FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA CARDIOVASCOLARE 1 Automatismo cardiaco: Il cuore contiene cellule PACEMAKER, capaci di generare intrinsecamente POTENZIALI D’AZIONE in assenza di stimoli esterni. Tali pacemaker sono localizzati nel NODO SA (seno atriale) e nel NODO AV (atrio ventricolare). In condizioni normali il NODO SA è il sito d’inizio del potenziale che stabilisce il RITMO CARDIACO. VIA DI CONDUZIONE DELL’IMPULSO: Nodo AV, Fascio di His, Sistema di Purkinje 2 3 Movimenti ionici durante la contrazione del muscolo cardiaco 4 Farmaci utilizzati nell’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) Farmaci utilizzati nelle aritmie (ANTIARITMICI) Farmaci utilizzati nel trattamento dell’angina (ANTIANGINOSI) Farmaci utilizzati nel trattamento dell’ipertensione (ANTIIPERTENSIVI) 5 FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’ICC L’ICC è una condizione in cui il cuore è incapace di pompare la quantità di sangue sufficiente all’organismo. E’ detta congestizia perché c’è congestione polmonare ed edema periferico. Scopo della terapia è l’aumento della gettata cardiaca: ciò si ottiene mediante farmaci inotropi, vasodilatatori e diuretici 6 FARMACI INOTROPI 1) Digitale 2) Agonisti -adrenergici 3) Inibitori della fosfodiesterasi -BLOCCANTI 7 Altri farmaci usati nella I.C.C. sono: INIBITORI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA DIURETICI VASODILATATORI DIRETTI Saranno trattati nel capitolo degli ANTIIPERTENSIVI 8 FARMACI INOTROPI 1) Digitale: Con questo termine sono definiti i glicosidi digitalici (digossina e digitossina) estratti da diverse piante del genere Digitalis. L’effetto principale è quello di aumentare la forza di contrazione del cuore. Digitalis lanata Digitalis purpurea 9 Meccanismo d’azione La digitale agisce inibendo l’azione della pompa Na+/K+ ATPasi provocando un accumulo di ioni Ca++ nelle cellule cardiache necessario per la contrazione: ne risulta una aumentata contrattilità. 10 Meccanismo d’azione dei glicosidi digitalici 11 Il principale glicoside contenuto nella Digitalis lanata è la DIGOSSINA: abbastanza maneggevole Assorbimento:può essere somministrata per os e viene assorbita per il 60-80% nell’intestino manifestando il suo effetto dopo 1-2 hr; oppure per via e.v. ed in tal caso agisce dopo 5-30 min. Eliminazione:è eliminata per via renale Emivita: 32 - 40 hr. Poiché è un farmaco a basso indice terapeutico, va somministrata in una dose di carico, cui segue la valutazione dei livelli di farmaco nel paziente in modo da somministrare dosi di mantenimento 12 Il principale glicoside contenuto nella Digitalis purpurea è la DIGITOSSINA: Assorbimento:può essere somministrata per os . Ha un ottimo assorbimento intestinale (90- 100%) Eliminazione: è eliminata per via epato-biliare per cui è usata nei casi di insufficienza renale Emivita: 5 - 7 gg. Poiché ha una eliminazione lenta può dare fenomeni di accumulo: FONDAMENTALE la valutazione dei livelli ematici 13 Il principale glicoside contenuto nei semi di Strofanto è la STROFANTINA: Assorbimento: nullo per os. Per e.v. ha un rapidissimo inizio d’azione Eliminazione: è eliminata per via renale Emivita: circa 21 hr. E’ particolarmente adatta nelle situazione di emergenza Strofanto 14 I glicosidi della digitale lanata e dello strofanto sono utilizzati nella terapia d’attacco dello scompenso acuto per la loro rapidità d’azione. I glicosidi della digitalis purpurea sono utilizzati nella terapia di mantenimento dello scompenso cronico. 15 Effetti tossici: L’uso prolungato o il sovradosaggio possono dare effetti tossici: apparato gastro-intestinale: nausea, vomito, diarrea SNC: astenia, cefalea, disturbi psichici, visivi e agitazione. Questa sintomatologia si manifesta più frequentemente negli anziani, in pazienti con insufficienza renale, in caso di ipopotassiemia. 16 Somministrazione: Se è il farmaco va assunto lontano dai pasti. dato alla per os, sera o L’iniezione i.m. va evitata perché provoca dolore e necrosi tissutale, quella e.v. va eseguita lentamente e nella flebo è consigliabile non aggiungere altri farmaci 17 INTERAZIONI 18 2) Agonisti -adrenergici: La DOBUTAMINA induce effetto inotropo positivo per attività sui recettori 1 cardiaci e vasodilatazione sui recettori 2 vasali. 19 3) Inibitori della fosfodiesterasi:AMRINONE Rappresenta il capostipite di una cardiocinetici non digitalici inotropa positiva. famiglia di ad azione Inibisce l’azione della fosfodiesterasi (che degrada il cAMP) aumentando la concentrazione intracellulare dell’cAMP responsabile dell’aumento del flusso di Ca++ nella cellula. Di conseguenza c’è aumento della forza di contrazione delle miocellule cardiache. E’ somministrato per via e.v. e può indurre piastrinopenia, reversibile alla sospensione del trattamento. 20 -BLOCCANTI Effetto inotropo negativo per cui sembrerebbe un controsenso somministrarli in pazienti con Insufficienza Cardiaca. Vari studi hanno dimostrato un miglioramento della funzione sistolica anche se preceduta da una esacerbazione dei sintomi. Il beneficio è attribuito alla loro capacità di contrastare le modificazioni che si hanno a causa dell’attivazione cronica del S.N. SIMPATICO. 21 CARVEDILOLO (antagonista non selettivo) METOPROLOLO (antagonista 1 selettivo) Il -blocco è consigliato per tutti i pazienti con cardiopatia eccetto coloro che sono ad alto rischio ma non hanno sintomi oppure coloro che hanno un IC acuta. 22 FARMACI ANTIARITMICI ARITMIA: Con questo termine si intende ogni forma anomala di successione delle contrazioni cardiache. Le aritmie sono dovute a disordini dell’automatismo dei tessuti che normalmente hanno tale attività (nodo SA, nodo AV, fascio di His, fibre di Purkinjie) o a disordini nella conduzione dell’impulso che può essere accelerata o rallentata attraverso i tessuti del cuore o ad una combinazione dei due disordini. 23 Aritmie Da Alterata Formazione Di Impulsi: tachicardia, parossistica. aritmie sinusali, tachicardia Aritmie Da Alterata Conduzione: tachicardia ventricolare, aritmie da rientro, fibrillazione ventricolare (molto grave da richiedere immediato trattamento). 24 I FARMACI ANTIARITMICI hanno lo scopo di ABOLIRE o RIDURRE i battiti che nascono in zone diverse dal nodo SA (battiti ectopici) e di NORMALIZZARE la conduzione degli impulsi Si possono dividere in 4 classi in base al meccanismo d’azione: 25 Classe Meccanismo d’azione Farmaci I Bloccanti canali Na+ II Bloccanti -adrenergici III Bloccanti canali K+ IV Bloccanti canali Ca++ Chinidina, Procainamide, Lidocaina Propranololo, sotalolo Amiodarone, sotalolo Verapamil 26 CLASSE IA CHINIDINA, PROCAINAMIDE Si legano ai canali del Na aperti e inattivi e blocca l’ingresso di sodio, rallentando la sopraelevazione rapida della Fase 0 27 CLASSE I CHINIDINA: è un derivato del chinino Effetto: ha un’azione deprimente sulla membrana, diminuisce l’eccitabilità, rallenta la frequenza cardiaca e la conduzione dell’impulso Assorbimento: è somministrato per via orale Metabolismo: epatico Eliminazione: per via renale Emivita: breve (4 - 8 hr) Effetti collaterali: diarrea, nausea, vomito, cinconismo (ronzio e vertigini), disturbi visivi e psichici Indicata nelle fibrillazioni atriali, extrasistoli sopraventricolari e tachicardie ventricolari 28 PROCAINAMIDE: ha proprietà molto simili alla chinidina Assorbimento: è ben assorbita somministrazione per os. Viene somministrata per i.m. o e.v. Eliminazione: per via renale Emivita: breve (3 hr) dopo anche Effetti collaterali: sindrome immunologica simile al Lupus eritematoso sistemico (LES*) *Malattia cronica autoimmune che può colpire diversi organi del corpo, in particolare la cute, le articolazioni, il sangue ed i reni. Autoimmune significa che c’è una disfunzione del sistema immunitario che invece di proteggere il corpo da virus e batteri, attacca i propri componenti. Lupus è una parola d’origine latina, che si riferisce al caratteristico rash (lesione/eritema della cute) a forma di farfalla riscontrata sul viso di molti pazienti con LES, che ricordava ai medici i contrassegni bianchi presenti sul muso dei lupi. Sistemico significa che interessa diversi organi del corpo. Eritematoso 29 in greco vuol dire rosso e si riferisce al rossore dell’eritema cutaneo. CLASSE IB LIDOCAINA I farmaci di questa classe si associano e si dissociano rapidamente dai canali del Na. Percio’ le azioni si manifestano quando le cellule cardiache sono depolarizzate o stanno scaricando rapidamente. 30 LIDOCAINA: ha un potentissimo effetto deprimente di membrana, non modifica l’ECG di superficie e non allunga il potenziale d’azione. Viene usata per le extrasistoli pericolose e per controllare le aritmie ventricolari Assorbimento: somministrata per infusione e.v. continua iniziando con un bolo venoso rapido di 50-100 mg, seguito da infusione continua di 1.5-4 mg al minuto Eliminazione: per via epatica: da non somministrare nei pazienti con insufficienza epatica. Effetti collaterali: può provocare SNC e convulsioni, disturbi all’aumentare della dose, ma alla sospensione della terapia. depressione del che aumentano sono reversibili 31 CLASSE II (PROPRANOLOLO, METOPROLOLO) bloccanti: sono utilizzati anche nell’ipertensione arteriosa e nelle coronaropatie (angina ed infarto) Meccanismo d’azione: vanno a bloccare i recettori , impedendo l’azione delle catecolamine; inducono 1) rallentamento della frequenza cardiaca (bradicardia) 2) inibizione di alcune extrasistoli (effetto antiaritmico) 3) riduzione della forza di contrazione del cuore (risparmio del consumo di O2) 4) vasocostrizione arteriolare, broncocostrizione 32 Il più utilizzato è il PROPRANOLOLO Effetti collaterali: essendo liposolubili si accumulano nelle cellule ricche di lipidi del SNC provocando: depressione psichica, allucinazioni, incubi notturni. Danno anche insufficienza cardiaca, ipotensione arteriosa, diarrea, dolori addominali. Controindicazioni: sono dovute alle proprietà cardiodepressive che ne sconsiglia l’uso nello scompenso cardiaco. Essendo broncocostrittori sono controindicati in soggetti con asma bronchiale. 33 CLASSE III Bloccano i canali del potassio e ne riducono il flusso in uscita durante la ripolarizzazione delle cellule cardiache. Prolungano la durata del potenziale d’azione senza alterare la Fase 0 della depolarizzazione o il potenziale di membrana a riposo. 34 CLASSE III AMIODARONE E’ un derivato benzofuranico contenente iodio nella molecola Effetti: determina un prolungamento del potenziale d’azione con effetti scarsi o nulli sulla membrana Assorbimento: è ben assorbita dopo somministrazione per os. Emivita: 15 - 60 giorni Effetti collaterali: dovuti alla presenza di iodio nella molecola: fotosensibilizzazione con pigmentazione grigio-bluastra delle parti esposte e ipo o ipertiroidismo 35 CLASSE IV (VERAPAMIL, DILTIAZEM) Bloccano i canali del calcio. Riducono la corrente verso l’interno della cellula portata dal calcio con conseguente diminuzione della velocità di depolarizzazione spontanea della Fase 4 FARMACI ANTIANGINOSI 36 Farmaci utilizzati nel trattamento dell’angina (ANTIANGINOSI) 37 I farmaci antianginosi sono utilizzati nel trattamento dell’ANGINA PECTORIS, il caratteristico dolore al torace causato da un insufficiente flusso coronarico che quindi non soddisfa il fabbisogno di O2 del miocardio. Nell’angina da sforzo il dolore è provocato da sforzi fisici, dal freddo, da emozioni intense, da pranzi copiosi. L’angina a riposo è invece causata da spasmo delle coronarie. 38 I farmaci antianginosi tendono a diminuire il fabbisogno di O2 del miocardio e tendono ad aumentare la disponibilità di flusso sanguigno (vasodilatatori). Il trattamento di questa patologia prevede l’utilizzazione di 3 classi di farmaci, da sole o in associazione: 39 NITRATI ORGANICI Nitrati organici causano il rilassamento della muscolatura vasale mediante produzione di NO che attiva la guanilato ciclasi da cui derivano aumentati livelli di cGMP, che inducono defosforilazione della catena leggera della miosina. Sono utilizzati anche nell’ipertensione arteriosa, nello scompenso cardiaco acuto e cronico. 40 NITROGLICERINA: E’ il capostipite dei nitroderivati. Rilascia la muscolatura liscia (vascolare e non) con effetto maggiore nel distretto venoso. In tal modo viene ridotto il ritorno venoso al cuore, riducendo il lavoro e quindi il consumo di ossigeno della pompa muscolare. E’ utilizzata cardiaco anche nello scompenso 41 Vie di somministrazione: • Sublinguale: nitroglicerina in pillole si somministra per via sublinguale nel trattamento di un attacco di angina pectoris. L’azione compare dopo 1-5 min e dura 10-30 min. Data la sua volatilità va conservata in contenitori a chiusura ermetica. Spray: è possibile, in caso di attacco acuto somministrare la nitroglicerina anche come spray. 42 Transmucosa o buccale: anche questa modalità di somministrazione garantisce un effetto immediato (entro 2-5 min) da usare in un attacco acuto. La compressa viene posta sulla mucosa gengivale dell’arcata dentaria superiore all’interno del labbro. Si forma così un gel che rende la compressa aderente alla mucosa fornendo adeguate concentrazioni ematiche. 43 Orale: la somministrazione di nitroglicerina per via orale ha lo scopo di prevenire gli attacchi di angina pectoris. In genere l’azione si evidenzia entro 60-90 min e dura 3-6 hr. Cerotti transdermici: mediante queste preparazioni a cessione lenta di nitroglicerina si garantiscono livelli costanti di farmaco per periodi prolungati (24 hr). Consentono una ottima profilassi dell’attacco ischemico. Effetti collaterali: cefalea, ipotensione, vertigini e tachicardia che può essere normalizzata con i bloccanti. 44 Tempo per il picco dell’effetto e durata dell’azione di alcune preparazioni comuni di nitrati organici 45 BLOCCANTI CANALI DEL Ca2+ (Ca2+ antagonisti) I bloccanti canali del Ca++ inibiscono l’ingresso del Ca++ nelle cellule muscolari cardiache ed in quelle lisce dei letti coronarici e sistemici. Sono quindi VASODILATATORI. Sono utilizzati nella terapia dell’ipertensione arteriosa, dell’angina pectoris e di alcune aritmie. I più utilizzati sono NIFEDIPINA, VERAPAMIL, DILTIAZEM 46 NIFEDIPINA: E’ un potente vasodilatatore periferico e coronarico ed è utilizzato nella terapia dell’angina vasospastica e nell’ipertensione arteriosa. Poiché ha scarsi effetti sul cuore non è utile nelle aritmie. Assorbimento: bene assorbita per os Metabolismo: epatico Eliminazione: renale Effetti collaterali: cefalea, arrossamento del volto, ipotensione, edemi malleolari 47 VERAPAMIL: Rallenta la conduzione cardiaca, ne riduce la frequenza e quindi il fabbisogno di O2. Debole vasodilatatore Assorbimento: Se dato per os bisogna utilizzare dosaggi alti. Per e.v. la somministrazione deve avvenire lentamente. Emivita: E’ molto breve: somministrare almeno 3 volte al giorno Effetti collaterali: cefalea, edema e stipsi DILTIAZEM: Ha effetti simili al verapamil ma è un buon vasodilatatore. Infatti può essere utilizzato anche come antiipertensivo Effetti collaterali: poco frequenti 48 Farmaci utilizzati nel trattamento dell’ipertensione (ANTIIPERTENSIVI) 49 I farmaci antiipertensivi determinano una riduzione della pressione arteriosa (PA) nel paziente. La regolazione della pressione arteriosa dipende da: La maggior parte dei farmaci antiipertensivi abbassa la PA riducendo la gittata cardiaca e/o riducendo le resistenze periferiche 50 51 DIURETICI Agiscono riducendo il volume plasmatico e il contenuto di Na+ e Ca++ dalle pareti arteriolari che diventerebbero meno sensibili agli stimoli costrittori. I diuretici più utilizzati sono i DIURETICI TIAZIDICI (es. IDROCLOROTIAZIDE) IDROCLOROTIAZIDE: riducono il volume plasmatico aumentando l’escrezione di Na+ e di acqua, ciò causa diminuzione del volume extracellulare che causa ridotta gittata cardiaca e flusso ematico renale. Effetti collaterali: Possono indurre ipokaliemia ed iperuricemia 52 ACE-INIBITORI Sono i farmaci antiipertensivi più prescritti. L’enzima di conversione dell’Angiotensina (Angiotensin Converting Enzyme) che trasforma l’Angiotensina I in Angiotensina II, potente vasocostrittore. Questo enzima è in grado di degradare altri peptidi vasodilatatori (bradichinina), rendendoli inattivi. 53 Bradichinina (vasodilatatore) Angiotensina I Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Bradichinina inattiva Angiotensina II (vasocostrittore) Gli ACE-INIBITORI bloccano l’ACE riducendo la formazione dell’ANG II e aumentando la formazione di bradichinina con vasodilatazione arteriolare 54 55 Gli ACE-inibitori sono utilizzati nella terapia dello scompenso cardiaco, come antianginosi e antiipertensivi Il CAPTOPRIL è il capostipite di questa famiglia. E’ un derivato sulfidrilico che viene somministrato 2-3 volte al giorno per la sua breve emivita. Effetti collaterali: tosse secca, eruzioni cutanee, febbre, perdita del gusto, ipotensione 56 ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ANG II Gli effetti vasocostrittori dell’ANG II possono essere bloccati mediante il blocco dei recettori su cui agisce ossia i recettori AT1. Il LOSARTAN è il capostipite dei SARTANI antagonisti dei recettori AT1. Effetti simili agli ACE-inibitori, ma minori effetti collaterali Effetti collaterali: è teratogeno 57 AGENTI SIMPATICOLITICI Sui recettori A. Ad azione centrale Agiscono sul SNC a livello di quelle zone del bulbo preposte alla regolazione del sistema nervoso simpatico. Sono farmaci poco selettivi che oltre a determinare ipotensione vanno a inibire tutta una serie di azioni del simpatico e provocano spesso sedazione, sonnolenza e senso di fatica. viene trasformata nelle -METILDOPA: terminazioni nervose del SNC e simpatico in metildopamina che stimola i recettori del bulbo con riduzione del tono vasocostrittore, della gettata cardiaca con conseguente abbassamento 58 della PA. Clonidina: è un potente stimolante dei recettori 2 centrali ed induce ipotensione. Può essere somministrata per i.m. o per infusione e.v. nelle emergenze ipertensive. B. Ad azione periferica Bloccano i recettori 1 riducendo le resistenze periferiche ed abbassano la PA rilassando la muscolatura liscia vasale. Poiché bloccano le normali reazioni simpatiche di adattamento, possono dare ipotensione ortostatica. Prazosina, doxazosina e terazosina sono alcuni rappresentanti di questa classe. 59 VASODILATATORI AD AZIONE DIRETTA Agiscono inducendo il rilassamento della muscolatura liscia vasale e quindi abbassano la PA. Causano tachicardia riflessa e quindi sono utilizzati in casi di emergenza o in situazioni gravi in associazione ad altri farmaci. IDRALAZINA e MINOXIDIL usato nelle NITROPRUSSIATO SODICO: emergenze ipertensive per infusione e.v. lenta e costante dopo diluizione in glucosata al 5% al riparo dalla luce e monitorando la PA 60 FARMACI ANTIIPERLIPIDEMICI 61 STATINE Sono inibitori reversibili competitivi del substrato naturale dell’enzima 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) riduttasi che catalizza una tappa precoce e limitante la velocità nella biosintesi del colesterolo. 62 63 STATINE Aspergillus terreus Lovastatina* (isolata dall’Aspergillus terreus) Pravastatina** Simvastatina* Atorvastatina Di sintesi ** Fluvastatina Cerivastatina *Sono profarmaci nella forma lattonica che viene trasformata all’idrossiacido attivo ad opera di esterasi presenti nel fegato e nell’intestino ** Sono già in forma attiva 64 Effetto sui lipidi e sulle lipoproteine Sono i farmaci più efficaci nel ridurre i livelli di colesterolemia rappresentano i farmaci di prima scelta nella maggior parte dei pazienti ipercolesterolemici La colesterolemia si riduce del 30-35% dopo pochi giorni di assunzione, in maniera dose-dipendente l’effetto farmacologico è massimo dopo quattro settimane di terapia. 65 La riduzione interessa prevalentemente le LDL fino al 50% dei livelli iniziali. In risposta al ridotto contenuto di colesterolo libero negli epatociti, viene stimolata la trascrizione genica e la sintesi del recettore per le LDL. L’aumentato numero dei recettori rimuove le LDL dal sangue favorendo l’internalizzazione e la degradazione di queste lipoproteine a livello cellulare (epatico) ->> Riduzione dei livelli di colesterolo LDL. 66 Farmacocinetica Somministrazione orale >>>>> metabolismo di primo passaggio (meno del 5-20% della dose somministrata raggiunge il circolo sistemico) Sono metabolizzate a livello epatico (CYP 3A4 e CYP 2C8). I metaboliti (70%) vengono escreti attraverso la bile. L’emivita plasmatica è di 2-3 ore, con l’eccezione dell’atorvastatina che ha un t1/2 di 14-40 ore. 67 Effetti collaterali Aumento transaminasi epatiche (1%). E’ consigliabile misurare i livelli al basale e 3-6 mesi dopo l’inizio della terapia o dopo un aumento della dose. Miopatia e rabdomiolisi per inibizione della sintesi degli steroli a livello della muscolatura scheletrica. 68 FATTORI di RISCHIO Associazione con farmaci (ciclosporina, eritromicina, inibitori di proteasi) che vengono metabolizzati dallo stesso enzima CYP3A4 Il rischio è maggiore con atorvastatina, cerivastatina, lovastatina e simvastatina (che vengono metabolizzate prevalentemente dal CYP3A4) Associazione con altri ipolipemizzanti che causano essi stessi miopatia. Se si sospetta miopatia, si devono valutare i livelli di creatin kinasi; anche in presenza di valori normali, si deve sospendere se il sospetto è reale. 69 Altri effetti collaterali: Impotenza Piastrinopenia Porpora trombotica trombocitopenica Neuropatia periferica Cataratta 70 CONTROINDICAZIONI Le statine sono controindicate in gravidanza e durante l’allattamento. In età fertile le donne che assumono statine devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci 71 FARMACI ANTICOAGULANTI 72 Formazione del tappo emostatico (1) 73 Formazione del tappo emostatico (2) 74 Formazione del coagulo di fibrina 75 FARMACI ANTICOAGULANTI Inibiscono l’azione dei fattori della coagulazione (EPARINA) Interferiscono con la sintesi dei fattori della coagulazione (Antagonisti Vit. K, WARFARIN) 76 Inibitori della trombina: eparina ed eparine a basso peso molecolare Eparina: iniettabile ad azione rapida che interferisce con la formazione di trombi. L’eparina non frazionata è una miscela di GLICOSAMINOGLICANI ANIONICI a catena lineare con un ampio intervallo di PM. E’ fortemente acida per la presenza di gruppi solfato e carbossilici. 77 Le eparine a basso peso molecolare (LMWH, mediamente 4500 dalton, 15 unità monosaccaridiche) Ottenute dall’eparina standard mediante cromatografia per gel-filtrazione, precipitazione con etanolo, o parziale depolimerizzazione con acido nitroso e altri reagenti chimici e enzimatici. Differiscono dall’eparina standard per le proprietà farmacocinetiche 78 Meccanismo d’azione dell’eparina Agisce a livello di numerosi bersagli molecolari, ma l’effetto anticoagulante deriva dal legame all’antitrombina III (α-globulina) con una conseguente rapida inattivazione dei fattori della coagulazione 79 80 In assenza di eparina, l’antitrombina III interagisce molto lentamente con la trombina e con il fattore Xa. In presenza di eparina, l’antitrombina III subisce una modificazione conformazionale che permette all’antitrombina di combinarsi rapidamente e di inibire quella circolante e il Fattore Xa 81 Le LMWH formano un complesso con l’antitrombina e inattivano il Fattore Xa, compreso quello presente sulla superficie delle piastrine, ma non si legano in maniera così forte alla trombina. Quindi è meno probabile che le LMWH attivino le piastrine quiescenti. 82 USI TERAPEUTICI: L’eparina e le LMWH limitano l’espansione dei trombi attraverso l’inibizione della formazione di fibrina. L’eparina è usata per trattare la trombosi venosa profonda e embolia polmonare; riduce l’incidenza di episodi tromboembolici ricorrenti. Si usa a scopo profilattico per prevenire la trombosi venosa postoperatoria e in pazienti nella fase acuta dell’infarto miocardico. Usata anche nelle apparecchiature extracorporee per impedire la trombosi. Le LMWH (enoxaparina e dalteparina) somministrazione 83 s.c.; terapia ambulatoriale L’eparina NON attraversa la placenta Rappresenta il farmaco di scelta in gravidanza. Se possibile, il farmaco dovrebbe essere sospeso 24 ore prima del parto, per minimizzare il rischio di emorragia postpartum. 84 85 Farmacocinetica Vie di somministrazione • Infusione endovenosa continua a dose piena (AZIONE IMMEDIATA) • Iniezione sottocutanea a basso dosaggio: PROFILASSI. Notevole variabilità nella biodisponibilità e l’inizio dell’azione è ritardato di 1-2 ore. 86 87 FARMACOCINETICA ASSORBIMENTO: per ottenere un effetto immediato l’eparina si somministra in bolo endovenoso. Quest’ultimo è seguito da dosi più basse o da infusione continua per 7-10 giorni, regolando la dose in modo che il tempo parziale di tromboplastina attivata (aPTT) sia 1,5-2,5 volte quello dei controlli normali. aPTT (è il tempo che impiega il sangue ricalcificato a coagulare dopo l’aggiunta in provetta di fosfolipidi a carica elettrica negativa e di caolino) METABOLISMO: Legame a proteine e captazione da parte del sistema monociti-macrofagi porta a prodotti inattivi. 88 EFFETTI AVVERSI E’ necessario un accurato controllo del tempo di sanguinamento Possono presentare reazioni antigeniche perché provenienti da fonti animali Numero eccessivamente basso di piastrine, conseguente interruzione della terapia 89 ANTAGONISTI VITAMINA K Gli anticoagualnti cumarinici (warfarin e dicumarolo) antagonizzano le funzioni di cofattore della vit. K Warfarin (inizialmente usato come topicida) usato in clinica come anticoagulante orale, anche se il suo uso è andato riducendosi per la disponibilità delle LMWH. 90 MECCANISMO D’AZIONE: Molti fattori proteici coinvolti nelle reazioni della coagulazione (Fattori II, VII, IX e X) dipendono, per la loro sintesi da parte del fegato, dalla vitamina K 91 FARMACOCINETICA: ASSORBIMENTO: Rapido e completo per via orale. Legame per il 99% all’albumina. Attraversa rapidamente la placenta METABOLISMO: Epatico (cit. P450, prodotti inattivi) Coniugazione con ac. glucuronico; Escrezione urine e feci 92 EFFETTI AVVERSI: EMORRAGIE: è importante tenere frequentemente sotto controllo l’effetto anticoagulante e modificarlo INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI Il warfarin non deve essere mai usato in gravidanza perché è teratogeno e può causare aborto 93