Fegato ed infezioni
Il
SPECIALITA’ MEDICO-CHIRURGICHE II
Malattie Infettive
fegato può essere aggredito
direttamente da virus, batteri e
protozoi.
Inoltre, il viscere può essere coinvolto
dagli effetti fisiopatologici di gravi
processi infettivi, quali sepsi o
polmonite
Cause infettive non virali
Eventi non infettivi
Caratteristiche simili a quelle dell’epatite
virale acuta possono essere manifestate da
disordini non infettivi, ad esempio
• Reazioni da farmaci
• Intossicazione da funghi
• Alterazioni circolatorie
Lieve epatite, con aumento delle transaminasi e
della fosfatasi alcalina (spesso di modesta
entità, x2-5) e con eventuale ittero, può
conseguire a infezioni causate da
–
–
–
–
Batteri
Micobatteri
Rickettsie
Funghi
Agenti batterici
• In questi casi la sintomatologia più
importante è solitamente extraepatica
• Esempi
– Sepsi
– Polmonite pneumococcica
– TB polmonare, miliare tubercolare
– Altre infezioni batteriche: brucellosi,
tularemia, peste, legionellosi
Menzione particolare
• Sifilide precoce, primaria o secondaria
• Leptospirosi
• Febbre Q (Coxiella burnetii)
Tossine batteriche
Età giovanile
• Bacillus cereus: una tossina emetica
può causare insufficienza epatica
fulminante
• Meccanismo: inibizione dell’ossidazione
mitocondriale degli acidi grassi
Grave impegno epatico può essere
manifestato da talune infezioni
neonatali (perinatali o connatali)
Nel giovane affetto da epatopatia acuta
l’epatite virale costituisce
l’eventualità più probabile
– Steatosi microvesicolare
– Necrosi medio-zonale
Virus che producono quadri epatitici, pur non
essendo primariamente epatotropi
Svariati agenti virali possono
interessare il fegato causando una
condizione clinico-patologica di
epatite acuta
– EBV, CMV, VZV, virus Lassa, virus della
febbre gialla, HIV…
Principali agenti elettivamente
epatotropi
• Virus dell’epatite A, HAV
• Virus dell’epatite B, HBV
• Virus dell’epatite D, agente delta
(HDV)
• Virus dell’epatite C, HCV
• Virus dell’epatite E, HEV
• Virus dell’epatite G, HGV
Epatite fulminante
• L’epatite virale acuta può essere una malattia
severa
• La mortalità è approssimativamente 1% nelle
forme itteriche
• La frequenza della malattia fulminante
dipende dall’agente causale
– Maggiore nell’epatite B e D
– Elevata letalità assume l’epatite E al terzo
trimestre di gravidanza (circa 10%)
HAV
• Il virus dell’epatite A appartiene alla
famiglia delle Picornaviridae
• Inizialmente
indicato
come
Enterovirus tipo 72, è stato quindi
collocato in un genere separato,
contenente
una
sola
specie
(Heparnavirus)
• Esiste un solo sierotipo
Aspetti virologici
•
•
•
•
Simmetria icosaedrica, 32 capsomeri
Assenza di involucro pericapsidico
Il diametro del virione è 27-28 nm
Il genoma consiste in un filamento di
RNA a polarità positiva (circa 7.500
nucleotidi)
Organizzazione del genoma
Stabilità
Infezione sperimentale
• Questo virus è stabile in un ampio
range di pH ed è etere-resistente
• Esso viene inattivato solo
parzialmente dal trattamento a 60 °C
per 10-12 ore
• Le caratteristiche di resistenza
rendono il virus adatto a persistere
per un certo tempo nell’ambiente e
nell’acqua
• HAV può infettare sperimentalmente
varie specie di scimmie
• Il virus si replica in svariate colture
cellulari ottenute dall’uomo o da
primati
• Si accumula in vescicole
citoplasmatiche senza produrre
effetto citopatico
Immunoistochimica
L’antigene virale (HAAg) è stato
visualizzato
mediante
immunofluorescenza
diretta
nel
fegato
di
scimmie
infettate
sperimentalmente
La fluorescenza interessa diffusamente
il citoplasma
Microscopia elettronica
Anticorpi
Virioni sono riconoscibili nel fegato e
nelle feci all’indagine elettronmicroscopica
Il virus è presente nel fegato, nella
bile, nel sangue e nelle feci durante la
tarda fase di incubazione e nel corso
della fase preitterica della malattia
acuta.
Gli anticorpi anti-HAV (inizialmente di
classe IgM) si elevano precocemente.
Durante la convalescenza la classe IgG
diviene prevalente.
Queste persistono indefinitamente e
conferiscono
una
solida
immunoprotezione.
Serbatoio e trasmissione
Si ritiene che l’unico serbatoio naturale
sia rappresentato dall’uomo
• L’infezione è
fecale-orale
Trasmissione
• Il paziente è contagiante solo per un
breve periodo, prima dell’esordio dei
sintomi e durante la fase clinica dei
prodromi
• La trasmissione è solitamente è mediata
da acqua o cibo contaminati, talora latte
(contenitori!)
trasmessa
per
via
Via parenterale
Non ha luogo una viremia
persistente, quindi la
trasmissione parenterale con
sangue infetto, benché possibile,
risulta improbabile.
Aspetti temporali
• Il periodo di incubazione è 2-6
settimane
• L’infezione non cronicizza
• L’immunità post-infettiva è
permanente
• L’infezione è comune nei i bambini, nei
quali solitamente assume decorso
benigno, subclinico
Soggetti e circostanze
• Ingestione di molluschi bivalvi
provenienti da acque contaminate da
acque fognarie, crudi o poco cotti
• Viaggi verso paesi a basso standard
igienico
• Adulti “istituzionalizzati”
• Bambini che frequentano asili
• Omosessuali (pratiche sessuali)
Caratteristiche epidemiologiche
• Alta contagiosità, diffusione rapida fra i
“contatti”
• Outbreaks
– spesso con sorgente puntifome identificabile in un
malato o in un soggetto in fase di incubazione
• Epidemie dopo la sospensione delle pratiche
igieniche (disastri naturali, inondazioni)
Epidemie
Lo scarso igiene personale e il contatto diretto
hanno un ruolo fra i bambini, in particolare fra
quelli che frequentano scuole ed asili.
Epidemie
nelle
comunità
sono
legate
all’inquinamento
delle
acque
o
alla
manipolazione del cibo.
Acque fognarie possono contaminare coltivazioni
di ortaggi.
Sieroprevalenza
• La sieroprevalenza (presenza di anticorpi nel
siero espressa come percentuale del
campione studiato) nei diversi strati di età
fornisce informazioni sulla circolazione del
virus nella popolazione
• Cresce con l’età
• In declino nei Paesi ad alto standard igienico
ed economico
Vaccinazione
Vaccino inattivato adsorbito
• Adulto: 1440 EL.U./dose (Havrix) = 1
ml o 50 U/dose = 1 ml (Vaqta); è
consigliata una dose di richiamo dopo
6-12 mesi
• Bambino (5 mesi-10 anni): 0,5 ml; è
consigliata una dose di richiamo dopo
6-12 mesi
Who Needs Vaccination for
Hepatitis A?
• Children 2 years of age and older living in areas with
high rates of hepatitis A
• People traveling to areas with high rates of hepatitis
A
• Men who have sex with men
• Injecting and noninjecting drug users
• Individuals with clotting-factor disorders (eg,
hemophilia)
• Persons with chronic liver disease
• People who work directly with HAV, either through
handling HAV-infected primates or working directly
with the virus
Immunizzazione passiva: dosaggio
HBV
• Virus
Epatite B
a
DNA,
famiglia
Hepadnaviridae
• Il diametro del virione è 42 nm
• L’acido nucleico è DNA
• Si distinguono diversi subtipi
delle
HBsAg
• La membrana pericapsidica contiene
l’antigene di superficie (HBsAg), che
circola nel sangue anche sotto forma
di
– particelle sferiche di 22 nm
– particelle tubulari
Anti-HBs
• HBsAg è la componente immunogena
del vaccino contro l’epatite B
• Questo antigene induce anticorpi
protettivi, neutralizzanti (anti-HBs)
che conferiscono immunità
persistente
“Core”
Il nucleocapside contiene
• il “core antigen” (HBcAg),
• l’antigene “e” (HBeAg),
• una singola molecola di DNA a doppio
filamento incompleto, costituito da
circa 3200 coppie di basi
• una DNA polimerasi
HBeAg
• Polipeptide codificato nella regione precore/core
• Circola come particella separata
• Espresso alla superficie degli epatociti infetti
• Ottenibile dalla particella di Dane previa
demolizione della stessa con tensioattivi
– In tal caso esprime epitopi comuni anche ad
HBcAg
Diffusione
• HBV è uno dei patogeni virali più importanti
per la specie umana
• Diffusione cosmopolita
– anche in popolazioni isolate geograficamente e
culturalmente
• Più di 2 miliardi di persone (un terzo della
popolazione mondiale) è stato infettato
• La mortalità è oltre un milione per anno
Aspetti geografici
• Nella cintura tropicale-subtropicale la
prevalenza dei positivi per HBsAg è 520% (Asia sud-orientale, Africa
subsahariana)
• In Nord Europa e Nord America la
prevalenza dei sieropositivi per HBsAg è
minore (0,1-0,9%).
• L’Italia è in posizione intermedia
Infetti cronici
• Rappresentano il principale serbatoio
• Nel sangue del portatore la carica virale può essere
elevatissima
• Il numero degli infetti cronici assomma a 350 milioni
• Questi individui continuano a produrre virus per molti
anni
• Fra gli infetti cronici non curati in maniera adeguata,
il 25-40% è destinato a soccombere a cirrosi epatica
o a carcinoma epatocellulare
Cambiamenti epidemiologici
• Nei Paesi ad elevato livello socioeconomico il
tasso di trasmissione è cominciato a declinare
prima della vaccinazione di massa
– Cambiamento nelle forme di comportamento ad
alto rischio
– Prevenzione della trasmissione in contesto
sanitario
• La vaccinazione ha ridotto ulteriormente
l’incidenza delle nuove infezioni
Trasmissione verticale
• Il contagio madre-neonato è frequente
soprattutto nelle aree ad elevata prevalenza
• Si tratta soprattutto (90-95%) di trasmissione
perinatale
– attraversando il canale del parto
– a seguito di trasfusione materno-fetale
• Il rischio è più elevato se la madre è HBeAg+
• Il neonato va incontro ad una epatite lieve,
con frequente cronicizzazione
Trasmissione parenterale
• In passato, la trasmissione è stata
associata a pratiche nosocomiali,
– Contatto con o infusione di sangue ed
emoderivati, trapianto, aghi, bisturi,
lancette, siringhe, dispositivi riusabili per
accesso venoso, dialisi renale
• Lo scambio di aghi e siringhe fra
tossicofili fornisce tuttora una via di
diffusione importante
Trasmissione sessuale
Altre vie
• L’infezione può essere contratta con il coito
eterosessuale e mediante contatti omosessuali
• Virus infettante è nella saliva e nello sperma
• La vagina viene contaminata da sangue
durante le mestruazioni; HBsAg è riconoscibile
in diversi altri secreti, compresi quelli cervicovaginali
• Il virus resiste a lungo su superfici
contaminate da sangue o fluidi corporei
(>settimana)
• Può essere trasmesso tramite stretto e
prolungato contatto interpersonale (bambini,
disabili mentali istituzionalizzati)
• Probabile ruolo per contatto inapparente di
secrezioni infette con cute non intatta o per
oggetti a contatto con mucose (spazzolini,
posate, stoviglie)
Gruppi a rischio
• Nei Paesi a bassa endemia HBV è
comune solo in gruppi a rischio
(drogati, soggetti sessualmente
promiscui)
• Nei Paesi ad alta endemia l’infezione è
meno legata a tali gruppi
– trasmissione verticale
– trasmissione orizzontale fra bambini piccoli
Marcatori sierologici e storia naturale
dell’infezione
Guarigione sierologica
• Nell’infezione acuta a decorso benigno HBeAg
scompare prococemente , sostituito dal
corrispondente anticorpo (sieroconversione
HBe)
• Segue la negativizzazione di HBsAg e la
comparsa dopo un perido di latenza (fase
“finestra”), di anti-HBs (sieroconversione
HBs)
• Anti-HBs è neutralizzante e conferisce
immunità durevole
Sieroconversione tardiva di HBe
• L’epatite B che non si risolve entro sei mesi
evolve cronicamente in due fasi
• La prima si accompagna ad intensa
replicazione virale ed è HBeAg(+)
• Nella seconda
– la replicazione si riduce fortemente,
– il livello transaminasemico decresce,
– HBV DNA e HBV DNA pol non sono più rilevabili
nel plasma
– HBeAg sparisce, mentre compare anti-HBe
Integrazione
• Il genoma di HBV è ora integrato in quello
dell’ospite nella maggior parte degli
epatociti
• La probabilità di tale evento cresce con il
trascorrere del tempo
• Il genoma integrato non è in grado di
provvedere alla replicazione di HBV pur
assicurando l’espressione di HBsAg
Mutanti pre-core
Conseguenze
• Mutazioni che insorgano nel promoter precore o core impediscono la produzione di
HBeAg
• La frequenza è proporzionale alla durata
dell’infezione (frequenza del 25% nei casi
osservati per almeno 16 anni)
• La più comune di queste mutazioni è G→A in
posizione 1986
• Si genera uno stop-codon prematuro nella
regione pre-core
• Il mutante pre-core tende a divenire
dominante nella popolazione virale
“quasispecie”
• Il virus continua a replicare attivamente
• La malattia tende a evolvere in maniera
più severa
• La terapia antivirale tende ad essere
meno efficace
Interpretazione dei marcatori
sierologici
anti-HBc
IgM
IgG
+
+
+
+/+
+/+
+
+
-
HBsAg
+
+
+
+
-
HBeAg
+
+
+
-
anti-Hbe
+
+
-
anti-HBs
+
-
-
-
-
-
+
-
-
-
-
-
-
+
periodo d'incubazione
epatite acuta
portatore persistente
portatore persistente
convalescenza
guarigione
infezione recente
senza HBsAg
documentabile
guarigione con
perdita di anti-HBs
immunizzazione
senza infezione o
guarigione con
perdita di anti-HBc
Patogenesi
• Strategia “hide and infiltrate”, di
guerriglia
• HIV non è direttamente citopatico
• Non c’è correlazione fra livello di
replicazione virale ed severità della
malattia
Immunità e malattia
Immunità ed esito
• Pazienti con deficit nell’immunità T
cellulare possono avere viremia
elevata e malattia epatica lieve
• L’immunità dell’ospite ha un ruolo
importante del determinare la lesione
epatocitaria
• Nell’epatite acuta ha luogo una
intensa lisi degli epatociti
• Nell’epatite fulminante l’eliminazione
degli antigeni virali può essere molto
rapida
• L’epatite acuta itterigena solitamente
non cronicizza
• Nell’epatite cronica la risposta
immune è relativamente debole e
risulta inefficace nel rimuovere il
virus
Incubazione
• Il periodo d’incubazione (intervallo fra
l’esposizione e l’aumento delle
aminotrasferasi) è 30-180 giorni (picco
60-90)
• L’intervallo fra l’esposizione e la
comparsa di HBsAg nel siero può
scendere a 1-2 settimane
Clinica
• L’esordio è generalmente insidioso
• La malattia decorre in tre fasi,
preitterica, itterica e di risoluzione
• La probabilità di contrarre la malattia
itterigena è in funzione dell’età
– <10% nei bambini sotto ai 5 anni
– 30%-50% nelle età successive
Cronicizzazione
Esito
• Molti (30%-90% ) bambini piccoli e il
2%-10% degli adulti vanno incontro ad
infezione cronica
• La maggior parte delle sequele gravi
insorgono in un contesto di cronicità
• La letalità dell’infezione acuta è circa
0.5%-1%.
• La maggior parte dei casi adulti si
concludono con la guarigione clinica e
virologica e con la produzione di
anticorpi protettivi
Conseguenze a lungo termine
Diagnosi mediante ricerca del DNA virale
• L’infezione cronica è spesso
asintomatica
• Tuttavia i rischio di incorrere in una
epatite cronica è alto e la mortalità
prematura per cirrosi ed epatoma
sarebbe 15%-25%
Immunoprofilassi post-esposizione
• Passiva con HBIG
– la pronta somministrazione i.m. di 800 U
(adulto), 400 U (bambino) può fornire
una protezione parziale
– Può seguire la somministrazione di una
seconda dose dopo un mese, oppure
l’immediato avvio di un procedimento
vaccinale.
Vaccinazione
• I vaccini contengono HBsAg ricombinante
• L’immunizzazione é efficace negli individui
“vergini”, mentre risulta inefficace nei
portatori di HBsAg o anti-HBs
• Essa fa parte delle vaccinazioni dell’età
evolutiva ed é raccomandata per gli
individui a rischio
Soggetti a rischio
• omosessuali maschi
• drogati parenterali
• contatti sessuali e domestici
(conviventi) di portatori di HBV
• pazienti in dialisi
• emofilici che ricevono fattori
antiemofilici (VIII e XI)
• medici, infermieri, laboratoristi
nosocomiali
• lavoratori mortuari
• residenti e personale di assistenza in
istituti per ritardati mentali
• neonati figli di madre infetta (il
rischio é maggiore se la madre é
HBeAg(+)
Terapia
• L’epatite B acuta non richiede nessun
trattamento se non un’attento monitoraggio
della funzione epatica
– mediante misurazione dei livelli plasmatici
delle transaminasi e del tempo di protrombina
• A ciò si aggiunga il trattamento di supporto
Trapianto di fegato
• Riservato alle forme giunte all’ultimo stadio
– Acute (fulminanti)
– Croniche (cirrosi scompensate)
Epatite cronica
• L’obiettivo del trattamento dell’epatite B
cronica consiste nel ridurre
l’infiammazione, i sintomi, e l’infettività
• Le opzioni di trattamento comprendono
– PegInterferone alfa-2a,
– Lamivudina,
– Adefovir Dipivoxil.
