Basi Razionali di Terapia Antimicrobica Empirica dei Piccoli Animali

LA SCELTA DEI FARMACI
empirica e razionale
Mariateresa Sasanelli
La terapia empirica
Premessa…
• Perché utilizzare un antibiotico in un
animale malato?
• Il paziente ha una infezione batterica
trattabile?
• Il paziente potrebbe acquisire una
infezione batterica?
La terapia empirica
Premessa…
• Ricercare o individuare una eziologia batterica
COMPITO PRIMARIO, MA COMPLESSO
• Anamnesi ed esame fisico accurati
• Esami ematochimici
• Identificare la sede dell’infezione
• Sospetto clinico di patogeni comunemente
coinvolti
La terapia razionale
Premessa…
• Ottenere un campione biologico
prima della terapia
• Manipolazione accorta del campione
• Esame colturale
• Prove di sensibilità in vitro
Prima di Impiegare un Antimicrobico…
• Il problema è acuto o cronico?
• Quale apparato è coinvolto?
• Quale patogeno è più frequentemente
coinvolto in quella specie e in
quell’apparato?
• Quale antimicrobico è solitamente più
efficace nei confronti del patogeno in
causa?
Terapia antimicrobica: come?
• Quanto farmaco viene richiesto nel sito di
infezione?
• Quale è la dose giusta?
• Quale via di somministrazione consente di
raggiungere concentrazioni efficaci nella sede
d’infezione?
• Quanto deve durare una terapia antibiotica?
PROBLEMA AMPIAMENTE
CONTROVERSO
↔
NECESSITÀ DI MARKERS
BIOUMORALI
↔
CRITERI OGGETTIVI
Terapia antimicrobica: come?
• Somministrare il farmaco a dosaggio pieno in
base alle caratteristiche farmacocinetiche
• Un dosaggio inadeguato può indurre
resistenza
• Condizioni di insufficienza renale e/o epatica
richiedono una variazione del dosaggio
(modificare la quantità da somministrare o
gli intervalli di somministrazione)
Terapia antimicrobica: come?
Terapia antimicrobica: come?
• Somministrare il farmaco in base alle
caratteristiche farmacocinetiche per
ottimizzare la terapia antibiotica
• Massimizzare le caratteristiche
farmacocinetiche dell’antimicrobico che
si correlano meglio all’efficacia clinica
• Permeabilità (legame proteico) e
liposolubilità del farmaco
• Effetto post antibiotico (PAE):
doxiciclina, azitromicina, aminoglicosidi
Terapia antimicrobica: come?
Massimizzare le caratteristiche farmacocinetiche (PK)
e farmacodinamiche (PD) dell’antimicrobico che si
correlano meglio all’efficacia clinica
Parametri
• Concentrazione plasmatica massima Cmax
• Area sotto la curva di concentrazione plasmatica
nelle 24 ore AUC24
• Concentrazione minima pre-dose Cmin
• Concentrazione minima inibente la crescita
batterica MIC
Terapia antimicrobica: come?
Correlazioni farmacocinetiche-farmacodinamiche
Parametri di efficacia in vivo che possono essere
impiegati come indicatori predittivi di
probabilità di successo clinico
• %T>MIC tempo durante il quale la concentrazione
plasmatica dell’antibiotico persiste al di sopra della
MIC durante l’intervallo di dose
• Cmax/MIC valore del rapporto tra concentrazione
plasmatica massima e la MIC
• AUC24/MIC rapporto tra esposizione plasmatica
giornaliera all’antibiotico e la MIC
Come può essere ridotta la finestra di
selezione?
Terapia antimicrobica: come?
Terapia antimicrobica: come?
Antibiotici tempo-dipendenti
 betalattamici, macrolidi, tetracicline
 attività in vivo correlata al %T>MIC
situazione ottimale quando Cmin>MIC del
microrganismo responsabile dell’infezione
Terapia antimicrobica: come?
Antibiotici tempo-dipendenti
elevata Cmax non è utile per l’efficacia
clinica
stabilita la dose totale giornaliera, il
frazionamento della stessa rappresenta il
cardine dell’effetto clinico
Terapia antimicrobica: come?
Antibiotici concentrazione-dipendenti
 aminoglicosidi e chinoloni
 esplicano la loro attività in vivo in base
alla Cmax raggiunta ed al PAE
 indicatore di efficacia è Cmax/MIC
 monosomministrazione giornaliera risulta
la più adeguata.
Terapia antimicrobica: come?
farmaci diversi secondo la sede
dell’infezione ed il singolo caso
prendere in considerazione:
• le diverse forme cliniche in atto
• l’eventuale presenza di fattori di rischio
• l’età e il sesso
Terapia antimicrobica: come?
Problematica è la scelta dei dosaggi dei
singoli farmaci
Per infezioni non complicate come le cistiti
sarà sufficiente verificare la sensibilità del
germe alle concentrazioni urinarie dei
farmaci
In caso di batteriemie e/o sepsi si dovranno
prendere in considerazione i tassi sierici
raggiunti dai vari farmaci a disposizione
In caso di infezioni parenchimali (es.
pielonefriti o prostatiti) andranno valutate
le concentrazioni tessutali degli stessi
Terapia antimicrobica: come?
Ulteriore problema è quello della modalità di
somministrazione del farmaco.
In campo umano la monosomministrazione si è
rivelata efficace in almeno il 55-60% dei
casi di infezioni delle basse vie urinarie.
Il ricorso nelle stesse condizioni ad una
somministrazione per 3gg offre risultati
sovrapponibili
a
quelli
ottenibili
con
somministrazione classica per 7gg.
In medicina veterinaria…………
Terapia antimicrobica: come?
In medicina veterinaria la mancanza di un
numero adeguato di studi sull’eventuale
efficacia di regimi diversi fa consigliare la
somministrazione di pochi farmaci di
riferimento secondo modalità differenti.
La terapia è infatti condotta non solo per
porre fine ai sintomi, ma anche per
impedire esiti a distanza nel caso in cui il
germe patogeno non sia eradicato
definitivamente.
Terapia antimicrobica: come?
Appropriatezza della prescrizione di
antibiotici parenterali vs orali
• Necessità di colpire germi sensibili a molecole
disponibili solo per via parenterale
• Presenza di patologia gastrointestinale che rende
problematica o inefficace l’assunzione orale
• Presenza di infezione clinicamente grave tale da
richiedere concentrazioni di antibiotico elevate,
non raggiungibili per os
• Buon profilo di efficacia e tollerabilità
Risposta al trattamento
La guarigione va intesa in questo ambito
come scomparsa del patogeno al termine
della terapia e nel follow-up (1-2
settimane).La guarigione clinica si osserva
dopo pochi gg di terapia.
La ricorrenza dell’infezione è rappresentata
dalla possibilità di isolare lo stesso germe
dopo 48 ore di trattamento per
resistenza di questo agli antibiotici
utilizzati.
Risposta al trattamento
La recidiva o persistenza dell’infezione, altra
forma di ricorrenza, è la ripresa di questa
entro 1-2 settimane ad opera dello stesso
germe.
La reinfezione è la ricomparsa dell’infezione
dopo un periodo di documentata guarigione,
ad opera di un germe diverso da quello
responsabile del precedente episodio.
La superinfezione è una infezione persistente
del patogeno iniziale associata ad infezione
con nuovo patogeno.
Antibiogramma: diagramma di flusso
Campione clinico prelevato prima dell’inizio della
terapia antimicrobica
↨
Isolamento ed identificazione dell’agente patogeno
↨
Antibiogramma
↨
Scelta dell’antibiotico o rivalutazione della terapia
Antibiogramma…
Sono possibili tre categorie di suscettibilità ad un
antibiotico: sensibile (S); intermedia (I); resistente (R)
S
 indica che il microrganismo risponde alle dosi standard
di antibiotico somministrato secondo una via opportuna,
incluso la via orale.
I
 comporta che il microrganismo possa essere inibito da
concentrazioni di antibiotico raggiunte con inoculazione
parenterale della massima dose possibile. Può essere
selezionato a scopo terapeutico, ma è opportuno
considerare altri antibiotici più efficaci.
R
 indica che il microrganismo non è inibito da
concentrazioni raggiungibili del farmaco. Non deve
essere selezionato per la terapia.
Metodi per determinare la suscettibilità
dei microrganismi ai farmaci
Metodi basati sulla diffusione in agar
(terreno solido)
Kirby-Bauer
Metodi basati sulla diluizione
dell’antibiotico (terreno liquido)
Determinazione della concentrazione
minima inibente (MIC)
Antibiogramma…
MIC
(Minimum Inhibiting Concentration;
minima concentrazione inibente)
La concentrazione più bassa del composto in
esame necessaria per inibire la crescita di un
dato organismo.
MBC (Minimum Bactericidal Concentration;
minima concentrazione battericida)
La concentrazione più bassa del composto in
esame necessaria per provocare la morte di
più del 99.9% di un dato organismo.
IMPIEGO IRRAZIONALE DI
CEFALOSPORINE DI TERZA
GENERAZIONE
• Diffusione di enterobatteri produttori di
betalattamasi a spettro esteso (ESBL)
resistenti anche a chinoloni,
aminoglicosidi, sulfamidici
• Diffusione di Stafilococchi meticillinoresistenti (MRSA)
• Diffusione di enterococchi totoresistenti
• Pseudomonas aeruginosa multiresistenti