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Un po’ di storia dell’influenza
412 a.C: Ippocrate descrive un’epidemia di influenza
~1450- Italia: malattia dovuta all’ influenza delle stelle
1562- Edimburgo: descrizione accurata della sintomatologia
(lettera di Lord Randolf a Lord Cecil - novembre 1562)
1510-1930: ~30 pandemie
1918-19: pandemia di spagnola
-origina a Fort Riley (USA) 11.3.1918
- da 20 a 40 milioni di morti
-USA: 500.000 morti; 25.000.000 casi
- Philadelphia: 3°settimana ottobre 1918 4.000 morti
New York, 1918: Epidemia di Spagnola
Quale etiologia?
Fine ‘800- R.Pfeiffer: Haemophilus influenzae
1918- J.J.Koen (Fort Dodge): Correlazione tra flu umana e flu animale
1928- C.N. MacBryde (Bureau Animal Industry): trasmissione fra maiali
con muco
1933- W.Smith, C.H.Andrews, P.P.Laidlaw (National Institute for
Medical Research): filtrato di lavaggio faringeo da uomo in naso di
furetti; successivo passaggio in topi con polmonite - ceppo A
1940- idem con ceppo denominato B
1940- F.M. Burnet (Australia); moltiplicazione in cavità allantoidea
embrione di pollo
1941- Scoperta potere emoagglutinante
1949- Isolamento del virus C
Antigeni e anticorpi
Emoagglutinina: permette l’assorbimento delle
particelle virali sulla membrana delle cellule in cui
avverrà successivamente la replicazione
Anticorpi anti-emoagglutinina: impediscono al virus
di aggredire le cellule dell’apparato respiratorio e
quindi di moltiplicarsi
Neuroaminidasi: favorisce il distacco delle particelle
virali neoformate dalla membrana cellulare
Anticorpi anti-neurominidasi: limitano l’infezione
da cellula a cellula
SOTTOTIPI DI EMOAGGLUTININA
serbatoi
H1
H2
H3
Uomo
Suino
Cavallo
Foca
Tacchino
Pollo
Anatra
Crostacei
x
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H4
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H5
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H6
H7
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H8
x
H9
H10 H11 H12 H13 H14
x
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x
x
x
SOTTOTIPI DI NEUROAMINIDASI
serbatoi
N1
N2
Uomo
Suino
Cavallo
Foca
Tacchino
Pollo
Anatra
Crostacei
x
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x
N3
N4
N5
N6
N7
N8
x
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x
N9
x
x
x
Classificazione dei virus influenzali
• Tipo A
• serbatoio: uomo ed animali
• numerosi sottotipi (H 1-14; N 1-9) e varianti
minori
• Tipo B
• serbatoio: uomo
• nessun sottotipo, solo varianti minori
• Tipo C
• serbatoio: uomo
• nessun sottotipo
Virus
ORTHOMYXOVIRIDAE
ORTHOMYXOVIRUS
tipo A
Umani ed animali
tipo B C
solo umani
A/H1N1
A/H2N2
A/H3N2
Trasmissione all’uomo di virus aviari
H5N1
1997, Hong Kong
H9N2
1999, Cina meridionale
1999, Hong Kong
18 casi
6 decessi
5 casi
2 casi
Epidemia di influenza aviaria A (H5N1)
Hong Kong -1997
Caso n°
1
2
3
4
5
6
7
8
Sesso
M M F M F M F M M M F
Età
3
2 13 54 5 37 27 2
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
4
1
F
F
F M F
F
F
3 60 25 14 3 19 6 34
Condizione D G D D G G G G G G G D D G G G G D
2001: Numerosi isolamenti di virus H5N1 in polli
Questo virus differisce geneticamente da quello
del 1997 e non si conoscono casi nell’uomo
Instabilità genetica dei virus influenzali
Antigenic Shift (tipo A)
• Ricombinazione genetica tra virus umani e
tra virus umani e animali
• Trasmissione interspecie
• Ricomparsa di virus circolanti nel passato
Antigenic Drift (tutti i tipi)
• Deriva antigenica dovuta a mutazioni
puntiformi
H3N2
1968
Cinese
Hsw1N1
1976
Suina
H1N1
1977
Russa
2002
H5N1
1997
Aviaria
H2N2
1957
Asiatica
H2N2
1889
H3N2
1900
H?N?
H1N1
1948
H1N1
1931
Hsw1N1
1918
Spagnola
H9 N 2
1999
Aviaria
Flu umana
A/Hong Kong/68
H3N2
Flu suina
A/Swine/Iowa/30
Hsw1N1
Altre 251
combinazio
ni possibili
H3N2
Hsw1N1
H3N1
Hsw1N2
H3N1
Somministrazione di anticorpi anti-Hsw1 e anti-N2
Webster e Campbell, 1982
H3N1
H3N1
Sovramortalità correlata a influenza*
Negli USA, nel periodo inverno 1972-73 - inverno
1994-95, il numero di decessi correlati ad influenza
(19 su 23 epidemie) è stato:
• meno di 20.000 in 8 epidemie
• tra 20.000 e 40.000 in 5 epidemie
• oltre 40.000 in 6 epidemie
In Francia, inverno 1989-90:
• 8-10 milioni casi
• 7.500 ricoveri
• 16.000 decessi correlati
* decessi dovuti direttamente o indirettamente ad influenza
Distribuzione per età della mortalità
associata ad influenza
0-59 anni
6%
60-69 anni
11%
= 80 anni
55%
Sprenger et al.1992
70-79 anni
28%
Il sistema di sorveglianza in Italia
La sorveglianza internazionale
Un network internazionale per la sorveglianza
dell’influenza è stato concepito per la prima volta
nel 1947 e l’OMS divenne responsabile della
gestione quando l’Organizzazione fu fondata nel
1948
Il Network ora consiste in 110 Centri Nazionali per
l’Influenza in 83 Paesi e in 4 Centri Collaborativi
OMS di riferimento e ricerca in Australia
(Melbourne), Giappone (Tokyo), Regno Unito
(London) e USA (Atlanta).
Influenza Like Illness (ILI)
Affezione respiratoria acuta ad esordio brusco ed
improvviso con febbre > 38°C, accompagnata da
almeno un sintomo tra i seguenti sintomi generali:
9cefalea,
9malessere generalizzato,
9sensazione di febbre (sudorazione, brividi),
9astenia
e da almeno uno dei seguenti sintomi respiratori:
9tosse,
9faringodinia,
9congestione nasale.
Italia: sorveglianza clinico- epidemiologica
Il sistema di sorveglianza in Europa
e nel mondo
La pianta presenta i livelli dei attività dell’influenza, come
stimato da ciascuno dei network dell’ EISS.
I colori rappresentano i livelli epidemiologici.
A = Dominanza virus A
H1 = Dominanza virus A(H1N1)
H3 = Dominanza virus A(H3N2) B = Dominanza virus B
Sorveglianza
epidemiologica
in Europa
1999-2000
SORVEGLIANZA VIROLOGICA
Situazione al 24 Gennaio 2001
Centri Universitari afferenti all’I.S.S.- Presso l’Università di
Parma sono stati isolati 3 virus influenzali di tipo A/H1N1, da
campioni clinici prelevati nella 2a e 3a settimana, da pazienti di 27,
3 e 6 anni.
Anche presso l’Università di Firenze è stato identificato in PCR ed
isolato in colture cellulari un ceppo A/H1N1, da un paziente di 19
anni.
L’Università di Palermo riporta un caso di influenza A/H1N1
identificato, al momento, solo in PCR.
Medici sentinella- Presso il Laboratorio di Virologia (ISS), è stata
eseguita la caratterizzazione antigenica del ceppo A/H1N1 isolato
da un campione proveniente dalla Basilicata (vedi report del 17
gennaio 2001).
SORVEGLIANZA VIROLOGICA
Situazione al 28 Febbraio 2001
Centri Universitari afferenti all’I.S.S.- Presso i Centri Universitari di Parma,
Sassari e Perugia sono stati isolati 4 virus influenzali di tipo A/H1N1, prelevati
da pazienti di 3, 13, 9 e 26 anni.
13 virus, sempre appartenenti al sottotipo A/H1N1, sono stati identificati,
tramite PCR, nei Centri Universitari di Genova (3), Perugia (2), Firenze (4) e
Palermo (4).
Le Università di Perugia e Milano riportano l’identificazione di 13 ceppi
influenzali di tipo A, non ancora sottotipizzati.
2 virus influenzali di tipo B sono stati isolati presso le Università di Milano e
di Parma, da campioni raccolti nella 7a e 8a settimana da pazienti di 2 e 5
anni.
Medici sentinella – Presso il Laboratorio di Virologia (I.S.S.), sono stati
identificati in PCR ed isolati in colture cellulari 3 virus influenzali appartenenti
al sottotipo A/H1N1.
I campioni clinici, provenienti dalle Regioni Trentino e Basilicata, sono stati
prelevati da pazienti di 14, 17 e 9 anni.
Organizzazione Mondiale della Sanità
Obiettivo: Ridurre
morbosità e mortalità dovute alle epidemie
annuali di influenza e prepararsi alla prossima pandemia
influenzale
Principali attività da attuare:
•
Aumentare la qualità e la copertura della sorveglianza virologica ed
epidemiologica
2. Far meglio comprendere il peso sanitario ed economico
dell’influenza, compresi i benefici derivanti dal controllo
dell’epidemia e dall’esser pronti alla pandemia
3. Espandere l’uso dei vaccini esistenti in particolare nei paesi in via di
sviluppo e nei gruppi ad alto rischio ed accelerare l’introduzione di
nuovi vaccini
4.Essere sempre più pronti ad affrontare epidemie nazionali e
pandemie globali, compresa la fornitura di vaccini e farmaci
Controllo e prevenzione dell’influenza: strategia
Implementare
sorveglianza
virologica
prevenzione
vaccinoprofilassi
terapia
influenza
complicanze
clinico-epidemiologica
chemioprofilassi
Chemioprofilassi dell’influenza: indicazioni
Gli agenti antivirali non devono divenire il primo mezzo
di prevenzione dell’influenza al posto dei vaccini, ma
sono raccomandati in certi casi come complemento o
sostituzione della vaccinazione:
9Soggetti a rischio vaccinati da < 2 settim., in periodo epidemico.
9 Soggetti non vaccinati a contatto con soggetti a rischio, in
periodo epidemico.
9Soggetti con immunodeficienza.
9Soggetti non vaccinabili (es. per allergie)
9Soggetti istituzionalizzati, in caso di epidemia in istituzione
Agenti antivirali
Amantadina, Rimantadina
Sono inibitori di M2
Sono efficaci solo nei confronti dei virus di tipo A
Hanno anche effetto profilattico
Zanamivir, Oseltamivir
Sono inibitori della neuroaminidasi
Sono efficaci nei confronti dei virus di tipo A e B
Hanno anche effetto profilattico
VACCINI
1935
Smith riesce a coltivare il virus in uova embrionate di pollo
Purificazione con mezzi chimici
Altissimo residuo di proteine estranee
FREQUENTI EFFETTI COLLATERALI
Primi anni settanta si passa alla purificazione con mezzi fisici
Le proteine estranee si riducono quasi a niente
IL VACCINO INTERO E’ ANCORA POCO TOLLERATO
SOPRATTUTTO NEI GIOVANI
1976
VACCINI
1978/79 INTRODUZIONE DI VACCINI BIVALENTI + A/H1N1
1984/85 PRIMI TRIALS SU SPLIT E SUB-UNIT
1987 RICHIAMO IN INVERNO PER ARGINARE L’EMERGENZA DEL
NUOVO CEPPO A/H1N1
1993/94 VIENE AUMENTATA LA QUANTITA’ DI ANTIGENE
1994/95 PRIMI TRIALS CLINICI SU
VACCINI ADDIZIONATI DI
ADIUVANTE
ADIUVANTI
Vengono usati per aumentare l’efficacia dei vaccini circa dal
1920
TANTE SOSTANZE CON ATTIVITA’ ADIUVANTE
Sali di alluminio
Liposomi
Prodotti batterici
Acido glicolico
Citochine
Vettori vivi
Acidi grassi
Emulsioni olio-acqua
…..ALTRO…..
GRANDISSIMO SVILUPPO NEGLI ULTIMI ANNI
MECCANISMO D’AZIONE NON DEL TUTTO CHIARO
ADIUVANTI – cosa fanno ?
•
•
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•
•
They can increase the immunogenicity of antigens
They can be used to enhance the speed and duration
of the immune response
They can stimulate the cell-mediate immunity
They can promote the induction of mucosal immunity
They can enhance the immune responses in
immunologically immature
They can enhance the immune responses in senescent
individuals
They can decrease the dose of antigen and reduce
vaccine cost
Singh, O’Hagan. Advances in vaccine adjuvants – Nature Biotecn. 1999
Vaccinoprofilassi:
virus inattivati
virione intero
virione disgregato
split
subunità virali
antigeni purificati
COSTITUZIONE DEI VACCINI
• a virus attenuato
• a virus intero inattivato:
Adattamento
a 25° C
formolo
contiene particelle virali complete ed inattivati
• split:
contiene particelle virali disgregate ed
altamente purificate
• a sub-unità:
contiene solo gli antigeni
purificati HA ed NA
• adiuvati:
contiene gli antigeni adsorbiti
con un adiuvante
MF 59
MF 59
MF 59
• virosomiali
in via di
preparazione
• a DNA
• ricombinanti genetici
• spray intranasali
2002
2001
2000
1999
1998
Emisfero nord
•A/Beijing/262/95 (H1N1)
•A/Sydney/5/97 (H3N2)
•B/Beijing/184/93
•A/Beijing/262/95 (H1N1)
•A/Sydney/5/97 (H3N2)
•B/Beijing/184/93
•A/New Caledonia/20/99(H1N1)
•A/Moscow/10/99(H3N2)
•B/Beijing/184/93
•A/New Caledonia/20/99(H1N1)
•A/Moscow/10/99(H3N2)
•B/Sichuan/379/99
Emisfero sud
•A/Beijing/262/95 (H1N1)
•A/Sydney/5/97 (H3N2)
•B/Beijing/184/93
•A/New Caledonia/20/99(H1N1)
•A/Moscow/10/99(H3N2)
•B/Beijing/184/93
•A/New Caledonia/20/99(H1N1)
•A/Moscow/10/99(H3N2)
•B/Sichuan/379/99
Vaccino antiinfluenzale:
modalità di somministrazione
età
tipo di vaccino
intero
split
subunità
n° dosi
2*semidosi
6-35 mesi
X
X
3-12 anni
X
X
2*
X
X
1
> 12 anni
X
* 2 dosi se primovaccinazione
intervallo
4 settim.
4 settim.
Chi vaccinare? (1)
9Soggetti > 65 anni
9Soggetti (bambini e adulti) affetti da:
• m. croniche debilitanti dell’apparato respiratorio, circolatorio,
uropoietico
• m. organi emopoietici
• diabete e altre m. dismetaboliche
• sindromi da malassorbimento intestinale
• fibrosi cistica
• altre m. congenite o acquisite con alterata produzione di
anticorpi
• interventi chirurgici programmati
9 Bambini reumatici con ripetuti episodi di patologia
disreattiva che richiede somministrazione di acido
acetilsalicilico, a rischio di sindrome di Reye in caso di
infezione influenzale
Chi vaccinare? (2)
9Soggetti che possono trasmettere l’influenza a soggetti
ad alto rischio:
•Personale sanitario di assistenza
•Contatti familiari
9 Soggetti istituzionalizzati
9Soggetti addetti a servizi di primario interesse
collettivo
9Vittime di catastrofi che alloggiano a lungo in tende o in
prefabbricati
9Rifugiati e nomadi che alloggiano in campi ad hoc
9Pellegrini che si radunano in gruppi consistenti
Controllo e prevenzione dell’influenza: obiettivi
Ridurre
mortalità
ricoveri
costi diretti e indiretti
morbosità