Vaccinazione

La ricerca che allunga la vita:
come nasce un vaccino
Dr. Fabrizio Pregliasco
San Marino, 24 Marzo 2006
Vaccini
Antibiotici
Promozione
della
Salute
Livello
culturale
Assetto
socio-economico
Numero di casi di malattie prevenibili con i vaccini, prima
della vaccinazione e nel 2003 (MMWR, 2004, 53:687)
Malattia
Era prevaccinica
Anno
N. casi
2003
% di
riduzione
Difterite
1921
206.939
1
>99,9
Morbillo
1941
894.134
32
>99,9
Parotite
1968
152.209
231
99,8
Pertosse
1934
265.269
11.647
95,6
Poliomielite
1952
21.269
0
100
Rosolia
1969
57.687
7
>99,9
1964-5
20.000
1
99,8
Tetano
1948
1.560
20
98,7
Epatite B
1987
22.339
7.526
66,3
M. invasiva da Hib
1984
20.000
187
98,9
Malattia invasiva
da pneumococco
<
Eventi avversi
1990
15.933
14.382
9.7
Rosolia congenita
0
11.365
VACCINAZIONI: POSSIBILI OBIETTIVI
Assenza di controllo della malattia
Controllo
Eliminazione
Eradicazione regionale
Eradicazione vera, universale
Schema di trasmissione interumana
Persona suscettibile
infetta
Persona immune
R0 = 4
Valore dei vaccini - Valore sociale versus valore economico
Rappuoli R et al. Science 2002, 297:937-8
Deaths1 from Potentially Vaccine Preventable Diseases
“EPI plus” Target Diseases
5.0
1 And lifetime disability
0.6 0.3
1.0
1.2
3.2
3.0
3.7
2.1
Deaths in the absence of immunization (millions)
Global Programme for Vaccines & Immunization, WHO, Geneva
Dengue
HIV/STD
Other Parasites
Malaria
RSV (0.5)
Acute
Respiratory
Infections
Hib (0.38)
S. pneumoniae (1.2)
Diarrhoeas and
Enteric Fevers
Rotavirus (0.9)
Yellow Fever
1.2
0
Tuberculosis
NT
2.7
Hepatitis B
Measles
Diphtheria
Pertussis
Polio1
Smallpox
Prevented %
100
1.0
1.2 0.03
In
Inhumans?
humans?
Avian flu?
1918
A/H1N1
Spagnola
1957
A/H2N2
Asiatica
1968
A/H3N2
Honk Kong
1977*
A/H1N1
Russa
*ha colpito sopratutto soggetti nati dopo 1957.
The 1918 Spanish flu pandemic
National Museum of Health and Medicine, Armed Forces Institute of Pathology
Comparsa di una variante “maggiore” di tipo A
(pandemia) e delle varianti “minori” di tipo A e
B (periodo interpandemico)Pandemia
Pandemia
A
H3
0
1
?
Periodo interpandemico
H3 ’
2
Introduzione di un
nuovo virus A, ad
es. sottotipo H3
3
B
4
H3 ’’
5
6
H3 ’’’
B’
7
8
Variazioni minori significative
del virus A
e del virus B
H3 ’’’’
9
10
11
X
Anni
Ipotetica introduzione
di un nuovo sottotipo
di virus A: H4 ?
cresta malata\cresta normale
cresta e bargigli gonfi
zampe gonfie con lividi
testa gonfia e occhi
lacrimosi
1998, 2004
La Repubblica 1 novembre 2005
Ma che fare?
I pilastri del controllo dell’Influenza
Agente eziologico: virus
dell’Influenza
Infezioni respiratorie acute: impatto sociale e principi di automedicazione
PB2
PB1
PA
HA
NP
N
M1
NS1-2
PB2
PB1
PA
HA
NP
N
M1
NS1-2
Virus influenzale umano di tipo A:
supposta evoluzione 1957/58
H1N1
Vaso
di ricombinazione
?
H2N2
H2N2
Cosa fare
• Quarantena
• Soppressione
volatili
• Disinfezione
• Vaccinazione
• Antivirali
Efficacia dei vaccini influenzali negli anziani
• Coorti: anni 1990-1991, 1991-1992, 1992-1993; 1998-1999, 1999-2000
• 45-58% (1990-1993) and 55%-60% (1998-2000) tasso copertura vacc.
Outcome
Riduzione
Polmoniti & visite mediche
17%
Tutte le visite per IRA
6.4%
Ospedalizzazioni Polmonite & Influenza
Ospedalizzazioni per tutte le IRA
29 - 51%
32.5%
Ospedalizzazioni per IMA
19 - 29%
Ospedalizzazioni per ictus
16 - 23%
Costi per Ospedalizzazioni
30.7%
Decessi per tutte le cause
45 - 50%
39
K.Nichol,
K.Nichol, Gerontology 1996;42:2741996;42:274-279; K.Nichol,
K.Nichol, NEJM 2003;348:13222003;348:1322-32
Studi costo-efficacia
Riduzione % dei casi di
Ospedalizzazione per
Polmonite
ed
Influenza
40
31-45
48-72
Malattie
respiratorie
Insuff.
Card. circ
-
-
-
27-39
-
37*
* = Nel solo anno 1991
** = Nei soggetti ad alto rischio
Morte per
Metodo
Durata
(anni)
Polmonite
ed
Influenza
35
-
-
Risparmio $
Vaccinato
Casocontrollo
Casocontrollo
Coorte
1981-89
1991-93
Persona
Mullooly e
coll. (1994)
1.10
(4.82**)
1989-92
2.32
117
Autori
MMWR
(1994)
Nichol e
coll. (1994)
WHO Influenza Vaccine
Recommendations
• Recommended in countries where epidemic
influenza surveillance is well established
• Where reduction of influenza and its complications
is a public health priority
• All individuals should have the opportunity to be
vaccinated
• Limited budgets & vaccine supply lead to
restriction to targeted reduction of illness &
premature death
• May not alter course of epidemic
WHO WER 75(25) Sept. 2000
Vaccination rates in selected Markets
WHO target for at risk: 50 - 75% (2006-2010)
Vaccination rate (%)
35
1997
1999
2001
30
25
20
15
10
5
0
A
S
U
da
a
n
Ca
y
an
m
er
G
UK
in
a
Sp
ly
tI a
nc
a
Fr
e
Sw
itz
n
la
r
e
d
OPINIONI E COMPORTAMENTI DEGLI
OPERATORI SANITARI SU
INFLUENZA E VACCINAZIONE
1150 INTERVISTE
ritiene pericolosa la
malattia
ritiene ef f icace il
vaccino
già vaccinato in
precedenza
inf ermieri
f armacisti
medici
si vaccinerà
consiglia il vaccino
0
20
40
60
% risposte SI
80
100
EGG-BASED VACCINE
MANUFACTURE
• 50 years old technology
Necessità di nuovi e più efficaci
vaccini influenzali
• I vaccini influenzali di tipo convenzionale svolgono un
ruolo importante nella prevenzione dell’influenza, ma
hanno una limitata efficacia, sopratutto negli anziani
• La minore risposta anticorpale ai vaccini influenzali
nell’anziano può spiegarne la ridotta efficacia
• Al fine di migliore l’immunogenicità dei vaccini
convenzionali sono stati valutati numerosi approcci.
Tra questi :
– aumentato contenuto antigenico
– vaccinazione intranasale
– inserimento degli antigeni influenzali all’interno di liposomi o
altri sistemi per la somministrazione degli antigeni
– sviluppo di adiuvanti innovativi
VACCINI INATTIVATI allestimento
LIQUIDI ALLANTOIDEI DI EMBRIONE DI POLLO INFETTATI
1. purificazione e concentrazione
2. inattivazione con formalina o beta-propriolattone
VACCINI INATTIVATI A VIRIONI INTERI
3. disgregazione particelle virali (solventi, lipidi)
VACCINI SPLIT
4. separazione antigeni H e N
VACCINI A SUB-UNITA’
VACCINI ADIUVATI
(MF59, VIROSOMI)
Vaccini adiuvati
VIROSOMAL
Adiuvated with
MF59
Subunit
Influenza
ANTIGENS
15ug
each
1.175 mg
9.75 mg
PBS
0.5 ml
1.175 mg
MF59 - Meta-analisi della immunogenicità rispetto
al vaccino sub-unità
Rapporto geometrico medio MF59/controllo
5.0
3.0
B
A/H3N
2
A/H1N1
2.0
1.5
1.0
0.5
1a immunizzazione
2a immunizzazione
0.0
3a immunizzazione
49
MF59 -Geometric mean HI (H5N3) & SRH (H5N3) antibody
responses
SRH
Highest GMT
92mm2
GMT (inverse of dilution)
Highest GMT 1/35
2 (mm2)
GeometricmeaGMT
nantibomm
dytitre
HI
GMT inverse of dilution
MF59-adjuvanted
100
Nonadjuvanted
100
7,5 ug
80
80
15 ug
60
40
60
30 ug
40
20
20
0
0
Day 0
Day 21
Day 21 MF59 vs SA, p=0.0247
Day 42 MF59 vs SA, p=0.0001
Day 0
Day 42
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
Day 21
Day 42
Day 21 MF59 vs SA, p=0.0002
Day 42 MF59 vs SA, p=0.0001
0
Day 0
Day 21
Day 42
Day 0
Day 21 Day 42
Delivered as nasal aerosol
Rapid attenuation of new antigenic variants
by genetic reassortment
PB
1
PB2
PB
1
PB2
PA
PA
HA
PB
1
PB2
NA
PA
NA
NP
HA
NP
M
NA
M
NS
NP
NS
HA
M
NS
COLD-ADAP TED DONOR VIRUS
WIL D-TYP E A NTIGENIC VARIANT
COLD-ADAP TED VACCINE VIRUS
Summary of Clinical Experience
Efficacy in Children Aged 15 to 71 months (Belshe)
Culture Confirmed Influenza
Trial
Group
Number Incidence (%)
Relative Efficacy (95% CI)
Two Dose Primary Series
Year 1
CAIV-T
881
11 (1)
Placebo
433
81 (19)
93% (88, 97)
One Dose Primary Series
Year 1
a
CAIV-T
189
3 (2)
Placebo
99
14 (14)
89% (65, 96)
Children received either two doses or a single dose of CAIV-T as their primary immunization series.