Variazione di risposta ai farmaci

Variazione di risposta ai farmaci
LA RISPOSTA “NORMALE “ AD UN FARMACO
Gli effetti di un farmaco sono l’insieme della sua attività
terapeutica e degli effetti tossici o collaterali indesiderati che in
varia misura si accompagnano al suo uso terapeuti ( il farmaco è
uno Xenobiotico!)
Limitandoci all’aspetto terapeutico ovviamente la risposta
dipende dal parametro di misura preso in considerazione per
misurare l’efficacia del farmaco. Se tale parametro e di tipo
graduale si può definire in maniera semplice una risposta
normale al trattamento in termine di dosi, vie e frequenza di
somministrazione del farmaco in grado di produrre un effetto
favorevole sul parametro misurato, in quanto lo fa rientrare
nell’ambito dei valori normali della popolazione per quel
parametro
I parametri graduali sono misure quantitative in scala
numerica continua
Curva normale (gaussiana) rappresentante la distribuzione teorica della sensibilità agli
effetti di un farmaco in una popolazione omogenea
La risposta al farmaco misurata con effetto graduale negli individui di una
popolazione ha generalmente una distribuzione normale quindi il termine di
risposta normale può coincidere con il termine statistico
Un effetto quantale determinato da un farmaco
è definito anche come evento tutto-o- nulla
Nel caso di una risposta di tipo quantale non e possibile
definire quale sia la risposta normale in un individuo.
Si avranno piuttosto percentuali di risposta in una
popolazione
Se però il numero delle popolazioni osservate e ampio i
valori percentuali presenteranno una distribuzione
normale gaussiana ( o normalizzabile) anche in tal caso
quindi il termine normale coincide con il termine
statistico.
Concentrazioni plasmatiche di isoniazide determinate 6 ore dopo la somministrazione
orale di 9,8 mg/kg a 267 membri di 53 famiglie
Da Evans DAP e McKusick VP ,brit. Med. J.2:485,1960
Attualmente si ritiene che l’assetto genetico del
individuo rappresenti la causa più importante di
variabilità di risposta ai farmaci GENETICA
La variabililità nella risposta è causata dai polimorfismi
nel patrimonio genetico dell’individuo.
Lo studio di questo fenomeno è la FARMACOGENETICA
Più recentemente dalla farmacologia genetica si è
sviluppata la FARMACOGENOMICA
Su questa base si può fare una possibile classificazione
delle cause di variabilità di risposta
Cause endogene o
costitutive
Cause ambientali o
acquisite:
a. da alterata funzione
d’organo
b. da condizioni patologiche
c. da condizioni fisiologiche
d. da abitudini e stili di vita
Nel singolo soggetto un misto di fattori ambientali e genetici
costitutivi deteminano l’entità di risposta in quel singolo
individuo collocando quest’ultimoin un punto ben determinato
della distribuzione gaussiana della risposta della popolazione
Una quota importante della variabilità di risposta
può anche essere attribuita al Farmaco e alla
modalità di somministrazione, singola o ripetuta nel
tempo
Si può proporre anche una classificazione integrata con una
grossa divisione in:
1. Variabilità di risposta attribuibile al sistema biologico
(uomo o animale)
2. Variabilità di risposta attribuibile al farmaco e alla
condizioni di somministrazione
Nel primo gruppo si collocano fattori di
variabilità di risposta riscontrabili anche alla
prima somministrazione :
•Peso e massa corporea dell’individuo
•Età
•Genere
•Caratteristiche ereditarie e farmacogenetiche
•Idiosincrasie
•Cause psicologiche
Nel secondo gruppo si collocano fattori di variabilità
di risposta riscontrabili nello stesso soggetto nel
corso di un trattamento ripetuto.
Questi fenomeni possono essere distinnti in:
1. Farmacoresistenza
2. Tolleranza
3. Tachifilassi
La tachifilassi è una tolleranza al farmaco che si instaura
in seguito a trattamenti ravvicinati o per trattamenti
molto brevi
Altre alterazioni
Inibizione enzimatica (può dare origine a tossicità)
Up regulation recettoriale
Risposte avverse ai farmaci (ADR)
Immuno allergia
Fig 35 A
Farmacoresistenza
Può essere dovuta a:
•Induzione di enzimi inattivanti
•Ridotta biodisponibilità intracellulare
•Ridotta affinità di legame al sito bersaglio
Tolleranza
Può essere dovuta a
1. Meccanismi farmacocinetici ( induzione metabolica,
interazione tra farmaci ecc.)
2. Meccanismi farmacodinamici (down regulation recettoriale,
desesitizzazione ecc,)
Relazione tra dose ed effetto in condizioni di sensibilizzazione e
tolleranza
da Annunziato L. e Di Renzo G. “Trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
Le 3 possibili serie di eventi successive all’attivazione di recettori 7TMR
da parte del ligando
da Annunziato L. e Di Renzo G. “Trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
Reazioni allergiche
TIPO I : reazioni immediate e
anafilattiche
TIPO II : reazioni citotossiche
dipoendenti da anticorpo
TIPO III : reazioni con danno da
immuno-complessi
TIPO IV : reazioni cellulomediate
Classificazione delle reazioni allergiche ai farmaci
secondo quattro meccanismi di base
da Annunziato L. e Di Renzo G. “Trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
Reazioni avverse ai farmaci ADR
Classificazione delle ADR in base alla
prevedibilità
TIPO A : reazioni abnormi, sono prevedibili, dose
dipendenti hanno alta morbidità e bassa mortalità
Sono soprattutto correlate all’azione farmacologia e si
verificano in una discretamente alta percentuale di
pazienti trattati
TIPO B: . reazioni bizzarre, non sono prevedibili sono
indipendenti dalla dose, hanno bassa morbidità e alta
mortalità, non sono correlate con la dose ma sono
legate alla risposta individuale di soggetti predisposti
(intolleranza, idiosincrasia , reazioni allergiche)