PhD Thesis: Low-Noise CMOS Circuits and - ETH E

DISS. ETH NO. 21,589
Low-Noise CMOS Circuits and
System Design of an
Integrated Microelectrode Array
with High Channel Count
A thesis submitted to attain the degree of
DOCTOR OF SCIENCES of ETH ZURICH
(Dr. sc. ETH Zurich)
presented by
MARCO BALLINI
Laurea in Ingegneria Elettronica
Università degli Studi di Firenze, Italy
born on 22.07.1974
citizen of Italy
accepted on the recommendation of
Prof. Dr. Andreas Hierlemann
Prof. Dr. Michael Vellekoop
Dr. Christoph Hagleitner
2013
Abstract
This thesis reports on the design of low-noise readout circuits for extracellular
electrophysiological recordings and on the system integration of a complementarymetal-oxide-semiconductor (CMOS) microelectrode array (MEA) with a very
large number of readout channels.
MEAs provide simultaneous access to many recording sites, which is necessary to
investigate the functional properties and coordinated activity of complex cellular
networks. Due to the non-invasive nature of extracellular recordings, long-term
experiments can be conducted on cell cultures and tissues. For these reasons,
MEAs are extensively used for basic neuroscience research, pharmacological, and
toxicological studies.
Several advantages arise from using CMOS technology to implement MEAs.
Large sensing areas with high spatial resolution can be realized, as the electrodes can be accessed and read out by means of multiplexing techniques. The
integration of recording amplifiers and analog-to-digital (A/D) converters, on
the same substrate of the electrodes, enable robust data transmission by reducing the parasitic effects of off-chip connections and electromagnetic interferences,
which degrade signal quality. Moreover, the number of pins can be significantly
reduced, since the signals can be read out by time-division multiplexing, allowing for the simultaneous recording from a very large number of electrodes, in
excess of one thousand. Furthermore, by relying on CMOS technology, other
important features can also be integrated on the same substrate, such as stimulation capabilities, crucial to study the response of cellular networks to controlled
stimuli.
The chip presented in this thesis features a large sensing area of 3.85 mm ×
2.10 mm, composed of 26’400 electrodes placed at a center-to-center pitch of
17.5 µm, and 1024 low-noise recording channels. The readout units provide
amplification of up to 78 dB with a noise level as low as 2.4 µVrms in the action
potential signal band (300 Hz–10 kHz). Low-noise levels in the readout circuits
are, in fact, essential because of the low amplitude of the extracellular signals,
which is on the order of few tens of µV. The amplified signals are digitized at
20 kS/s with 10-bit resolution by parallel single-slope ADCs. Current and voltage
stimulation capabilities are provided by three 10-bit DACs and 32 buffers. An
analog switch matrix is used to connect the readout and stimulation units to a
selectable subset of electrodes. The low power consumption of the chip, 75 mW,
obviates an overheating of the sensitive cells cultured on the chip surface.
Electrophysiological recordings of neural and cardiac cells were demonstrated to
validate the device functionality in a typical experimental scenario. The spontaneous activity of acute retina, cultured cortical neurons, and cardiomyocytes
was recorded and analyzed. Owing to the high spatial density and low-noise
characteristics, individual neurons could be identified.
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Abstract
Alternative schemes for the detection of electrophysiological signals, based on
current and charge mode sensing, were also investigated. A compact front-end
amplifier providing both modes was implemented and characterized. A comparison of the signal-to-noise ratio with the voltage mode was performed by using an
equivalent electrical model that includes the effects of the electrode-electrolyte
interface.
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Sommario
Questa tesi descrive la progettazione e lo sviluppo di circuiti elettrici a basso
rumore per misurazioni in ambito elettrofisiologico di segnali extracellulari e
l’integrazione di un elevato numero di tali canali con un array di microelettrodi
(MEA), basato su tecnologia CMOS.
Gli array di microelettrodi consentono l’accesso simultaneo a molti punti di misura, così da poter investigare le proprietà funzionali e l’attività coordinata di
complesse reti cellulari. Grazie alla non-invasività, la misura di segnali extracellulari consente esperimenti a lungo termine su tessuti e colture cellulari. Per
questi motivi, i MEA trovano largo impiego nella ricerca di base in neuroscienze
e in studi farmacologici e tossicologici.
L’utilizzo della tecnologia CMOS per lo sviluppo di MEA porta diversi vantaggi.
È infatti possibile accedere agli elettrodi con tecniche di multiplazione, consentendo la realizzazione di sensori con una superficie elevata e con alta risoluzione
spaziale. Inoltre, l’integrazione di amplificatori e convertitori analogico/digitale
(A/D) nello stesso dispositivo su cui si trovano gli elettrodi permette una trasmissione dei dati robusta, riducendo gli effetti parassiti delle connessioni esterne
e delle interferenze elettromagnetiche che degradano la qualità dei segnali. L’amplificazione e la conversione A/D integrata porta anche ad una significativa riduzione del numero dei pin del dispositivo, dal momento che i segnali possono essere
letti con multiplazione a divisione di tempo. Ciò rende possibile la registrazione simultanea di un gran numero di elettrodi, nell’ordine delle migliaia. Infine,
usando la tecnologia CMOS, altre importanti funzioni possono essere altresì integrate nello stesso dispositivo, quali, ad esempio, la stimolazione elettrica, utile
per studiare la risposta di una rete cellulare a stimoli controllati.
Il chip presentato in questa tesi presenta una ampia superficie attiva, 3.85 mm ×
2.10 mm, composta da 26’400 elettrodi posti ad una distanza di 17.5 µm (da centro a centro). Nel dispositivo sono stati integrati 1024 canali per la registrazione
simultanea dei segnali elettrofisiologici. Ogni canale fornisce una amplificazione
fino a 78 dB con un basso livello di rumore, 2.4 µVrms nella banda di frequenza
dei potenziali di azione dei neuroni (300 Hz–10 kHz). Nei circuiti di lettura le
caratteristiche di basso rumore sono essenziali, per via della piccola ampiezza
dei segnali extracellulari, intorno alle poche decine di microvolt. I segnali sono
digitalizzati a 20 kS/s da convertitori A/D paralleli a singola rampa con una risoluzione di 10 bit. La possibilità di stimolare elettricamente le cellule coltivate
sul dispositivo, sia in corrente che in tensione, è fornita da tre convertitori digitale/analogico a 10 bit e 32 buffer. Una matrice di interruttori analogici consente
di connettere le unità di lettura e di stimolazione ad una selezione arbitraria
degli elettrodi. Il basso consumo totale di potenza del chip, 75 mW, evita il
surriscaldamento delle cellule coltivate sulla superficie del dispositivo.
La misura di segnali elettrofisiologici da cellule nervose e cardiache è state dimostrata per validare la funzionalità del dispositivo e la sua idoneità a tipiche
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Sommario
applicazioni pratiche. L’attività spontanea di retina, colture di neuroni corticali
e cardiomiociti è stata acquisita ed analizzata. Grazie alla elevata risoluzione spaziale e al basso rumore elettronico, è stato possibile identificare singoli
neuroni.
Sono stati anche investigati schemi alternativi per la misura di segnali elettrofisiologici, basati sulla rilevazione di corrente o di carica. Un amplificatore capace
di operare in entrambe le modalità è stato fabbricato e caratterizzato. Una comparazione del rapporto segnale/rumore con la modalità di misura di tensione è
stata effettuata utilizzando un modello elettrico equivalente che include gli effetti
dell’interfaccia elettrodo-elettrolita.
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