Molte patologie sono utili modello di studio, faremo una panoramica e alcune considerazioni collegate ai vari aspetti che emergeranno, in particolare sul mimetismo mlecolare. Sappiamo che diversi determinanti antigenici di microrganismi patogeni, ma anche di provenienza diversa come già accennato altrove, ad esempio la gliadina, l’orexina, qualche adiuvante etc. possono essere riconosciuti dal sistema immunitario come determinanti antigenici self per mimetismo molecolare. Il fenomeno del mimetismo molecolare contrariamente a quello che si può pensare è molto comune tra le strutture carboidratiche ed è alla base del meccanismo patogenetico in malattie dovute a infezione e mediate da anticorpi. È di frequente riscontro in alcune neuropatie come la Guillain Barrè patologia correlata a una precedente esposizione al Campylobacter Jejuni che esprime sulla membrana un lipopolisaccaride che ha similitudine strutturale (mimetismo) e omologia di sequenza con diversi gangliosidi presenti nei nervi periferici. Anche le infezioni virali sono associate alle malattie neurologiche e la Guillain Barrè ne è un esempio e i vaccini sono stati accusati perché sono gli induttori della patologia. Melnick già nel 1964 in un articolo sul Journal of neurological neurosurgical psychiatry chiamava in causa sia i virus, sia le vaccinazioni e anticipando il futuro parlava di forme neuro-allergiche, aveva ripreso il pensiero che Furtado addirittura espresse nel 1950. In altre parole questa “neuro-allergia” derivava secondo Furtado o da una precedente infezione virale o da una Immunizin injection, eseguì diversi esperimenti per poter dimostrare l’eziologia virale da precedente infezione, soprattutto delle vie respiratorie. Rilevò la presenza di anticorpi contro gli agenti eziologici della psittacosi, e la Coxiella Burneti (Q fever) con livelli anticorpali che si mantenevano elevati per diversi mesi, anche i virus Coxsackie ed erpetici sono implicati nella genesi della patologia. Riportava anche il quadro clinico di tre pazienti ai quali erano stati titolati gli anticorpi anti poliovirus, il fenotipo clinico era quello tipico di una neuropatia sensitivo-motoria acuta ma diversa dalla poliomelite. Poiché Melnick riportava i risultati di uno studio con il quale si cercava di dimostrare l’associazione della Guillain Barré con infezioni pregresse, indagò a livello anamnestico per rintracciarle con particolare riguardo alle forme respiratorie soprattutto nei 3 mesi precedenti le manifestazioni neurologiche. Fu chiesto ai pazienti se avessero effettuato vaccinazioni oltre ad altri eventi degni di nota, fu stabilito anche il cut-off inferiore per la titolazione degli anticorpi che fu stabilito a 1:16 *per i virus oggetto di indagine. (*Oggi si stenta a far comprendere l’importanza della titolazione anticorpale, anche a colleghi). Furono eseguiti gli esami nei primi 14 giorni dalla comparsa dei sintomi a carico del sistema nervoso e il calo dei livelli anticorpali nei giorni successivi era la dimostrazione che era stato il virus indagato ad avere causato l’infezione clinica o sub-clinica nel periodo immediatamente precedente. Fu dimostrato che i picchi di malattia dimostrati con la titolazione degli anticorpi coincidevano con le epidemie virali e che l’incidenza di Guillain Barré era maggiore nei periodi invernali, e nei gemelli omozigoti uno solo si ammalava. Fu trovato anche 1 caso di patologia seguita alla vaccinazione antivaiolosa, però una mente più distratta potrebbe obiettare che trattandosi di 1 solo caso rientra nel rischio previsto, ma va rilevato che è cosa diversa somministrare un solo vaccino in età adulta rispetto alla vaccinazione massiccia in tenera età. All’epoca non c’era ancora l’abuso di antibiotici e la permeabilità intestinale era una cosa rara, non c’era l’inquinamento che ci assilla oggi, ma poco importa perché ciò che preme sottolineare è il fenomeno del mimetismo molecolare che potrebbe essere, io ne sono certo, il meccanismo che spiega l’aumento smisurato dei disturbi del neurosviluppo. Riassumendo, lo studio non dimostra che la Guillain Barré è una malattia primaria virale, anche se la titolazione anticorpale risultava positiva, inoltre l’isolamento virale non era possibile, molti virus le sono stati associati specie in corso di epidemie influenzali nel corso degli anni 60 del secolo scorso. Anche in questo caso non è stato trovato il nesso causale, ma oggi usando la lente del mimetismo molecolare vediamo molto meglio dei ricercatori dell’epoca ai quali va il plauso per aver condotto uno studio di tutto rispetto che allora conclusero in questo modo: “In summary, therefore, it seems highly improbable that one single aetiology will explain all cases of the Guillain-Barre syndrome, but our evidence supports the concept of the importance of antecedent infections,although the mechanism of their action is obscure. A tempting explanation is one that relates the two illnesses in a similar way to the hypothesis relating β-haemolytic streptococcal throat infections with rheumatic fever and acute nephritis (reviewed by Cruickshank, 1963). Evidence is available (Waksman and Adams, 1955; Melnick, 1963) that, in some cases at least, autoimmune processes might be involved in the aetiology of the Guillain-Barre syndrome. It is therefore possible that antecedent infections, such as those discussed above, similarly initiate these immunological disturbances, although other possible mechanisms, such as the activation of a latent virus postulated by Robbins (1959), cannot be excluded. There are, however, some important differences from acute nephritis and rheumatic fever. Thus no single viral analogue to the streptococcus has been identified, and the latent period for non- respiratory antecedent infections is exceedingly variable. In addition, a parallel study has been made of the role of virus infections in the initiation of certain autoimmune disturbances. This study (Melnick, to be published) was made with particular reference to the occurrence of auto-immune complement-fixing tissue antibodies (Gajdusek, 1958), and it revealed that mumps infection was the only one associated with an especially high subsequent incidence of such antibodies”. In estrema sintesi: sembra altamente improbabile che una sola causa possa spiegare l’insorgenza della Guillain Barré, la nostra esperienza suggerisce che sono importanti le infezioni che precedono la malattia sebbene il meccanismo d’azione non è ancora noto. Notevole intuizione per i tempi, siamo all’inizio della seconda metà del secolo scorso. E molto importante la ricerca e la metanalisi della letteratura dei decenni scorsi perché si rintracciano studi che negli ultimi tempi non si fanno più, da quando si è aperta la diatriba tra Guelfi e Ghibellini (vaccinatori e antivaccinatori), ma una società seria dovrebbe in base al principio di precauzione mettere in atto quanto possibile per tutelare il “proprietario “ dei diritti: il cittadino. Qualche lavoro che parla di autismo e immunologia, è comunque rintracciabile in letteratura: Int Rev Neurobiol. 2005;71:317-41. Immunological findings in autism. Cohly HH1, Panja A. The immunopathogenesis of autism is presented schematically in Fig. 1. Two main immune dysfunctions in autism are immune regulation involving pro-inflammatory cytokines and autoimmunity. Mercury and an infectious agent like the measles virus are currently two main candidate environmental triggers for immune dysfunction in autism. Genetically immune dysfunction in autism involves the MHC region, as this is an immunologic gene cluster whose gene products are Class I, II, and III molecules. Class I and II molecules are associated with antigen presentation. The antigen in virus infection initiated by the virus particle itself while the cytokine production and inflammatory mediators are due to the response to the putative antigen in question. The cell-mediated immunity is impaired as evidenced by low numbers of CD4 cells and a concomitant T-cell polarity with an imbalance of Th1/Th2 subsets toward Th2. Impaired humoral immunity on the other hand is evidenced by decreased IgA causing poor gut protection. Studies showing elevated brain specific antibodies in autism support an autoimmune mechanism. Viruses may initiate the process but the subsequent activation of cytokines is the damaging factor associated with autism. Virus specific antibodies associated with measles virus have been demonstrated in autistic subjects. Environmental exposure to mercury is believed to harm human health possibly through modulation of immune homeostasis. A mercury link with the immune system has been postulated due to the involvement of postnatal exposure to thimerosal, a preservative added in the MMR vaccines. The occupational hazard exposure to mercury causes edema in astrocytes and, at the molecular level, the CD95/Fas apoptotic signaling pathway is disrupted by Hg2+. Inflammatory mediators in autism usually involve activation of astrocytes and microglial cells. Proinflammatory chemokines (MCP-1 and TARC), and an anti-inflammatory and modulatory cytokine, TGF-beta1, are consistently elevated in autistic brains. In measles virus infection, it has been postulated that there is immune suppression by inhibiting T-cell proliferation and maturation and downregulation MHC class II expression. Cytokine alteration of TNF-alpha is increased in autistic populations. Toll-like-receptors are also involved in autistic development. High NO levels are associated with autism. Maternal antibodies may trigger autism as a mechanism of autoimmunity. MMR vaccination may increase risk for autism via an autoimmune mechanism in autism. MMR antibodies are significantly higher in autistic children as compared to normal children, supporting a role of MMR in autism. Autoantibodies (IgG isotype) to neuron-axon filament protein (NAFP) and glial fibrillary acidic protein (GFAP) are significantly increased in autistic patients (Singh et al., 1997). Increase in Th2 may explain the increased autoimmunity, such as the findings of antibodies to MBP and neuronal axonal filaments in the brain. There is further evidence that there are other participants in the autoimmune phenomenon. (Kozlovskaia et al., 2000). The possibility of its involvement in autism cannot be ruled out. Further investigations at immunological, cellular, molecular, and genetic levels will allow researchers to continue to unravel the immunopathogenic mechanisms' associated with autistic processes in the developing brain. This may open up new avenues for prevention and/or cure of this devastating neurodevelopmental disorder. È interessante rilevare che le infezioni sembrano essere anche alla base di malattie cardiovascolari, ci sono evidenze che mettono in correlazione coronaropatie e microrganismi come Herpes simplex virus tipo 1 e 2, Citomegalovirus, Epstein-Barr virus, Haemophilus influenzae, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, e Helicobacter pylori. Si sta ricercando una eventuale correlazione tra infezioni e il morbo di Alzheimer, i patogeni maggiormente indiziati sono il Citomegalovirus (CMV), l’Herpes simplex di tipo 1 (HSV-1), la Borrelia burgdorferi, la Chlamydophila pneumoniae e l’Helicobacter pylori; ma sono indiziati anche i Picornavirus, Bornavirus e Spirochete. C’è una correlazione diretta tra i livelli di β-amiloide e citochine come IFN-γ, TNF-α, IL-12 e IL-6 nei soggetti con pregresse patologie infettive, alla luce di quanto appena esposto possiamo ipotizzare che sia una infezione il fattore scatenante dell’Alzheimer. Un microrganismo che innesca una robusta risposta citochinica è la Borrelia Burgdorferi, in particolare sono le lipoproteine, il DNA e l’RNA del microrganismo a innescare la risposta immunitaria di tipo innata con la produzione di diverse citochine, vedi box Borrelia Box Borrelia Burgdorferi La spirocheta Borrelia burgdorferi è l’agente etiologico della borreliosi di Lyme, malattia multi sistemica che può interessare molti organi, cute, SNC, articolazioni e apparato cardiovascolare; sono le zecche che la trasmettono. Le Spirochete sono batteri gram negativi, così denominati per la loro forma a spirale, innescano una importante risposta immunitaria, l’evoluzione della patologia evolve in attraverso vari stadi clinici: Stadio 1: lesione cutanea da morso di zecca che se non trattata farmacologicamente può dare un infezione diffusa. Stadio 2: interessamento delle strutture del sistema nervoso centrale (SNC). Stadio 3: insorgenza di artrite, anche con un lungo periodo di latenza. L’infezione si diffonde quando le spirochete si trasferiscono dal sito iniziale d’infezione a siti lontani in particolare nel cuore, articolazioni e SNC, la sintomatologia si caratterizza per la robusta risposta infiammatoria che porta a miocaridti, artriti e neuroborrelliosi. Un indice inferiore a 0.20 indica l'assenza di anticorpi, uguale o superiore a 0.20 indica la presenza di anticorpi IgG, per quanto concerne le IgM un indice inferiore a 0.20 indica l'assenza di anticorpi. Anche in caso di assenza di IgG e di IgM , nel caso di clinica dubbia dobbiamo preoccuparci di monitorare il paziente nel tempo, in genere si instaura la terapia antibiotica subito dopo la puntura della zecca, si dovrebbe bloccare così la malattia. Nelle primissime fasi della malattia gli anticorpi sono negativi, sia e IgG, sia le IgM, nelle fasi successive abbiamo le seguenti possibilità: IgG presenti IgM assenti: Infezione pregressa. IgG assenti IgM presenti: malattia appena iniziata. IgG presenti IgM presenti: malattia in atto. La Borrelia burgdorferi genera una risposta di tipo innato, entrano in gioco i pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) e i pattern recognition receptors (PPRs) con conseguente produzione di citochine pro e anti infiammatorie; nell’induzione della produzione di queste ultime sembra siano coinvolti i TLR2 (Toll-Like Receptors TLR). Questo microrganismo è in grado di indurre a produzione di interferoni (IFNs) di tipo I e altre citochine infiammatorie per il tramite dei recettori endosomiali o citosolici, ricordo che i recettori endosomiali sono i TLR2, i TLR7, i TLR8 e i TLR9. La borreliosi mi da occasione per ricordare i meccanismi di trasduzione del segnale dei TLR, che prevedono per i TLR 1,2, 5 e 6 l’utilizzo della proteina adattatrice MyD88, si attivano così l’NF-KB e AP-1 che sono fattori di trascrizione; il TRL3 utilizza il TRIF (proteina adattatrice) e avviene così l’attivazione dei fattori di trascrizione interferon regulatory factor 3 (IRF3) e IRF7. Il TLR4 è in grado di attivare entrambe le vie; i TLR7 e i TRL9 utilizzano il MyD88 nell’endosoma e attivano l’NF-KB e l’IRF7. Nella Borreliosi, il MyD88 è attivato dal TLR3 endosomiale o dai recettori citosolici e mediato da sostanze coinvolte nella trasduzione del segnale come il TRIF (TLR3/Toll.IL-1R domain-containing adaptor-inducing IFN-β), il TBK1 (TANK-binding kinase 1), e l’ IRF3 (interferon regulatory factor 3). Queste vie sono attivate nel momento in cui viene rilevata la presenza di acidi nucleici e nucleoproteine, il TRL 7 e il TRL8 è in grado di rilevare i motivi single-stranded RNA, i TLR3 hanno affinità per l’RIG-I (retinoic acid-inducible gene 1) e l’MDA-5 (melanoma differentiation-associated protein 5) e il double stranded RNA, mentre il TLR9 i motivi CpG DNA. Quando vengono rilevate molecole di RNA o DNA si avvia una risposta immunitaria attraverso l’attivazione trascrizionale di uno o più IRFs, per esempio l’IRF3 viene fosforilato e attiva la trascrizione dell’ IFNB e dell’ IFNA1, questa iniziale risposta viene amplificata attraverso meccanismi di segnalazione a feedback attraverso specifici pathways. “ This initial type I IFN response then can be amplified through autocrine/paracrine feedback signaling via the type I IFN receptor (IFNAR), which results in transcription of IRF7 and other IFN-responsive genes (21, 23,–26). Activation of IRF7 can also occur following ligand recognition by TLR7, TLR8, and TLR9. Some cell types, notably plasmacytoid dendritic cells (pDCs), constitutively express high levels of IRF7 which enable these cells to rapidly produce IFN-α in response to a stimulus without the requirement for IFNAR feedback signaling.” Un articolo molto importante è il seguente: Borrelia burgdorferi RNA Induces Type I and III Interferons via Toll-Like Receptor 7 and Contributes to Production of NF-κB-Dependent Cytokines Breve riepilogo dei TLR Tipo di TLR Espressi su: Legano: TLR1 Superficie cellulare Lipopeptidi batterici; TLR2 Superficie cellulare Lipopeptidi batterici; Peptidoglicani batterici TLR3 Endosomi TLR4 Superficie cellulare LPS TLR5 Superficie cellulare Flagellina batterica TLR6 Superficie cellulare Lipopeptidi batterici TLR7 Endosomi single stranded (ssRNA) TLR8 Endosomi single stranded (ssRNA) TLR9 Endosomi CpG DNA double stranded (dsRNA) Tutto ciò è stato esposto perché è utile ai fini della comprensione della problematica inerente alle infezioni, e per poter valutare come reagisce il sistema immunitario, da questi modelli cercare di trovare spunti per la comprensione di patologie che possano condividere gli stessi meccanismi patogenetici, specialmente per le malattie autoimmunitarie. Alla luce di quanto fin ora esposto ci sono pertanto evidenze che ci fanno ripensare l’ASD come malattia autoimmunitaria. Ipotizzando un possibile collegamento tra ASD e autoimmunità, Singh VK e collaboratori hanno condotto studi che hanno evidenziato, nei bambini con ASD, anticorpi contro le strutture cerebrali (myelin basic protein, anti-MBP) e neuron-axon filament protein (anti-NAFP). Questo studio è il primo che evidenzia l’associazione tra sierologia virale e anticorpi anti-MBP e anti-NAFP nell’autismo e ipotizza che sia un virus a indurre una reazione autoimmune e quindi ad avere un ruolo causale nell’ASD. Anche altri lavori convergono verso questa ipotesi, Vijendra e colleghi confermano che le evidenze scientifiche ormai sono tali e abbastanza credibili da poter affermare l’ipotesi autoimmune della autoimmune autistic disorder (AAD) e avanzare l’ipotesi di un modello neuroautoimmune (NAI) nel quale la chiave è il virus che induce autoimmunità. Significativi sono I livelli anticorpali contro il morbillo e quelli MBP che ci confermano l’autoimmunità verso il sistema nervoso centrale e il suo ruolo nell’ASD. É stato dimostrato che il livello di anticorpi contro il morbillo è significativamente aumentato nei bambini con ASD (60%), rispetto al controllo. Inoltre oltre il 90% dei bambini autistici con positività anticorpale al MMR è positivo per anticorpi anti MBP, che conferma la stretta associazione tra immunità, MMR e CNS nell’autismo. Gli autori confermano che un’inappropriata risposta anticorpale al MMR può essere correlata alla patogenesi dell’autismo. È interessante notare che, sia MMR, sia HHV-6 innescano una risposta immunitaria e inducono danno neurologico, entrambi portano demielinizzazione. In una pubblicazione del 1984, molto prima della polemica sulla pericolosità delle vaccinazioni, è riportato il risultato di uno studio, che dimostrò encefalomielite post-infettiva come complicanza in pazienti che avevano contratto il virus del morbillo per via naturale e i ricercatori ipotizzarono che tale demielinizzazione potesse avere avuto patogenesi simile a un encefalomielite allergica sperimentale. Furono trovati anticorpi contro la mielina nel liquor di questi malati. La mancanza di anticorpi intratecali suggerisce che non può dipendere replicazione del virus all'interno del sistema nervoso centrale. Simili risposte dopo vaccinazione contro la rabbia, o dopo varicella o rosolia suggerire che una patogenesi immunomediata comune sia alla base della malattia demielinizzante perivenulare. (si ribadisce l’importanza dei livelli anticorpali) Le due più importanti disfunzioni del sistema immunitario nell'autismo sono: A. la regolazione immunitaria che coinvolge citochine pro-infiammatorie B. autoimmunità. Xenobiotici, metalli pesanti e virus fungono da triggers per la disfunzione immunitaria nell'autismo. La disfunzione immune genetica nell’autismo coinvolge la regione MHC sul cromosoma 6p, ove sono codificate molte delle proteine implicate nella processazione degli antigeni e nella presentazione dei loro peptidi alle cellule T. In sintesi questo locus contiene i geni di classe I, HLA-A, HLA-B e HLA-C. In posizione più centromerica si trovano sempre nel locus HLA ci sono i geni per la Classe II, che producono proteine importantissime per la processazione degli antigeni, la TAP (trasportatore associato alla processazione degli antigeni) tra le più importanti trasporta i peptidi dal citosol al reticolo endoplasmatico per assemblarli con le MHC di classe I. L'antigene virale avvia la risposta immunitaria, la produzione di citochine e mediatori infiammatori. Un minor numero di cellule CD4 e uno squilibrio elle sottopopolazioni Th1/Th2 verso Th2, indicano una compromissione dell’'immunità cellulo-mediata. La diminuzione del livello di IgA , evidenzia alterazione dell’immunità umorale e la scarsa protezione intestinale. Nella nostra casistica si rileva nella maggior parte dei bambini affetti da ASD una notevole diminuzione dei livelli di IgA, che si accompagnano ad elevati livelli di IgE che ci informano sullo stato disreattivo-allergico. Altri studi dimostrano che la presenza di elevati anticorpi cerebrali specifici, rinforza l’ipotesi di un meccanismo autoimmune alla base dell'autismo, dove il virus funge da starter per il processo, ma la conseguente attivazione di citochine è il fattore di danno associato all'autismo. I mediatori dell’infiammazione nell’ autismo solitamente comportano l'attivazione di astrociti e cellule microgliali, è comune il riscontro di monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1) ( Chemochine proinfiammatorie, per i non addetti ai lavori). Citochine anti-infiammatorie e modulanti, come la Thymus and activation regulated chemokine (TARC) e il Transforming growth factor beta 1 (TGF-beta1), sono costantemente elevati nel cervello dei bambini autistici. Nel caso del virus del morbillo, s’ipotizza possa esserci una soppressione immunitaria attraverso l’inibizione della proliferazione delle cellule T e la maturazione e downregulation dell’espressione delle molecole MHC di classe II. Inoltre nei bambini con ASD, osserviamo un aumento del TNF-alfa e il coinvolgimento dei recettori Tolllike (TLR). Anche gli anticorpi materni possono innescare l'autismo come un meccanismo di autoimmunità. A detta di Cohly e Panja la vaccinazione MMR può aumentare il rischio per sviluppare l’ASD attraverso un meccanismo autoimmune, noi sommessamente aggiungeremmo, che non solo tale vaccinazione potrebbe essere alla base del danno, ma anche altri tipi di vaccinazioni per i motivi esposti inltre parti del presente lavoro. A simili conclusioni sono giunti anche altri studiosi: (Singh et al., 1997), (Kozlovskaia et al., 2000. Quindi si dovrebbe proseguire con le indagini in questa direzione. Alla luce di quanto su esposto e alla luce della migliore e robusta letteratura disponibile, è evidente il coinvolgimento del sistema immunitario che ci dovrebbe indirizzare ad una visione immunologica della patologia autistica, e sarebbe quasi ora! Importante risorsa Adverse Effects of Pertussis and Rubella Vaccines Altre risorse: Eur J Neurol. 2014 Jun 9. doi: 10.1111/ene.12477. A study on the association between infectious burden and Alzheimer's disease. 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