EPILESSIA FOCALE IN GRAVIDANZA
TRATTATA CON CARBAMAZEPINA EVITARE
AGGIUNTA DI ACIDO VALPROICO
La carbamazepina (CBZ) è un'importante opzione per le donne affette da epilessia focale in età
fertile ed è uno dei tre farmaci antiepilettici (AED) più frequentemente prescritti in gravidanza,
insieme alla lamotrigina e all'acido valproico. Ora uno studio pubblicato online su Epilepsy
Research dimostra per la prima volta l'aumento significativo del rapporto cordone
ombelicale/materno del livello sierico sia di CBZ sia del suo metabolita attivo CBZ-10-11epossido in presenza concomitante di acido valproico e AED enzima-induttori.
14 marzo 2016
La carbamazepina (CBZ) è un’importante opzione per le donne affette da epilessia focale in età
fertile ed è uno dei tre farmaci antiepilettici (AED) più frequentemente prescritti in gravidanza,
insieme alla lamotrigina e all’acido valproico. Ora uno studio pubblicato online su Epilepsy
Research dimostra per la prima volta l’aumento significativo del rapporto cordone
ombelicale/materno del livello sierico sia di CBZ sia del suo metabolita attivo CBZ-10-11epossido in presenza concomitante di acido valproico e AED enzima-induttori.
«Il rischio degli effetti teratogeni della CBZ sembrano essere dose-dipendenti, tuttavia il
meccanismo con cui la CBZ esercita la sua teratogenicità rimane in gran parte sconosciuto». È la
premessa degli autori di questo studio, guidati da Milan Grundmann, del Dipartimento di
Farmacologia Clinica dell’Università di Ostrava (Repubblica Ceca), focalizzato sul rischio delle
malformazioni al feto dall’uso di AED in gravidanza.
Il complesso metabolismo della carbamazepina
«Il 99% della CBZ è metabolizzata dal fegato; gli isoenzimi 3A4 e 3A5 del citocromo P450
(CYP) sono i più importanti nella conversione della CBZ a CBZ-10,11-epossido, il metabolita
attivo. L'epossido è poi metabolizzato al metabolita inattivo CBZ-10,11-diolo dall’epossido
idrolasi microsomiale ed escreto nelle urine. È stato riportato che la CBZ è metabolizzata in
epossido nel fegato fetale umano» spiegano gli autori.
Clonazepam (CLZ), lamotrigina (LTG) e topiramato (TPM) non influenzano la farmacocinetica
della CBZ. Fenobarbital (PB), fenitoina (PHT) e primidone (PRM), invece, aumentano il
metabolismo della CBZ tramite il CYP3A4, mentre l'acido valproico (VPA) frena il metabolismo
dell’epossido inibendo l’epossido idrolasi. Circa il 70-80% della CBZ (il 50-60% dell’epossido) è
legata alle proteine plasmatiche nello stato di non gravidanza, ricordano Grundmann e colleghi.
La frazione libera della CBZ aumenta durante la gravidanza, dal 0,23 al basale a un massimo di
0,32 nel terzo trimestre. Tuttavia, la clearance libera e totale della CBZ e dell’epossido non
cambiano sostanzialmente durante la gravidanza, e il peggioramento della frequenza delle crisi
non è associata a una riduzione delle concentrazioni totale o libera della CBZ.
«La misura del rapporto tra il livello sierico del farmaco a livello del cordone ombelicale e
materno alla nascita è il metodo spesso utilizzato per valutare il trasferimento transplacentare.
Tuttavia, i dati relativi al passaggio transplacentare della CBZ e soprattutto del CBZ-10,11epossido rimangono scarse».
Scoperta l’interazione tra antiepilettici nell’aumento del passaggio transplacentare
Gli studiosi hanno pertanto seguito il trasporto della CBZ e del CBZ-10,11-epossido attraverso la
placenta e analizzato i loro livelli sierici nel cordone ombelicale, materni e il loro rapporto, la
clearance orale apparente materna della CBZ e l'influsso della co-somministrazione di induttori
enzimatici (PRM e PHT) e VPA. Sono stati anche analizzati i rapporti tra peso alla nascita (e
lunghezza del nato) e dose giornaliera, dose correlata al peso corporeo e livelli della CBZ materna
e del cordone ombelicale.
In particolare, spiegano gli autori, «abbiamo analizzato in una coorte di 114 donne i livelli di CBZ
e CBZ-10,11-epossido nel siero materno e del cordone ombelicale alla nascita retrospettivamente
nel corso di 25 anni. Sono stati valutati la clearance orale apparente materna della CBZ, il
rapporto del livello cordone ombelicale/materno e il rapporto tra CBZ-10-11-epossido e CBZ. È
stato inoltre indagato l'influsso della co-somministrazione di acido valproico o AED enzimainduttori»
I livelli di CBZ materni variavano da 0,6 a 11,8 mg/L (CBZ-10,11-epossido 0,1-2,5 mg/L) e nel
cordone ombelicale tra 0,1 e 10,5 mg/L (CBZ-10,11-epossido 0,1-2,2 mg/L). Il rapporto del
livello tra cordone ombelicale e materna di CBZ è variato tra 0,03 e 2,23 (mediana 0,80) e di
CBZ-10,11-epossido tra 0,17 e 2,00 (mediana 0,83).
La somministrazione concomitante con induttori enzimatici ha aumentato significativamente la
clearance orale apparente materna di circa il 50% e la co-somministrazione di VPA di circa il
70%. La combinazione di VPA ha aumentato significativamente il tasso di CBZ-10,11-epossido
rispetto al farmaco progenitore sia nel siero materno (di circa l’80%) sia nel cordone ombelicale
(100%).
Notevoli variazioni di concentrazioni sieriche
«Abbiamo dimostrato correlazioni altamente significative tra livelli materni di CBZ, nel cordone
ombelicale e nei livelli di CBZ-10-11-epossido» commentano gli autori. In particolare «abbiamo
documentato che l'aggiunta di VPA aumenta significativamente il livello di CBZ-10-11-epossido
nel cordone ombelicale, il rapporto dei livelli di CBZ-10-11-epossido tra cordone ombelicale e
madre (di circa il 50%), il rapporto tra il livello di CBZ-10-11-epossido sia nel siero materno (di
circa l’80%) e soprattutto nel cordone ombelicale (100%)».
Soprattutto «abbiamo scoperto che la somministrazione concomitante di induttori enzimatici ha
aumentato significativamente la clearance orale apparente materna di CBZ, in media, di circa il
50% e la co-somministrazione di VPA di circa il 70%».
Da notare che il Registro europeo e internazionale dei farmaci antiepilettici e gravidanza
(EURAP) ha riiportato che, in monoterapia, il rischio di malformazioni congenite maggiori
(MCM) aumenta in modo dose-dipendente con CBZ. Le frequenze di malformazioni più basse
sono state osservate con meno di 400 mg/giorno di CBZ al momento del concepimento.
L’importanza preventiva di questo studio
L’aspetto fondamentale di questo studio è quello di avere portato nuove informazioni non solo
relative alla CBZ e ai livelli del suo metabolita attivo nel siero materno e del cordone ombelicale,
ma anche circa le variazioni della clearance orale apparente materna della CBZ e l'influenza di cotrattamenti con altri AED, in particolare VPA.
L’ipotesi formulata dagli autori è che il potenziale effetto teratogeno della CBZ in combinazione
con VPA possa essere associato con la maggiore esposizione prenatale a CBZ-10,11-epossido
attraverso l'inibizione dell’epossido idrolasi nel fegato fetale.
Kacirova I, Grundmann M, Brozmanova H. Concentrations of carbamazepine and carbamazepine10,11-epoxide in maternal and umbilical cord blood at birth: influence of co-administration of
valproic acid or enzyme-inducing antiepileptic drugs. Epilepsy Res, 2016 Mar 1.
