similitudine strutturale (mimetismo) e omologia di sequenza con

Molte patologie sono utili modello di studio, faremo una panoramica e alcune considerazioni collegate ai
vari aspetti che emergeranno, in particolare sul mimetismo mlecolare. Sappiamo che diversi determinanti
antigenici di microrganismi patogeni, ma anche di provenienza diversa come già accennato altrove, ad
esempio la gliadina, l’orexina, qualche adiuvante etc. possono essere riconosciuti dal sistema immunitario
come determinanti antigenici self per mimetismo molecolare.
Il fenomeno del mimetismo molecolare contrariamente a quello che si può pensare è molto comune tra le
strutture carboidratiche ed è alla base del meccanismo patogenetico in malattie dovute a infezione e
mediate da anticorpi.
È di frequente riscontro in alcune neuropatie come la Guillain Barrè patologia correlata a una precedente
esposizione al Campylobacter Jejuni che esprime sulla membrana un lipopolisaccaride che ha
similitudine strutturale (mimetismo) e omologia di sequenza con diversi gangliosidi presenti nei
nervi periferici.
Anche le infezioni virali sono associate alle malattie neurologiche e la Guillain Barrè ne è un esempio e i
vaccini sono stati accusati perché sono gli induttori della patologia.
Melnick già nel 1964 in un articolo sul Journal of neurological neurosurgical psychiatry chiamava in causa
sia i virus, sia le vaccinazioni e anticipando il futuro parlava di forme neuro-allergiche, aveva ripreso il
pensiero che Furtado addirittura espresse nel 1950.
In altre parole questa “neuro-allergia” derivava secondo Furtado o da una precedente infezione virale o da
una Immunizin injection, eseguì diversi esperimenti per poter dimostrare l’eziologia virale da precedente
infezione, soprattutto delle vie respiratorie.
Rilevò la presenza di anticorpi contro gli agenti eziologici della psittacosi, e la Coxiella Burneti (Q fever) con
livelli anticorpali che si mantenevano elevati per diversi mesi, anche i virus Coxsackie ed erpetici sono
implicati nella genesi della patologia.
Riportava anche il quadro clinico di tre pazienti ai quali erano stati titolati gli anticorpi anti poliovirus, il
fenotipo clinico era quello tipico di una neuropatia sensitivo-motoria acuta ma diversa dalla poliomelite.
Poiché Melnick riportava i risultati di uno studio con il quale si cercava di dimostrare l’associazione della
Guillain Barré con infezioni pregresse, indagò a livello anamnestico per rintracciarle con particolare
riguardo alle forme respiratorie soprattutto nei 3 mesi precedenti le manifestazioni neurologiche.
Fu chiesto ai pazienti se avessero effettuato vaccinazioni oltre ad altri eventi degni di nota, fu stabilito
anche il cut-off inferiore per la titolazione degli anticorpi che fu stabilito a 1:16 *per i virus oggetto di
indagine. (*Oggi si stenta a far comprendere l’importanza della titolazione anticorpale, anche a colleghi).
Furono eseguiti gli esami nei primi 14 giorni dalla comparsa dei sintomi a carico del sistema nervoso e il
calo dei livelli anticorpali nei giorni successivi era la dimostrazione che era stato il virus indagato ad avere
causato l’infezione clinica o sub-clinica nel periodo immediatamente precedente. Fu dimostrato che i picchi
di malattia dimostrati con la titolazione degli anticorpi coincidevano con le epidemie virali e che l’incidenza
di Guillain Barré era maggiore nei periodi invernali, e nei gemelli omozigoti uno solo si ammalava.
Fu trovato anche 1 caso di patologia seguita alla vaccinazione antivaiolosa, però una mente più distratta
potrebbe obiettare che trattandosi di 1 solo caso rientra nel rischio previsto, ma va rilevato che è cosa
diversa somministrare un solo vaccino in età adulta rispetto alla vaccinazione massiccia in tenera età.
All’epoca non c’era ancora l’abuso di antibiotici e la permeabilità intestinale era una cosa rara, non c’era
l’inquinamento che ci assilla oggi, ma poco importa perché ciò che preme sottolineare è il fenomeno del
mimetismo molecolare che potrebbe essere, io ne sono certo, il meccanismo che spiega l’aumento
smisurato dei disturbi del neurosviluppo.
Riassumendo, lo studio non dimostra che la Guillain Barré è una malattia primaria virale, anche se la
titolazione anticorpale risultava positiva, inoltre l’isolamento virale non era possibile, molti virus le sono
stati associati specie in corso di epidemie influenzali nel corso degli anni 60 del secolo scorso. Anche in
questo caso non è stato trovato il nesso causale, ma oggi usando la lente del mimetismo molecolare
vediamo molto meglio dei ricercatori dell’epoca ai quali va il plauso per aver condotto uno studio di tutto
rispetto che allora conclusero in questo modo:
“In summary, therefore, it seems highly improbable that one single aetiology will explain all cases of the
Guillain-Barre syndrome, but our evidence supports the concept of the importance of antecedent
infections,although the mechanism of their action is obscure. A tempting explanation is one that relates the
two illnesses in a similar way to the hypothesis relating β-haemolytic streptococcal throat infections with
rheumatic fever and acute nephritis (reviewed by Cruickshank, 1963). Evidence is available (Waksman and
Adams, 1955; Melnick, 1963) that, in some cases at least, autoimmune processes might be involved in the
aetiology of the Guillain-Barre syndrome. It is therefore possible that antecedent infections, such as those
discussed above, similarly initiate these immunological disturbances, although other possible mechanisms,
such as the activation of a latent virus postulated by Robbins (1959), cannot be excluded. There are,
however, some important differences from acute nephritis and rheumatic fever. Thus no single viral
analogue to the streptococcus has been identified, and the latent period for non- respiratory antecedent
infections is exceedingly variable. In addition, a parallel study has been made of the role of virus infections
in the initiation of certain autoimmune disturbances. This study (Melnick, to be published) was made with
particular reference to the occurrence of auto-immune complement-fixing tissue antibodies (Gajdusek,
1958), and it revealed that mumps infection was the only one associated with an especially high
subsequent incidence of such antibodies”.
In estrema sintesi: sembra altamente improbabile che una sola causa possa spiegare l’insorgenza della
Guillain Barré, la nostra esperienza suggerisce che sono importanti le infezioni che precedono la malattia
sebbene il meccanismo d’azione non è ancora noto. Notevole intuizione per i tempi, siamo all’inizio della
seconda metà del secolo scorso.
E molto importante la ricerca e la metanalisi della letteratura dei decenni scorsi perché si rintracciano studi
che negli ultimi tempi non si fanno più, da quando si è aperta la diatriba tra Guelfi e Ghibellini (vaccinatori e
antivaccinatori), ma una società seria dovrebbe in base al principio di precauzione mettere in atto quanto
possibile per tutelare il “proprietario “ dei diritti: il cittadino.
Qualche lavoro che parla di autismo e immunologia, è comunque rintracciabile in letteratura:
Int Rev Neurobiol. 2005;71:317-41. Immunological findings in autism. Cohly HH1, Panja A.
The immunopathogenesis of autism is presented schematically in Fig. 1. Two main immune dysfunctions in
autism are immune regulation involving pro-inflammatory cytokines and autoimmunity. Mercury and an
infectious agent like the measles virus are currently two main candidate environmental triggers for immune
dysfunction in autism. Genetically immune dysfunction in autism involves the MHC region, as this is an
immunologic gene cluster whose gene products are Class I, II, and III molecules. Class I and II molecules
are associated with antigen presentation. The antigen in virus infection initiated by the virus particle itself
while the cytokine production and inflammatory mediators are due to the response to the putative antigen in
question. The cell-mediated immunity is impaired as evidenced by low numbers of CD4 cells and a
concomitant T-cell polarity with an imbalance of Th1/Th2 subsets toward Th2. Impaired humoral immunity on
the other hand is evidenced by decreased IgA causing poor gut protection. Studies showing elevated brain
specific antibodies in autism support an autoimmune mechanism. Viruses may initiate the process but the
subsequent activation of cytokines is the damaging factor associated with autism. Virus specific antibodies
associated with measles virus have been demonstrated in autistic subjects. Environmental exposure to
mercury is believed to harm human health possibly through modulation of immune homeostasis. A mercury
link with the immune system has been postulated due to the involvement of postnatal exposure to
thimerosal, a preservative added in the MMR vaccines. The occupational hazard exposure to mercury
causes edema in astrocytes and, at the molecular level, the CD95/Fas apoptotic signaling pathway is
disrupted by Hg2+. Inflammatory mediators in autism usually involve activation of astrocytes and microglial
cells. Proinflammatory chemokines (MCP-1 and TARC), and an anti-inflammatory and modulatory cytokine,
TGF-beta1, are consistently elevated in autistic brains. In measles virus infection, it has been postulated that
there is immune suppression by inhibiting T-cell proliferation and maturation and downregulation MHC class
II expression. Cytokine alteration of TNF-alpha is increased in autistic populations. Toll-like-receptors are
also involved in autistic development. High NO levels are associated with autism. Maternal antibodies may
trigger autism as a mechanism of autoimmunity. MMR vaccination may increase risk for autism via an
autoimmune mechanism in autism. MMR antibodies are significantly higher in autistic children as compared
to normal children, supporting a role of MMR in autism. Autoantibodies (IgG isotype) to neuron-axon filament
protein (NAFP) and glial fibrillary acidic protein (GFAP) are significantly increased in autistic patients (Singh
et al., 1997). Increase in Th2 may explain the increased autoimmunity, such as the findings of antibodies to
MBP and neuronal axonal filaments in the brain. There is further evidence that there are other participants in
the autoimmune phenomenon. (Kozlovskaia et al., 2000). The possibility of its involvement in autism cannot
be ruled out. Further investigations at immunological, cellular, molecular, and genetic levels will allow
researchers to continue to unravel the immunopathogenic mechanisms' associated with autistic processes in
the developing brain. This may open up new avenues for prevention and/or cure of this devastating
neurodevelopmental disorder.
È interessante rilevare che le infezioni sembrano essere anche alla base di malattie cardiovascolari, ci sono
evidenze che mettono in correlazione coronaropatie e microrganismi come Herpes simplex virus tipo 1 e 2,
Citomegalovirus, Epstein-Barr virus, Haemophilus influenzae, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma
pneumoniae, e Helicobacter pylori. Si sta ricercando una eventuale correlazione tra infezioni e il morbo di
Alzheimer, i patogeni maggiormente indiziati sono il Citomegalovirus (CMV), l’Herpes simplex di tipo 1
(HSV-1), la Borrelia burgdorferi, la Chlamydophila pneumoniae e l’Helicobacter pylori; ma sono indiziati
anche i Picornavirus, Bornavirus e Spirochete. C’è una correlazione diretta tra i livelli di β-amiloide e
citochine come IFN-γ, TNF-α, IL-12 e IL-6 nei soggetti con pregresse patologie infettive, alla luce di quanto
appena esposto possiamo ipotizzare che sia una infezione il fattore scatenante dell’Alzheimer. Un
microrganismo che innesca una robusta risposta citochinica è la Borrelia Burgdorferi, in particolare sono le
lipoproteine, il DNA e l’RNA del microrganismo a innescare la risposta immunitaria di tipo innata con la
produzione di diverse citochine, vedi box Borrelia
Box Borrelia Burgdorferi
La spirocheta Borrelia burgdorferi è l’agente etiologico della borreliosi di Lyme, malattia multi sistemica che
può interessare molti organi, cute, SNC, articolazioni e apparato cardiovascolare; sono le zecche che la
trasmettono.
Le Spirochete sono batteri gram negativi, così denominati per la loro forma a spirale, innescano una
importante risposta immunitaria, l’evoluzione della patologia evolve in attraverso vari stadi clinici:
Stadio 1: lesione cutanea da morso di zecca che se non trattata farmacologicamente può dare un infezione
diffusa.
Stadio 2: interessamento delle strutture del sistema nervoso centrale (SNC).
Stadio 3: insorgenza di artrite, anche con un lungo periodo di latenza.
L’infezione si diffonde quando le spirochete si trasferiscono dal sito iniziale d’infezione a siti lontani in
particolare nel cuore, articolazioni e SNC, la sintomatologia si caratterizza per la robusta risposta
infiammatoria che porta a miocaridti, artriti e neuroborrelliosi.
Un indice inferiore a 0.20 indica l'assenza di anticorpi, uguale o superiore a 0.20 indica la presenza di
anticorpi IgG, per quanto concerne le IgM un indice inferiore a 0.20 indica l'assenza di anticorpi.
Anche in caso di assenza di IgG e di IgM , nel caso di clinica dubbia dobbiamo preoccuparci di monitorare il
paziente nel tempo, in genere si instaura la terapia antibiotica subito dopo la puntura della zecca, si
dovrebbe bloccare così la malattia. Nelle primissime fasi della malattia gli anticorpi sono negativi, sia e IgG,
sia le IgM, nelle fasi successive abbiamo le seguenti possibilità:



IgG presenti IgM assenti: Infezione pregressa.
IgG assenti IgM presenti: malattia appena iniziata.
IgG presenti IgM presenti: malattia in atto.
La Borrelia burgdorferi genera una risposta di tipo innato, entrano in gioco i pathogen-associated molecular
patterns (PAMPs) e i pattern recognition receptors (PPRs) con conseguente produzione di citochine pro e
anti infiammatorie; nell’induzione della produzione di queste ultime sembra siano coinvolti i TLR2 (Toll-Like
Receptors TLR). Questo microrganismo è in grado di indurre a produzione di interferoni (IFNs) di tipo I e
altre citochine infiammatorie per il tramite dei recettori endosomiali o citosolici, ricordo che i recettori
endosomiali sono i TLR2, i TLR7, i TLR8 e i TLR9.
La borreliosi mi da occasione per ricordare i meccanismi di trasduzione del segnale dei TLR, che prevedono
per i TLR 1,2, 5 e 6 l’utilizzo della proteina adattatrice MyD88, si attivano così l’NF-KB e AP-1 che sono fattori
di trascrizione; il TRL3 utilizza il TRIF (proteina adattatrice) e avviene così l’attivazione dei fattori di
trascrizione interferon regulatory factor 3 (IRF3) e IRF7. Il TLR4 è in grado di attivare entrambe le vie; i TLR7
e i TRL9 utilizzano il MyD88 nell’endosoma e attivano l’NF-KB e l’IRF7. Nella Borreliosi, il MyD88 è attivato
dal TLR3 endosomiale o dai recettori citosolici e mediato da sostanze coinvolte nella trasduzione del
segnale come il TRIF (TLR3/Toll.IL-1R domain-containing adaptor-inducing IFN-β), il TBK1 (TANK-binding
kinase 1), e l’ IRF3 (interferon regulatory factor 3).
Queste vie sono attivate nel momento in cui viene rilevata la presenza di acidi nucleici e nucleoproteine, il
TRL 7 e il TRL8 è in grado di rilevare i motivi single-stranded RNA, i TLR3 hanno affinità per l’RIG-I (retinoic
acid-inducible gene 1) e l’MDA-5 (melanoma differentiation-associated protein 5) e il double stranded RNA,
mentre il TLR9 i motivi CpG DNA. Quando vengono rilevate molecole di RNA o DNA si avvia una risposta
immunitaria attraverso l’attivazione trascrizionale di uno o più IRFs, per esempio l’IRF3 viene fosforilato e
attiva la trascrizione dell’ IFNB e dell’ IFNA1, questa iniziale risposta viene amplificata attraverso
meccanismi di segnalazione a feedback attraverso specifici pathways.
“ This initial type I IFN response then can be amplified through autocrine/paracrine feedback signaling via
the type I IFN receptor (IFNAR), which results in transcription of IRF7 and other IFN-responsive genes (21,
23,–26). Activation of IRF7 can also occur following ligand recognition by TLR7, TLR8, and TLR9. Some cell
types, notably plasmacytoid dendritic cells (pDCs), constitutively express high levels of IRF7 which enable
these cells to rapidly produce IFN-α in response to a stimulus without the requirement for IFNAR feedback
signaling.”
Un articolo molto importante è il seguente: Borrelia burgdorferi RNA Induces Type I and III Interferons via
Toll-Like Receptor 7 and Contributes to Production of NF-κB-Dependent Cytokines
Breve riepilogo dei TLR
Tipo di TLR Espressi su:
Legano:
TLR1
Superficie cellulare Lipopeptidi batterici;
TLR2
Superficie cellulare Lipopeptidi batterici;
Peptidoglicani batterici
TLR3
Endosomi
TLR4
Superficie cellulare LPS
TLR5
Superficie cellulare Flagellina batterica
TLR6
Superficie cellulare Lipopeptidi batterici
TLR7
Endosomi
single stranded (ssRNA)
TLR8
Endosomi
single stranded (ssRNA)
TLR9
Endosomi
CpG DNA
double stranded (dsRNA)
Tutto ciò è stato esposto perché è utile ai fini della comprensione della problematica inerente alle infezioni,
e per poter valutare come reagisce il sistema immunitario, da questi modelli cercare di trovare spunti per la
comprensione di patologie che possano condividere gli stessi meccanismi patogenetici, specialmente per le
malattie autoimmunitarie. Alla luce di quanto fin ora esposto ci sono pertanto evidenze che ci fanno
ripensare l’ASD come malattia autoimmunitaria.
Ipotizzando un possibile collegamento tra ASD e autoimmunità, Singh VK e collaboratori hanno condotto
studi che hanno evidenziato, nei bambini con ASD, anticorpi contro le strutture cerebrali (myelin basic
protein, anti-MBP) e neuron-axon filament protein (anti-NAFP). Questo studio è il primo che evidenzia
l’associazione tra sierologia virale e anticorpi anti-MBP e anti-NAFP nell’autismo e ipotizza
che sia un virus a indurre una reazione autoimmune e quindi ad avere un ruolo causale
nell’ASD.
Anche altri lavori convergono verso questa ipotesi, Vijendra e colleghi confermano che le evidenze
scientifiche ormai sono tali e abbastanza credibili da poter affermare l’ipotesi autoimmune della autoimmune
autistic disorder (AAD) e avanzare l’ipotesi di un modello neuroautoimmune (NAI) nel quale la chiave è il
virus che induce autoimmunità.
Significativi sono I livelli anticorpali contro il morbillo e quelli MBP che ci confermano l’autoimmunità
verso il sistema nervoso centrale e il suo ruolo nell’ASD.
É stato dimostrato che il livello di anticorpi contro il morbillo è significativamente aumentato nei bambini
con ASD (60%), rispetto al controllo. Inoltre oltre il 90% dei bambini autistici con positività anticorpale al
MMR è positivo per anticorpi anti MBP, che conferma la stretta associazione tra immunità, MMR e CNS
nell’autismo. Gli autori confermano che un’inappropriata risposta anticorpale al MMR può essere correlata
alla patogenesi dell’autismo.
È interessante notare che, sia MMR, sia HHV-6 innescano una risposta immunitaria e inducono danno
neurologico, entrambi portano demielinizzazione.
In una pubblicazione del 1984, molto prima della polemica sulla pericolosità delle vaccinazioni, è riportato il
risultato di uno studio, che dimostrò encefalomielite post-infettiva come complicanza in pazienti che
avevano contratto il virus del morbillo per via naturale e i ricercatori ipotizzarono che tale demielinizzazione
potesse avere avuto patogenesi simile a un encefalomielite allergica sperimentale. Furono trovati anticorpi
contro la mielina nel liquor di questi malati. La mancanza di anticorpi intratecali suggerisce che non può
dipendere replicazione del virus all'interno del sistema nervoso centrale. Simili risposte dopo vaccinazione
contro la rabbia, o dopo varicella o rosolia suggerire che una patogenesi immunomediata comune sia alla
base della malattia demielinizzante perivenulare. (si ribadisce l’importanza dei livelli anticorpali)
Le due più importanti disfunzioni del sistema immunitario nell'autismo sono:
A. la regolazione immunitaria che coinvolge citochine pro-infiammatorie
B. autoimmunità.
Xenobiotici, metalli pesanti e virus fungono da triggers per la disfunzione immunitaria nell'autismo.
La disfunzione immune genetica nell’autismo coinvolge la regione MHC sul cromosoma 6p, ove sono
codificate molte delle proteine implicate nella processazione degli antigeni e nella presentazione dei loro
peptidi alle cellule T. In sintesi questo locus contiene i geni di classe I, HLA-A, HLA-B e HLA-C. In
posizione più centromerica si trovano sempre nel locus HLA ci sono i geni per la Classe II, che producono
proteine importantissime per la processazione degli antigeni, la TAP (trasportatore associato alla
processazione degli antigeni) tra le più importanti trasporta i peptidi dal citosol al reticolo endoplasmatico
per assemblarli con le MHC di classe I. L'antigene virale avvia la risposta immunitaria, la produzione di
citochine e mediatori infiammatori. Un minor numero di cellule CD4 e uno squilibrio elle sottopopolazioni
Th1/Th2 verso Th2, indicano una compromissione dell’'immunità cellulo-mediata.
La diminuzione del livello di IgA , evidenzia alterazione dell’immunità umorale e la scarsa protezione
intestinale. Nella nostra casistica si rileva nella maggior parte dei bambini affetti da ASD una notevole
diminuzione dei livelli di IgA, che si accompagnano ad elevati livelli di IgE che ci informano sullo stato
disreattivo-allergico.
Altri studi dimostrano che la presenza di elevati anticorpi cerebrali specifici, rinforza l’ipotesi di un
meccanismo autoimmune alla base dell'autismo, dove il virus funge da starter per il processo, ma la
conseguente attivazione di citochine è il fattore di danno associato all'autismo.
I mediatori dell’infiammazione nell’ autismo solitamente comportano l'attivazione di astrociti e cellule
microgliali, è comune il riscontro di monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1) ( Chemochine
proinfiammatorie, per i non addetti ai lavori). Citochine anti-infiammatorie e modulanti, come la Thymus
and activation regulated chemokine (TARC) e il Transforming growth factor beta 1 (TGF-beta1), sono
costantemente elevati nel cervello dei bambini autistici. Nel caso del virus del morbillo, s’ipotizza
possa esserci una soppressione immunitaria attraverso l’inibizione della proliferazione delle
cellule T e la maturazione e downregulation dell’espressione delle molecole MHC di classe II.
Inoltre nei bambini con ASD, osserviamo un aumento del TNF-alfa e il coinvolgimento dei recettori Tolllike (TLR). Anche gli anticorpi materni possono innescare l'autismo come un meccanismo di
autoimmunità. A detta di Cohly e Panja la vaccinazione MMR può aumentare il rischio per sviluppare
l’ASD attraverso un meccanismo autoimmune, noi sommessamente aggiungeremmo, che non solo tale
vaccinazione potrebbe essere alla base del danno, ma anche altri tipi di vaccinazioni per i motivi esposti
inltre parti del presente lavoro. A simili conclusioni sono giunti anche altri studiosi: (Singh et al., 1997),
(Kozlovskaia et al., 2000. Quindi si dovrebbe proseguire con le indagini in questa direzione.
Alla luce di quanto su esposto e alla luce della migliore e robusta letteratura disponibile, è evidente il
coinvolgimento del sistema immunitario che ci dovrebbe indirizzare ad una visione immunologica della
patologia autistica, e sarebbe quasi ora!
Importante risorsa Adverse Effects of Pertussis and Rubella Vaccines
Altre risorse:
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