RECETTORI ASSOCIATI A PROTEINE CHINASI
Sono proteine che hanno sia funzione di recettore che
attività enzimatica chinasica.
L’interazione con il ligando specifico stimola l’attività
della chinasi e il segnale viene trasmesso all’interno
della cellula attraverso una cascata di eventi di
fosforilazione.
Recettori tirosina chinasi
Recettori serina/treonina
chinasi
FATTORI DI CRESCITA COME MESSAGGERI
FATTORI DI CRESCITA
I fattori di crescita stimolano la
crescita dei tessuti durante lo
sviluppo embrionale e, nell’adulto,
durante la rimarginazione delle
ferite e la rigenerazione dei tessuti
Recettori tirosina chinasi (RTK)
Molti recettori con attività tirosina chinasica
stimolano all’interno della cellula una catena di eventi
di trasduzione del segnale che culminano con
l’induzione della crescita, della proliferazione o della
specializzazione della cellula, attraverso il processo
che va sotto: il nome di DIFFERENZIAMENTO.
Autofosforilazione
In alcuni casi il recettore e la tirosin-chinasi sono due proteine diverse:
tirosin-chinasi non recettoriale
Sos è una proteina di rilascio dei nucleotidi guanina (GNRP)
Fosfolipasi C-gamma è diversa dalla Fosfolipasi C-beta
Una volta fosforilata la parte citosolica del
recettore, si legano ad essa proteine adattatrici
presenti nel citosol. Queste proteine devono
contenere un dominio SH2 che riconosce sul
recettore la fosfotirosina e alcuni aa vicini. Sono
state identificate molte proteine con sequenza
SH2.
I recettori con attività tirosina chinasica possono
attivare contemporaneamente diverse vie di
trasduzione del segnale tra cui la via che ha
come II messaggeri Inositolo-trifosfato e calcio e
la via della proteina Ras.
Via di Ras
Le MAPK (proteine chinasi attivate da un
mitogeno) si attivano quando la cellula riceve
uno stimolo di crescita e di proliferazione.
RAS viene inattivato per idrolisi del GTP. Tale
idrolisi è facilitata da una proteina che attiva la
GTPasi (GAP)
Via mediata da PI3K-Akt
(attiva delle protein chinasi )
(protein chinasi )
Sopravvivenza
Proliferazione cellulare
Alterazione della segnalazione mediata da un fattore di
crescita
FGFR (recettore per il fattore di crescita dei
fibroblasti) ha un ruolo importante per lo
sviluppo delle cellule che derivano dal
mesoderma. Una mutazione del recettore FGFR
può avere effetti gravissimi sulle cellule
dell’embrione in via di sviluppo.
Una mutazione che annulla
la funzione del recettore
normale è detta: mutazione
dominante negativa
Nell’uomo mutazioni dominanti negative nel dominio
transmembrana del FGFR-3 sono responsabili
dell’acondroplasia, la più comune forma di nanismo.
Il recettore per l’insulina è una proteina tirosina
chinasi
Substrati del recettore per l’insulina
In assenza di insulina legata, la funzione tirosinchinasica del recettore è inattiva.
Il legame dell’insulina con la subunità α cambia la
conformazione della subunità β, attivando la sua
funzione tirosin-chinasica. La tirosin-chinasi attivata
aggiunge gruppi fosfato a 1) specifici residui di tirosina
della subunità β del complesso (autofosforilazione), e 2)
una dozzina o più di residui tirosinici, di una piccola
famiglia di substrati proteici solubili, chiamati
substrati del recettore per l’insulina (IRS). Gli IRS
fosforilati legano e attivano una varietà di effettori
posti a valle (contenenti domini SH2).
Solo dopo che una proteina IRS è stata fosforilata dal
recettore per l’insulina, l’IRS agisce come una
“stazione di ancoraggio” per legare proteine che
possiedono domini SH2, ognuna delle quali può attivare
una via separata di segnalazione. Di conseguenza, il
messaggio che l’insulina si è legata alla superficie
cellulare può irradiarsi all’interno della cellula
attraverso vari percorsi indipendenti.
(Akt)
L’attivazione della PKB (o Akt) ha conseguenze
importanti in una cellula bersaglio dell’insulina, che
portano a:
1) Trasferimento dei trasportatori del glucosio alla m.
plasmatica;
2) Stimolazione della sintesi di glicogeno (conversione
del glucosio in glicogeno), mediante attivazione di
una fosfatasi che attiva a sua volta la glicogenosintetasi per defosforilazione.
Altri fattori di crescita trasducono il segnale
attraverso recettori con attività chinasica su
serina/treonina.
Fattori di crescita che inibiscono la
proliferazione cellulare
TGF-β
PDGF
azione antagonista a EGF e
Quando agisce come inibitore della
crescita, TGF-β, legandosi al suo recettore
di superficie, stimola una serie di eventi
che portano alla fosforilazione delle
proteine Smad. Queste entrano nel nucleo
dove attivano l’espressione di geni che
bloccano quindi la progressione del ciclo
cellulare.
In questo modo si proteggono i tessuti
dalle eccessive divisioni cellulari.
Nell’uomo diverse mutazioni di proteine
Smad sono responsabili di specifici tipi di
tumore.
Caratteristiche comuni a tutte le vie di
segnale mediato da fattori di crescita:
La interazione con il ligando induce
generalmente
l’attivazione
e/o
l’aggregazione dei recettori;
L’attivazione del recettore induce una
cascata di eventi in cui diverse proteine
intermedie perdono o acquistano gruppi
fosfato
Una o più proteine modificate entrano
nel nucleo e influenzano l’espressione
genica della cellula
Complessità delle vie di segnalazione
segnali provenienti da una varietà di recettori non
correlati, ognuno dei quali si lega al proprio ligando,
possono convergere per attivare un effettore comune.
segnali provenienti da uno stesso ligando possono
divergere per attivare una varietà di effettori, portando
a risposte cellulari diverse.
segnali possono essere trasmessi avanti e indietro fra
diverse vie, un fenomeno conosciuto come dialogo
crociato (crosstalk)
Le informazioni provenienti da differenti sorgenti
vengono integrate dalla cellula, che monta una
risposta appropriata e globale.
Convergenza, divergenza e dialogo crociato tra le vie di
segnalazione
Fig. 15.26
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RECETTORI CITOSOLICI/NUCLEARI
