La vaccinazione influenzale: vaccino trivalente o tetravalente? Prof

La vaccinazione influenzale: vaccino trivalente o tetravalente?
Prof. Giancarlo Icardi, Dott.ssa Ilaria Barberis
Dipartimento di Scienze della Salute, Università degli Studi di Genova
I virus influenzali circolano ampiamente in tutto il mondo e si stima che ogni anno colpiscano tra il 5 e il 15%
della popolazione generale, rendendo l’influenza un grave problema di sanità pubblica. [1]
Le variazioni minori negli antigeni superficiali del virus causano epidemie stagionali, mentre le variazioni
maggiori, che derivano dal riassortimento genetico tra diverse specie animali, possono portare a pandemie.
Il virus di tipo A causa generalmente fino a due terzi delle infezioni annuali in tutto il mondo, con un impatto
differenziato da Paese a Paese, mentre le infezioni da virus di tipo B, che in Europa rappresentano
mediamente circa il 23% di tutti i ceppi circolanti, possono causare epidemie periodiche, con una frequenza
media ogni quattro anni. [2]
La vaccinazione rimane il mezzo più efficace per mitigare l’impatto socio-sanitario dell'influenza. Nel corso
dell’ultimo secolo un continuo processo di evoluzione tecnologica ha portato allo sviluppo di vaccini antiinfluenzali sempre più sicuri e potenti, al fine di offrire una tutela sempre maggiore verso i ceppi virali
circolanti.
I vaccini antinfluenzali trivalenti (TIV) contengono antigeni di due sottotipi influenzali A, A(H3N2) e A(H1N1), e
di un unico ceppo B. Il cosiddetto fenomeno di mismatch, ovvero la non corrispondenza tra i virus circolanti e
quelli contenuti nel vaccino, evento che conduce ad una parziale riduzione dell’efficacia vaccinale, è un evento
abbastanza frequente e riguarda sia le varianti di virus A che quelle di tipo B. Fra questi ultimi, in particolare, a
partire dal 1977 si è registrata la co-circolazione di due diverse varianti (B/Yamagata e B/Victoria) in diversi
parti del mondo: tale co-circolazione ha portato allo sviluppo di due diverse linee evolutive del virus,
ribattezzate con il nome delle due varianti citate. Nelle ultime due decadi, nell’emisfero Nord, si sono verificate
3 variazioni maggiori e 9 minori tra il ceppo B contenuto nel vaccino e i virus circolanti, determinando una
netta diminuzione dell’efficacia dei TIVs durante le stagioni di mismatch. (Tabella 1) [3]
Una recente meta-analisi del Centro per la Prevenzione ed il Controllo delle Malattie (CDC) e della fondazione
Marshfield ha mostrato che i TIV a sub-unità o split hanno una buona efficacia sulla patologia influenzale,
confermata in laboratorio, quando esiste un buon accordo tra i ceppi contenuti nel vaccino ed i ceppi circolanti,
ma che l’efficacia diminuisce fino a diventare quasi nulla quando nel quadro epidemiologico predomina un
ceppo che è andato incontro a drift antigenico. [4]
La disponibilità, da Febbraio 2012 negli Stati Uniti, e dalla stagione influenzale 2014/2015 nell’Unione Europea
(EU), di vaccini antinfluenzali quadrivalenti (QIV), contenenti virus B di entrambe le linee evolutive, ha ampliato
la protezione offerta dal preparato vaccinale, superando i problemi relativi ad una errata previsione stagionale
del ceppo B predominante.
Come atteso, il vaccino antinfluenzale QIV ha dimostrato una migliore immunogenicità rispetto al TIV in
bambini, adulti e anziani, per quanto riguarda il ceppo B aggiuntivo, e una non-inferiorità per quanto riguarda
gli altri virus vaccinali. [5]
QIV ha dimostrato di avere un profilo di sicurezza accettabile in relazione ai TIV, come riportato in un trial
randomizzato controllato di fase III, nel quale sono stati arruolati 3.094 bambini. Il vaccino antinfluenzale
sperimentale inattivato quadrivalente (QIV) è risultato non inferiore ai TIV per i ceppi in comune e superiore
per il ceppo B aggiunto. [6]
Block et al. hanno ottenuto risultati simili in uno studio che dimostrava la non inferiore immunogenicità di un
vaccino antinfluenzale quadrivalente vivo-attenuato (Q/LAIV) rispetto a quello trivalente vivo attenuato
(T/LAIV) in bambini dai 2 ai 17 anni di età. L’aggiunta di un quarto ceppo influenzale nel vaccino non ha
comportato differenze clinicamente significative per quel che riguarda il profilo di sicurezza. [7]
La sicurezza e l’immunogenicità del vaccino antinfluenzale quadrivalente sono stati, inoltre, studiati nella
popolazione adulta. Pepin et al., in un trial multicentrico effettuato nella stagione influenzale 2011/2012,
hanno evidenziato che la risposta anticorpale al QIV era superiore al TIV per i ceppi non condivisi, e non
inferiore per i ceppi in comune. Le reazioni indotte, gli eventi avversi indesiderati (AEs) e gli eventi avversi
severi (SAEs) erano paragonabili tra il QIV sperimentale e i TIV. [8]
Inoltre, QIV ha la capacità di ridurre significativamente il numero di infezioni influenzali rispetto al TIV, come
riportato in uno studio retrospettivo di Crepey et al., nel quale è stato osservato che, negli Stati Uniti, il QIV ha
ridotto del 16% i casi di influenza determinati da ceppi B. [9]
Recentemente sono state condotte diverse analisi di costi-efficacia sul QIV, che comprendono l’analisi dei
prezzi attuali dei vaccini, i relativi costi, il tipo di virus influenzale circolante e il burden della malattia
influenzale.
Per esempio, una valutazione economica della vaccinazione antinfluenzale QIV, paragonata a quella con TIV
negli anziani e nei gruppi a rischio, è stata condotta in UK in un periodo di 10 anni, nelle stagioni influenzali dal
2002-2003 al 2012-2013. I risultati hanno riguardato il numero di anni guadagnati per qualità di vita (QALY) e
l’incremento del rapporto costo-efficacia (ICER) per QALY guadagnati; l’analisi ha messo in evidenza che la
vaccinazione con QIV avrebbe ridotto i casi di influenza, ospedalizzazione e morte rispetto alla vaccinazione
con TIV e l’ICER stimato nello spazio temporale di una vita era di £ 14645/QALY guadagnati. [10]
Negli Stati Uniti è stata effettuata un’analisi costo-efficacia di una strategia di vaccinazione universale con il
vaccino inattivato QIV rispetto a quello TIV e l’ICER previsto era di $ 90.301/QALY guadagnati.
Il match o il mismatch del ceppo B circolante con quello contenuto nel vaccino utilizzato, tra gli adulti di età
superiore ai 65 anni, aveva il maggiore impatto sull’ICER: per tutte queste ragioni si prevede che la
vaccinazione con QIV negli Stati Uniti riduca morbosità e mortalità legate all’influenza. [9]
Nel contesto europeo, in Italia, è stata condotta un’analisi basata su un modello statico, multi-gruppo, di
Markov, in cicli di un anno per la durata di una vita (età massima 100 anni). L’analisi ha dimostrato che QIV
avrebbe un rapporto costo efficacia migliore rispetto al TIV. In particolare, il QIV eviterebbe circa 1.413.887
casi di influenza, circa 169.638 complicanze, circa 41.862 ospedalizzazioni per complicanze e 20.905 morti
per influenza. Nel caso simulato la stima dell’incremento del rapporto costi-benefici (ICER) era di 18.883 €/
QALY. [11]
Uno studio clinico di recente pubblicazione, condotto da Uarth et al, con lo scopo di valutare l'impatto
economico in Europa (UE) della vaccinazione influenzale stagionale tramite preparato quadrivalente (QIV)
rispetto all’uso dei tradizionali vaccini influenzali trivalenti (TIV) è stato condotto in 5 Paesi dell'UE (Francia,
Germania, Italia, Spagna e Regno Unito) durante 10 stagioni influenzali dal 2002 al 2013. Sono stati stimati
per ogni stagione i dati epidemiologici e i relativi risultati economici, per lo scenario reale, con l’utlizzo di TIV, e
per un ipotetico scenario in cui QIV avrebbe potuto essere utilizzato. Utilizzando QIV, durante il periodo in
analisi, questo studio ha stimato che si sarebbero potuti evitare complessivamente un ulteriore 1,03 milioni di
casi di sindrome influenzale (327,9/100.000 abitanti), 453.000 di visite da parte di medici di medicina generale
(143,9/100.000), 672.000 giorni lavorativi persi (213.1/100.000), 24.000 ospedalizzazioni (7,7/100.000) e
10.000 morti (3.1/100.000).
Inoltre, l’uso di QIV nei 5 Paesi dell’UE partecipanti all’analisi, potrebbe essere vantaggioso da un punto di
vista economico, in quanto 15 milioni di euro sarebbero risparmiati in visite di medici di medicina generale, 77
milioni di euro in ospedalizzazioni e 150 milioni di euro in giorni lavorativi persi. QIV può, quindi, provocare una
diminuzione notevole degli oneri epidemiologici e dei costi correlati all'influenza rispetto a TIV. [12]
In conclusione, in base alle evidenze scientifiche disponibili, si ritiene, quindi, che i vaccini antinfluenzali QIV
forniranno nel prossimo futuro significativi benefici sia in termini economici che di sanità pubblica, mostrandosi
come ottimi e innovativi candidati per una strategia di immunizzazione universale contro l’influenza, come
raccomandato da alcune nazioni che estendono a gran parte della popolazione, anche se non ad alto rischio,
la vaccinazione stagionale contro l’influenza.
Bibliografia:
1. Gasparini R, Amicizia D, Lai PL, Panatto D. Influenza vaccination: from epidemiological aspects and
advances in research to dissent and vaccination policies. J Prev Med Hyg. 2016;57(1):E1-4
2. Baxter D. Evaluating the case for trivalent or quadrivalent influenza vaccines. Hum Vaccin
Immunother. 2016 Jul 19:1-6.
3. Rota PA, Wallis TR, Harmon MW, et al. Co-circulation of two distinct evolutionary lineages of influenza
type B virus since 1983. Virology. 1990 Mar;175(1):59-68.
4. Hannoun C The evolving history of influenza viruses and influenza vaccines.Expert Rev Vaccines.
2013
Sep;12(9):1085-94.
doi:
10.1586/14760584.2013.824709.
Epub
2013
Sep
12.
Review.PMID:24024871
5. Tisa V, Barberis I, Faccio V, Paganino C , Trucchi C, Martini M, Ansladi, F Quadrivalent influenza
vaccine: a new opportunity to reduce the influenza burden, J Prev Med Hyg 2016; 57: E28-E33
6. Langley JM, Carmona Martinez A, Chatterjee A, Halperin SA, McNeil S, Reisinger KS, Aggarwal N,
Huang LM, Peng CT, Garcia-Sicilia J, Salamanca de la Cueva I, Cabañas F, TreviñoGarza C,
Rodríguez-Weber MA, de la O M, Chandrasekaran V, Dewé W, Liu A, Innis BL, Jain VK.
Immunogenicity and safety of an inactivated quadrivalent influenza vaccine candidate: a phase III
randomized controlled trial in children. J Infect Dis 2013;208:544-53
7. Block SL, Falloon J, Hirschfield JA, et al. Immunogenicity and Safety of a Quadrivalent Live
Attenuated Influenza Vaccine in Children. Pediatr Infect Dis J 2012; 31:745–751
8. Pépin S, Donazzolo Y, Jambrecina A, et al. Safety and immunogenicity of a quadrivalent inactivated
influenzavaccine in adults. Vaccine 2013; 31: 5572-8
9. Crépey P, de Boer PT, Postma MJ, et al. Retrospective public health impact of a quadrivalent
influenza vaccine in the United States. Influenza Other Respir Viruses. 2015 Aug;9 Suppl 1:39-46. doi:
10.1111/irv.12318.
10. Meier G., Gregg M., Poulsen B. Nautrup. Cost-effectiveness analysis of quadrivalent influenza
vaccination in at-risk adults and the elderly: an updated analysis in the UK. Journal of Medical
Economics 2015, 18:746-76
11. Kheiraoui F, Cadeddu C, Quaranta G, et al. Health Technology Assessment del vaccino antinfluenzale
quadrivalente FLU-QIV (Fluarix TetrA®). Italian journal of Public Health. Anno: 2015 - Vol: 4 - Num. 5
12. Uhart M, Bricout H, Clay E, Largeron N. Public health and economic impact of seasonal influenza
vaccination with quadrivalent influenza vaccines compared to trivalent influenza vaccines in Europe.
Hum Vaccin Immunother. 2016 May 11:1-10
Tabella 1. Ceppi vaccinali dell’Influenza e virus circolanti nell’Emisfero Nord nelle stagioni dal 1995/96
al 2015/2016 (in giallo mismatch minori, in rosso mismatch maggiori, in verde nuovi ceppi influenza A
con potenziale pandemico)
Stagione
Ceppi vaccinazione influenzale,
Emisfero Nord
Virus circolanti in Europa e USA
A/H1N1
A/H3N2
B
A/H1N1
A/H3N2
B
1995/96
Texas/91
Johan/94
Beijing/93
Texas/91
Johan/94
Beijing/93
1996/97
Bayern/95
Wuhan/95
Beijing/93
Bayern/95
Wuhan/95
Beijing/93
1997/98
Bayern/95
Wuhan/95
Beijing/93
Bayern/95
Syd/97
Harbin/94
1998/99
Beijing/95
Syd/97
Beijing/93
Bay/95+Beij/95
Syd/97
Beijing/93
1999/00
Beijing/95
Syd/97
Beijing/93
NewCal/99
Syd/97
Beijing/93
2000/01
NewCal/99
Pan/99
Yaman/98
Bay/95+NC/99
Syd/97
Sichuan/99
2001/02
NewCal/99
Pan/99
Sich/99 (Y)
NewCal/99
Pan/99
Sic/99+HK01
2002/03
NewCal/99
Pan/99
HK/01 (V)
NewCal/99
Fuj/02(Pan/99)
Sic/99+HK01
2003/04
NewCal/99
Pan/99
HK/01 (V)
NewCal/99
Fuj/02
Jiangs/03
2004/05
NewCal/99
Wyom/03
Jiangs/03 (Y)
NewCal/99
Calif/04
J/03+Mal/04
2005/06
NewCal/99
Calif/04
Jiangs/03 (Y)
NewCal/99
Cal/04+Wis/05
J/03+Mal/04
2006/07
NewCal/99
Wiscons/05
Malays/04 (V)
NC/99+Sal/06
Wisc/05
J/03+Mal/04
2007/08
Salom Is/06
Wiscons/05
Malays/04 (V)
Sal/06+Bris/07
Wisc/05+Bris/07
Bri/07+Mal/04
2008/09
Bris/07
Bris/07
Florida/06 (Y)
Bris/07
Bris/07
Florida/06+Brisb/0
8
2009/10
Bris/07
Bris/07
Bris/08 (V)
-
Bris/07
Bris/08 (V)
2009/10
Calif/09
2010/11
Calif/09
Perth/09
Bris/08 (V)
Calif/09
Perth/09
Bris/08 (V)
2011/12
Calif/09
Perth/09
Bris/08 (V)
Calif/09
Vict/11+Brisb/11
Bris/08+Wisc/10
2012/13
Calif/09
Vict/11
Wiscons/10 (Y)
Calif/09
Vict/11+Texas/12
Bris/08
(V)+Mass/12 (Y)
2013/14
Calif/09
Vict/11
Mass/12 (Y)
Calif/09
Texas/12
Bris/08
(V)+Mass/12 (Y)
2014/15
Calif/09
Texas/12
Mass/12 (Y)
Calif/09
Switzerl/13
+Texas/12
Phuk/13(Y)+Mass/
12(Y)
2015/16
Calif/09
Switzerl/13
Phuk/13(Y)
Calif/09
Hong Kong/14
Bris/08
(V)+Phuk/13 (Y)
Calif/09