorisce l’effetto dei glicosidi cardioattivi
•Inibitori delle MAO aumentano i livelli di NA nelle vescicole presinaptiche e
favoriscono l’azione di farmaci che rilasciano il neurotrasmettitore (efedrina,
tiramina)
•Azione sinergica dei sulfamidici (inibizione della sintesi dell’acido folico) e
del trimetoprim (inibizione della conversione dell’acido folico in
tetraidrofolato)
2008© J.F. DESAPHY
Interazioni tra Farmaci
Interazioni farmacocinetiche
•Assorbimento
Farmaci che inibiscono la motilità gastrointestinale (atropina, oppiacei)
Farmaci che stimolano la motilità gastrointestinale (metoclopramide)
Interazioni tra due farmaci nel tratto gastrointestinale (calcio e tetracicline)
(resine con molti farmaci)
Uso di adrenalina per favorire l’effetto locale degli anestetici
Variazione del pH gastrico (effetto antiacido dell’omeprazolo)
Inibizione della flora intestinale (antibiotici e vari farmaci)
Interazioni a livello dei trasportatori di efflusso (glicoproteine P, BRCP, ...)
•Distribuzione
Spiazzamento dai siti di legame plasmatici o tessutali (spaziamento della
bilirubina dal legame con albumina: aspirina, sulfamidici)
•Metabolismo
•Escrezione
2008© J.F. DESAPHY
Interazioni tra Farmaci
Interazioni farmacocinetiche
da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001
2008© J.F. DESAPHY
Interazioni tra Farmaci
Interazioni farmacocinetiche
da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001
2008© J.F. DESAPHY
Fattori di Variabilità Inerenti al Paziente
Età, gravidanza
Nel neonato
Assorbimento modificato (pH gastrico più elevato, svuotamento
gastrico rallentato, peristalsi intestinale irregolare)
Ridotta capacità di legame alle proteine plasmatiche
Ridotta attività di alcuni enzimi metabolici
Minore flusso ematico renale e ridotta filtrazione glomerulare
Negli anziani
Incremento del grasso corporeo e riduzione dell’acqua corporea
Riduzione della concentrazione di albumina
Ridotta attività di alcuni enzimi epatici e ridotta funzionalità renale
Ipersensibilità recettoriale nel SNC
iposensibilità adrenergica del SNA
Riduzione dei riflessi cardiovascolari(rischi di ipotensione ortostatisca)
Durante la gravidanza
Stato ormonale in grado di modificare l’attività di enzimi metabolici
Disturbi della funzione epatica e renale
2008© J.F. DESAPHY
Fattori di Variabilità Inerenti al Paziente
Fattori dietetici – stile di vita
Interazioni farmacocinetiche
Assorbimento modificato degli alimenti (chelazione da cationi divalenti dI alcuni
antibiotici)
Riduzione degli affetti avversi dei farmaci sul tratto gastrointestinale duarnte i
pranzi (FANS, levodopa)
Inibizione dell’isoforma 3A4 del cit. P450 dal succo di pompelmo (eritromicina,
diidropiridine)
Interazioni farmacodinamiche
Assunzione di vit K (cavolo, fegato, broccoli) con farmaci anticoagulanti
(warfarin)
Dieta ricca di Sali di potassio può modificare la risposta ai digitalici
Dieta iperproteica può saturare i sistemi di trasporti degli aminoacidi (levodopa)
2008© J.F. DESAPHY
Fattori di Variabilità Inerenti al Paziente
Stati patologici
Insufficienza epatica (ridotti metabolismo e escrezione biliare)
Insufficienza renale (ridotta filtrazione glomerulare, ridotta capacità di legame
plasmatico, variazione del pH sistemico e dei volumi di distribuzione)
patologie gastrointestinali (variazioni di pH nel lume intestinale in caso di
pancreatite cronica)
Insufficienza cardiaca (alterato flusso ematico verso i tessuti muscolari, cutanei,
e gastrointestinale)
insufficienza polmonare (ipossia con conseguenti alterazioni emodinamiche)
Ipertiroidismo influenza la farmacocinetica di vari farmaci
2007© J.F. DESAPHY
Fattori di Variabilità Inerenti al Paziente
Fattori genetici
da Lee et al., The Oncologist, 2005
Farmacogenetica: studio delle variazioni nella sequenza del DNA (polimorfismo
o mutazione) che determinano delle variazioni nella risposta farmacologica
Farmacogenomica: disciplina medica emergente derivata dalla farmacogenetica
con lo scopo di applicare le conoscenze sul genoma allo sviluppo di nuovi
farmaci e all’individualizzazione della terapie
“One-drug-fits-all”
“The right drug for the right patient
at the right dose and the right time”
2007© J.F. DESAPHY
Variazioni individuali del DNA
Progetto genoma umano (2003), progetto HapMap (2005)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/
90 % della variabilità
polimorfismi da singolo nucleotide (SNP)
>10 000 000
10 %
Inserzioni
Delezioni
Ripetizioni a tandem
ecc
Aplotipo
combinazione di varianti alleliche lungo un
cromosoma, strettamente associati tra di loro,
e spesso ereditati insieme
2007© J.F. DESAPHY
2013© J.F. DESAPHY
Polimorfismi
Un variante allelico o polimorfismo deve presentare un cambio nella sequenza di acidi
nucleici che modifica la trascrizione, lo splicing, la traduzione, la maturazione posttrascrizionale o post-traduzionale, o modifica almeno un amino acido
Possono essere dovute a sostituzioni di singole basi (SNP), inserzioni e delezioni,
ed a variazioni nel numero di tandem repeats.
2007© J.F. DESAPHY
Farmacogenetica
Il polimorfismo predispone l’individuo alla mancanza di risposta farmacologica
o all’insorgenza di reazioni avversi, quindi riguarda geni coinvolti nei processi
farmacocinetici o farmacodinamici del farmaco in esame
Polimorfismo
genetico
Farmacocinetica
Farmacodinamica
assorbimento
recettori
distribuzione
canali ionici
metabolismo
escrezione
enzimi
Sistema immunitario
2007© J.F. DESAPHY
Farmacogenomica
da Marsh et al., Human Mol Genet, 2006
2007© J.F. DESAPHY
Inquinanti in base all’uso
all uso Farmaci
- Effetto terapeutico versus Effetti avversi: Indice terapeutico
Farmaci citotossici antineoplastici
- Uso improprio: errori, intossicazioni involontarie o volontarie
Da Goodman & Gilman, Le basi Farmacologiche della Terapia: il manuale, 1° edizione, McGraw-Hill
2008© J.F. DESAPHY
FINE
2007© J.F. DESAPHY