I caratteri legati ai cromosomi un`eccezione rispetto alle leggi di
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I caratteri legati ai cromosomi sessuali sono un’eccezione rispetto alle leggi di Mendel I caratteri legati ai cromosomi sessuali sono un’eccezione rispetto alle leggi di Mendel • il sesso di un individuo dipende da due cromosomi: normalmente le femmine hanno 2 cromosomi X (XX), mentre i maschi hanno 1 cromosoma X e 1 cromosoma Y (XY). Una figlia femmina eredita un cromosoma X da sua madre ed un cromosoma X da suo padre; un figlio maschio, invece, eredita un cromosoma X da sua madre ed un cromosoma Y da suo padre. Eredità legata al sesso • Descrive il comportamento mostrato da coppie di geni recessivi e dominanti situati sul cromosoma X • Ci sono delle patologie genetiche che dipendono da geni collocati sul cromosoma sessuale X, che presenta molti geni importanti per la crescita di un individuo. • Il cromosoma Y, invece, è piccolo e contiene i geni necessari per lo sviluppo maschile e la produzione degli spermatozoi: eventuali difetti su questo cromosoma sono correlati a deficit della fertilità maschile. Nessun gene vitale risiede solo sul cromosoma Y malattie ereditarie recessive legate al cromosoma sessuale X Esempi : l’emofilia, il Daltonismo e distrofia muscolare Maschi possono essere malati le femmine portatrici sane per la maggior parte dei casi, possono essere malate sono nel caso in cui entrambi i genitori portino il gene difettoso(mamma portatrice papà malato) La maggior parte delle malattie legate al cromosoma X sono recessive. • Le mutazioni di geni localizzati sul cromosoma X sono causa di malattia nei soggetti di sesso maschile, perchè possiedono un solo cromosoma X. • Le femmine, invece, avendo due cromosomi X, possono essere portatrici sane in quanto l'altro cromosoma X contiene una copia normale del gene. • Normalmente la persona portatrice non ha la malattia ma, in alcuni casi, può mostrare lievi sintomi della patologia. • Una mamma, portatrice sana di una malattia recessiva legata al cromosoma X, trasmette la forma mutata del gene sia ai figli maschi sia alle figlie femmine. X Y X XX XY X XX XY La figlia femmina che erediterà la copia mutata del gene sarà portatrice sana, come la madre. Il figlio maschio, che erediterà la copia mutata del gene dalla mamma, sarà malato perché ha un solo cromosoma X non ha una copia del gene sano. Ad ogni gravidanza, se la coppia ha una figlia femmina avrà il 50% di probabilità che sia sana ed il 50% di probabilità che sia portatrice sana; se la coppia concepisce un figlio maschio avrà il 50% di probabilità che sia sano ed il 50% di probabilità che, invece, manifesti i sintomi della malattia. il papà presenta una malattia recessiva legata al cromosoma X trasmette la copia mutata del gene responsabile a tutte le figlie femmine. Esse saranno portatrici sane della malattia. Tutti i figli maschi, invece, ereditano dal padre il cromosoma Y e saranno, quindi, sani. Vediamo lo stesso concetto attraverso un disegno: X Y X XX XY X XX XY nella rara eventualità in cui la mamma sia portatrice sana di una malattia recessiva legata al cromosoma X ed il papà sia malato della medesima malattia, anche le figlie femmine possono presentare la patologia. X Y X XX XY X XX XY può accadere frequentemente nei matrimoni tra consanguinei. Quest'ultima considerazione riguarda tutte le patologie ereditarie, indipendentemente dal cromosoma coinvolto: i consanguinei, infatti, hanno una maggior quantità di geni in comune ed è, quindi, più facile che si manifestino patologie ereditarie. Il daltonismo • malattia ereditaria recessiva X-linked • Il daltonismo consiste in una cecità ai colori, ovvero nell'inabilità a percepire i colori (del tutto o in parte). • Esistono diversi tipi di daltonismo. I più diffusi sono dovuti ad alterazioni ereditarie dei fotorecettori Daltonismo :carattere recessivo legato al cromosoma X Emofilia • L'emofilia è una malattia ereditaria recessiva X-linked umana comportante una grave insufficienza nella coagulazione del sangue dovuta alla mancanza, totale o parziale, del "fattore VIII" (emofilia A) • Il Fattore VIII è un fattore essenziale della coagulazione del sangue noto anche come fattore anti-emofiliaco (AHF). Negli esseri umani, il Fattore VIII è codificato dal gene F8 sul cromosoma X. • Difetti in questo gene concorrono nell'insorgenza dell'emofilia A. • L'emofilia colpisce quasi esclusivamente i maschi. Le poche donne affette sono frutto di un padre emofilico e una madre portatrice, oppure di mutazioni genetiche. I maschi affetti possono avere parenti affetti dal lato materno Distrofia muscolare • La distrofia muscolare è una malattia degenerativa di origine genetica X-linked che porta ad un progressivo indebolimento di tutta o di parte della muscolatura Studi di Morgan dimostrano il concetto mendeliano di gene e la teoria cromosomica dell’ereditarietà -geni xlinked Si può dimostrare che un dato gene si trova sul cromosoma X grazie alla specifica modalità di trasmissione degli alleli recessivi legati alla X. • Nel 1910 fu il genetista Thomas Hunt Morgan con i suoi studi su Drosophila dimostrò che il gene per il colore degli occhi è localizzato sul cromosoma X e produsse così una delle prove più convincenti del concetto mendeliano di gene e della teoria cromosomica dell’ereditarietà. • Morgan aveva osservato nel moscerino della frutta la comparsa del carattere occhi bianchi, recessivo rispetto al carattere occhi rossi. Incrociando femmine di Drosophila ad occhi rossi con maschi ad occhi bianchi Morgan ottenne in F1 il 100% di individui ad occhi rossi. Incrociando gli ibridi F1 Morgan ottenne in F2 3/4 degli individui ad occhi rossi 1/4 di individui ad occhi bianchi Le femmine erano tutte ad occhi rossi, i maschi erano per metà ad occhi rossi e per metà ad occhi bianchi. • Queste anomalie si potevano spiegare ammettendo che il gene per il colore dell’ occhio fosse localizzato sul cromosoma sessuale X e che sul cromosoma sessuale Y del maschio non vi fosse alcun gene normale corrispondente. Incrociando femmine di Drosophila ad occhi rossi con maschi ad occhi bianchi Morgan ottenne in F1 il 100% di individui ad occhi rossi Incrociando femmine omozigoti occhi bianchi con maschi eterozigoti occhi rossi Morgan ottenne femmine ad occhi rossi maschi ad occhi bianchi fine effetto Lyon • L'inattivazione del cromosoma X, detto anche effetto Lyon o lyonizzazione, è un normale processo biologico che interessa tutte le femmine di mammifero e che consiste nella disattivazione (perdita di funzione) di uno dei due cromosomi sessuali X presenti nelle loro cellule. Tale cromosoma viene "silenziato", ovvero reso inerte dal punto di vista trascrizionale, tramite impacchettamento in un'unità densa di eterocromatina a formare una struttura inerte definita corpo di Barr; il risultato di tale processo è un'attenuata espressione, in tutte le cellule, dei geni portati dai cromosomi X, e dei fenotipi da essi manifestati (i cosiddetti caratteri legati al sesso). • Le femmine di mammifero, infatti, possiedono due copie di cromosoma X in ciascuna cellula (a differenza dei maschi, che portano un X e un Y); la trascrizione dei geni presenti in entrambi porterebbe ad una pericolosa sovraespressione dei loro prodotti, che viene così evitata inattivandone uno dei due. Nella quasi totalità dei mammiferi, il cromosoma da disattivare viene scelto a caso fra i due disponibili, e cellule diverse di uno stesso organismo possono avere un differente X attivo (e, conseguentemente, l'espressione di alleli diversi per geni presenti in eterozigosi sui due cromosomi). Il corpo di Barr • Durante l’interfase del ciclo cellulare, nel nucleo di ogni cellula degli individui di sesso femminile, si può vedere un addensamento di cromatina chiamata Corpo di Barr. Si tratta di uno dei due cromosomi X condensati e geneticamente inattivi • Normalmente il corpo di Barr è presente nelle femmine di mammifero (con genotipo XX) ed assente nei maschi (XY). Esso è però assente nelle donne con Sindrome di Turner (X0), presente nei maschi XXY (Sindrome di Klinefelter )e presente in due esemplari nelle femmine XXX: il numero dei corpi di Barr è quindi uguale a quello dei cromosomi X meno uno. • Una volta che una cellula somatica ha inattivato un cromosoma X, quello stesso rimane inattivo nelle sue discendenti. L'inattivazione non avviene nelle cellule germinali, in quanto questo causerebbe la mancata espressione dei geni legati al sesso nello zigote. Espressione di geni dall'X inattivato • Malgrado l'inattivazione dell'X, alcuni dei geni presenti sul cromosoma silenziato vanno comunque incontro a trascrizione e traduzione, "sfuggendo" all'inattivazione. • in condizioni normali risultano espressi regolarmente da entrambi i cromosomi X; La maggior parte di questi geni si trova in quelle regioni del cromosoma X analoghe a regioni presenti sull'Y: le cosiddette regioni pseudoautosomiche. • Dal momento che i geni che esse contengono vengono ricevute in duplice copia in entrambi i sessi, non necessitano di meccanismi di compensazione nelle femmine: probabilmente per questo motivo tali geni sono suscettibili di trascrizione anche nel cromosoma X inattivato. Sindrome di Turner (genotipo X0) e Sindrome di Klinefelter (genotipo XXY). • L'esistenza di geni capaci di sfuggire all'inattivazione dell'X spiega per quale motivo esseri umani con un numero anomalo di cromosomi X mostrino fenotipi anomali: è il caso delle sindromi note come Sindrome di Turner (genotipo X0) e Sindrome di Klinefelter (genotipo XXY). Se l'inattivazione dell'X fosse totale, non vi dovrebbe essere differenza tra questi genotipi ed un assetto cromosomico normale (ovvero, individui XX, X0 e XXY avrebbero comunque un solo X attivo); al contrario, la presenza di geni non silenziati causa scompensi nel dosaggio dei loro prodotti, che generano tali fenotipi patologici. • L'esatto meccanismo tramite cui i geni delle regioni pseudoautosomiche sfuggano al silenziamento non sono ancora conosciuti, tuttavia queste regioni mostrando delle distinte caratteristiche nel loro impacchettamento cromatinico. Monozigosi • L'effetto Lyon(inattivazione del cromosoma X) avviene nelle femmine di tutte le specie di mammifero, esseri umani compresi; la disattivazione casuale di uno dei due cromosomi X in ciascuna cellula causa di fatto monozigosi degli alleli presenti sul cromosoma non silenziato, che vengono dunque espressi in quella cellula, anche se recessivi. Mosaicismo genetico • Le femmine eterozigoti non hanno effetti evidenti. • Ad esempio, le portatrici sane dell'emofilia hanno comunque Fattore VIII funzionante nel sangue: questo perché la casualità dell'inattivazione fa sì che esistano comunque cellule che esprimono il gene. • Gli effetti della lyonizzazione diventano però evidenti a livello locale, in singole cellule o in piccole popolazioni di cellule derivate da una progenitrice comune, che, anche se di fatto eterozigoti, possono esprimere alleli recessivi di geni presenti sul cromosoma X: una delle cause del fenomeno noto come mosaicismo genetico. • Ad esempio, donne eterozigoti per un allele che produce uno smalto dentale leggermente satinato possono trovarsi ad avere denti con una striscia di smalto normale e una di smalto satinato, se parte della gengiva sottostante esprime un gene e parte l'altro. • All'inattivazione del cromosoma X è dovuta anche la pezzatura del pelo di alcune gatte (gatto calico ), infatti è sul cromosoma X che si trova il gene che determina il colore del pelo, inattivando casualmente un cromosoma X di ogni cellula (random X-chromosome inactivation) si ha un vero e proprio mosaico di cellule e dunque di colori del pelo. Se ad esempio, i due cromosomi X portano rispettivamente uno il gene del colore nero e l'altro il gene del colore marrone, annullando casualmente uno dei due cromosomi si avrà una ripartizione casuale del colore nero e marrone sul pelo della gatta.
