TUMORI VESCICALI
Nonostante i numerosi studi sulla loro genesi e i più
avanzati metodi diagnostico-terapeutici queste
neoplasie continuano ad essere gravate da una
elevata morbilità e mortalità, poichè la loro
aumentata prevalenza annulla i vantaggi ottenuti dal
miglior trattamento terapeutico
TUMORI VESCICALI
TUMORI PRIMITIVI
Carcinoma vescicale = 5% tumori maligni
7 neoplasia maligna più comune: 3.2%
Prevalenza:
Età: 55-65 aa
Sesso: M = 260000 casi/anno; F = 76000 casi /anno (3/1)
Geografica: >>> USA, Europa; <<< Cina
Razza: >>> uomini bianchi; <<< neri americani
TUMORI VESCICALI
Fumo di sigaretta: è il più importante fattore di rischio
• 60% uomini, 30% donne
• Durata
• Intensità (>> 40/die sigarette)
Fattori occupazionali:
• Arilamine (2-naftilamina) (Pashos et al, Cancer Pract
2002)
• 25% dei cancri della vescica
• Dopo 15-40aa
• Fenacetina: Nefropatia analgesica
CARCINOMA VESCICALE: Fattori di rischio
Farmaci
• Ciclofosfamide
cistiti emorragiche
cancro vescicale
• Clornafazina (policitemia) (Thiede et al ActaMed Scand 1969)
Infezioni croniche
• Schistosoma haematobium: carcinoma squamoso
• Calcolosi
• Cistiti
Arsenico
• nelle acque da bere
Caffè
• Rischio nei bevitori vs non bevitori (Hartge P et al J Natl Cancer
1983)
• Rischio nei bevitori non fumatori (Wool HCG et al Eur J Cancer
Prev 2002)
Dolcificanti
• Saccarina
CARCINOMA VESCICALE: Fattori di rischio
• Sensibilità dell’urotelio ai cancerogeni
• Teoria della clonalità
• Delezioni Cromosoma 9
• Delezioni Cromosoma 7,11,17(p53)
• VEGF
Cr. papillari a basso grado
Cr. papillari ad alto grado
Tumori a basso grado
(infiltrazione muscolare)
CARCINOMA VESCICALE: Patogenesi
Tipo di crescita
• Tumori esofitici
Non invasivi
Invasivi
(crescita endoluminale)
• Tumori endofitici
Invasivi
• Tumori planofitici
CIS
Morfologia
• papillare (ø max variabile 1-5 cm )
• nodulare
• piatto
• forme miste
CARCINOMA VESCICALE: Morfologia
Tumori primitivi: parete laterale e posteriore, collo vescicale
Tumori epiteliali: 95%
Papilloma
(75-90%)
(raro)
(2-15%)
(<2%)
(<2%)
Carcinoma uroteliale
Transizionale (uroteliale)
Invertito
Squamoso
Papillare
Piatto
Carcinoma uroteliale con metaplasia
Carcinoma squamoso
Adenocarcinoma
Carcinoma indifferenziato
ghiandolare
squamosa
Verrucoso
Sarcomatoide
Intestinale
Mucinoso
A cellule ad anello con castone
A cellule chiare
A piccole cellule
Lymphoepithelioma-Like
Classificazione dei tumori vescicali (WHO ’98)
Tumori mesenchimali: 5%
Benigni
Leiomioma
Neurofibroma
Emangioma
A cellule granulose
Maligni
Leiomiosarcoma
Rabdomiasarcoma
Miscellanea
Linfoma
Melanoma
Carcinosarcoma
Feocromocitoma (paraganglioma)
Classificazione dei tumori vescicali (WHO ’98)
Tumori secondari: collo vescicale/trigono
• Diffusione diretta da organi limitrofi
Carcinomi
Rene
Prostata 19%
Colon 21%
Apparato genitale femminile 11%
Apparato genitale maschile
Retroperitoneo
• Metastasi a distanza
Carcinomi
Mammella
Polmone 2,5-4%
Stomaco
Linfomi
Melanomi
Classificazione dei tumori vescicali (WHO ’98)
Tumori uroteliali (a cellule transizionali)
WHO (1973)
WHO (1998)
WHO (1999)
Chang et al (2000)
Papilloma
Papilloma
Papilloma
Papillare
Papilloma
Neoplasia uroteliale
papillare ad incerto
potenziale di malignità
Grado1
Neoplasie uroteliale
papillare a basso
potenziale di malignità
Grado1
Grado1
Grado2
Ca uroteliale papillare a
basso grado di malignità
Grado2
Grado2
Grado3
Ca.uroteliale papillare ad
alto grado di malignità
Grado3
Grado3
Piatto
Atipia reattiva
Atipia di incerto
significato
Displasia
CIS/ Displasia severa
Atipia reattiva
Displasia
CIS/ Displasia severa
Caratteristiche istologiche delle neoplasie uroteliali (Epstein et al WHO 1998)
Papilloma
Neoplasia uroteliale
papillare a basso
potenziale di malignità
Carcinoma uroteliale
papillare a basso grado di
malignità
Carcinoma uroteliale
papillare ad alto grado di
malignità
Papille
delicate
Delicate occasionalmente
fuse
Fuse ramificate e delicate
Fuse ramificate e delicate
Organizzazione cellulare
Identica al normale
Polarità normale qualche
ispessimento, coesive
Prevalentemente ordinate
con minimo affollamento
e minima perdita di
polarità ,coesive
Prevalentemente
disordinate con frequente
perdita di polarità qualche
ispessimento spesso non
coesive
Diametro nucleare
Identico al normale
Uniformemente
ingrandito
ingrandito
ingrandito
Forma nucleare
Identica al normale
Alungata rotonda ovale
Rotonda, allungata alterata
per forma e contorni
Moderato e/o marcato
pleomorfismo
Cromatina
Fine
Fine
lieve addensamento
Marcato addensamento
fino all’ipercromatismo
nucleare
Nucleoli
Assenti
Da assente a inconsistente
Piccolo e regolare
Nucleoli multipli e bene
evidenti
Mitosi
Assenti
Rare,basali
Occasionalmente ma ad
ogni livello
Di solito frequenti ad ogni
livello
Cellule ad ombrello
Uniformemente presenti
Presenti
Di solito presenti
Possono essere assenti
ARCHITETTURA
CITOLOGIA
Carcinomi uroteliali a basso grado
• Papillari
• Monomorfismo cellulare
• Non invasivi
• Diploidi
• Limitate anomalie cromosomiche e
geniche
• Recidiva: 75 %
• Recidive ad alto grado: 2-10%
Carcinomi uroteliali ad alto grado
• Papillari e/o Nodulari
• Polimorfismo / anaplasia cellulare
• Invasivi
• Aneuploidi
• Frequenti alterazioni cromosomiche e
geniche
• Potenzialità metastatica
• Letali entro 10 aa: 60%
CIS piatto
Alto grado
Spesso plurifocale
Recidive: 75%
Invasività: 50%
CARCINOMA VESCICALE: Morfologia
(Murphy et al, 1999)
Adenocarcinoma ex cistite
Carcinoma squamoso ex Schistosomiasi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Macroematuria 85%
Stranguria 30%
Disuria 20% collo vescicale
Idronefrosi
Massa pelvica palpabile
Edema arti inferiori
Calo ponderale
Dolori addominali e/o ossei
Metastasi
CARCINOMA VESCICALE: Clinica
• Citologia urinaria su tre campioni
Bassa sensibilità: 50-75% nelle forme ben
differenziate
Importante nella diagnostica del CIS e delle
forme di grado elevato
• Biopsia: sensibilità: 63%, specificità: 99%
CARCINOMA VESCICALE: Diagnosi
• Ecografia pelvica
•
Urografia endovenosa
• TAC
• Risonanza magnetica
• PET
• Cistoscopia
CARCINOMA VESCICALE: Diagnosi
•
•
•
•
•
Tipo istologico
Invasività del tumore
Anaplasia
Stadio clinico al momento della diagnosi
Assenza metastasi Fegato/Polmone/M.O.
• Recidiva
Tipo istologico (papillare 70%)
Grado del tumore
Multifocalità
Grandezza del tumore
CARCINOMA VESCICALE: Prognosi
Profondità dell’invasione
TNM
Non invasivo
Papillifero
Ta
Piatto
TIS
Invasivo
Lamina propria
T1
Strato muscolare superficiale
T2
Strato muscolare profondo
T3a
Tessuto perivescicale
T3b
Tessuti/organi contigui
T4
Metastasi linfonodale
N1-3
Metastasi a distanza
M
CARCINOMA VESCICALE: Stadiazione
Mucosa - Cellule Transizionali
Membrana basale
Carcinoma in situ
Stadio Ta
Muscolo vescicale (Detrusore)
Stadio T1
Stadio T3b
Stadio T2
StadioT3a
CARCINOMA VESCICALE: Stadiazione
G2 Tis
CARCINOMA VESCICALE: Stadiazione
G2 Ta
CARCINOMA VESCICALE: Stadiazione
G3 T1
CARCINOMA VESCICALE: Stadiazione
G3 T2
CARCINOMA VESCICALE: Stadiazione
Forme superficiali e superficialmente invasive (chorion):
resezione endoscopica transuretrale (T.U.R.B.)
recidive: chemioterapia topica
(mitomicina, BCG, Epirubicina…)
Forme profondamente invasive: cistectomia
CARCINOMA VESCICALE: Terapia
Periodicità:
• citologia urinaria
• cistoscopia
• Fish / Immunotest
CARCINOMA VESCICALE: Follow up
La diagnosi del tumore della vescica si basa sull’uso di due
metodi diagnostici complementari:
La Citologia, estremamente specifica ma poco sensibile per la
diagnosi dei tumori della vescica a basso grado dove
l’architettura citologica non è sempre distinguibile da quella
delle cellule normali
La Cistoscopia, invasiva, sensibile ma con bassa specificità
per le neoplasie piatte, costoso e con complicanze (infezioni)
Jichlinski P. Curr. Opin.Urol. 2003; 13. 351-355
Fradet Y. the Canadian J Urology 1997;4(3):400-405
CARCINOMA VESCICALE: Follow up
Cellule Transizionali Esfoliate
Muscolo
Detrusore
Membrana Basale
Mucosa-Cellule Transizionali
Campione di urina spontanea
Urotelio
Ca uroteliale in situ
Ca uroteliale G1
Adenocarcinoma
Ca squamoso
Carcinoma renale
Metodiche che incrementano la sensibilità della
citologia
Fish (ibridazione in situ in fluorescenza) che permette
di predire il comportamento biologico del tumore
uroteliale
ImmunoCyt test (uCyt+TM) metodica di
immunofluorescenza diretta contro “markers
tumore associati”
Pycha A. Urology 2004; 63(3): 472-475
Toma M. I. Urology 2004; 22: 145-149
CARCINOMA VESCICALE: Follow up
“The Dropsical Woman”,Gerard Dou (1613-75), Museo del Louvre, Parigi.
Immunofluorescenza
• Tecnica utilizzata per riconoscimento:
- antigeni tissutali
- antigeni citologici
• T. basata sull’uso di:
- anticorpi specifici legati a sostanza fluorescente
• Marcatori fluorescenti:
- isotiocianato di fluoresceina, tetrametilrodamina, ficoeritrina
•
Metodo:
- diretto
- indiretto
- del complesso immune-proteina A
- “sandwich”
CARCINOMA VESCICALE: Follow up
41
Immunofluorescenza
• Limiti:
- scarsa sensibilità
- assenza informazioni topografiche (campo oscuro)
- preparati instabili
- osservazione luce ultravioletta
- archiviazione solo fotografica
- alti costi
CARCINOMA VESCICALE: Follow up
Metodica uCyt+TM
Metodica di immunofluorescenza diretta che si avvale dell’uso di
una miscela di tre anticorpi monoclonali di topo (Ab Mo):
M344 (IgG), LDQ10 (IgM) coniugati con Isotiocianato di Fluoresceina
e 19A211 coniugato con Texas Red
Mian C. the J Urology 1999; 161: 1486-1489
Olsson H. Scand. J. Urol. Nephrol. 2001; 35: 280-282
Tetu B. Modern Pathol. 2004 1-7
I “markers tumore associati” sono:
Mucine Citoplasmatiche ad alto peso molecolare (300 kDa) non
presenti nelle cellule uroteliali normali
Glicoproteine Intracitoplasmatiche (90-140 kDa) presenti nelle
cellule tumorali e nel 25% dell’urotelio normale
Una forma Glicosilata dell’ antigene Carcinoembrionale (Ag
CEA), Glicoproteina di Membrana (200 kDa) presente
esclusivamente nelle cellule tumorali
Ag CEA 200
kDa
Mucine 300 kDa
Glicoproteine 90-140
kDa
CEA 200kDa
Mucine 300 kDa
AbMo 19A211 coniugato con Texas Red
AbMo LDQ10 + M344 coniugati con Isotiocianato di Fluoresceina
Glicoproteine 90-140k da
Citologia Urinaria: indicazioni
• diagnosi dei tumori vescicali
• follow-up in pazienti operati neoplasie vie urinarie
• programmi di screening
• ematurie
Raccolta: urine della seconda minzione (50ml)
Invio: a fresco
CARCINOMA VESCICALE: Follow up
Procedure
•
Materiale cellulare sufficiente x allestire 2 vetrini (Pap e IF)
• Citologia Standard : 3 campioni urinari di tre giorni consecutivi
Metodica dell’arricchimento:
-1 campione: centrifugare 50ml urine (1200 rpm x 10’)
-aggiungere al sedimento cytolit (10’)
-centrifugare (1200 rpm x 10’)
-sedimento in preservcyt non gyn (10’)
-allestimento vetrino con ThinPrep e fissare con alcool 95%
Colorazione Papanicolau
-2 -3 campione (trattati come il 1 )
-sedimento nello stesso barattolo di preservcyt non gyn
-allestimento vetrino e fissare con alcool isopropilico 50%
-asciugare a temperatura ambiente (18 C-30 C)
Lettura e Interpretazione dei Dati
Controllo negativo
Controllo positivo
La fluorescenza rossa si ritrova
sotto forma di granuli citoplasmatici
o associata alla membrana
citoplasmatica
La fluorescenza verde si ritrova generalmente sotto forma di
vacuoli citoplasmatici
Doppia fluorescenza
Giudizio citologico
• Non diagnostico: assenza / o numero < 5 di cellule uroteliali
• Negativo per neoplasia: presenza di cellule uroteliali, in numero
congruo, esenti da atipie
• Dubbio: presenza di cellule uroteliali con lievi atipie
• Sospetto: cellule uroteliali, in numero scarso, con atipie di medio
grado
• Positivo: cellule uroteliali,in numero moderato, con atipie evidenti
Lettura e Interpretazione dei Dati
Fluorescenza
Risultati
Campione
Inadeguato
Negativo
Cellule
Complessive
Positive
Positivo
Verde
Negativo con nessuna colorazione uCyt+TM notato su < 500
cellule.
0
Nessuna colorazione è stata notata con
uCyt+TM.
Cellule che risultino poco al di sotto la
soglia di positività
Dubbio
Sospetto
Rosso
1a4
5
Interpretazione dei risultati
STRATEGIA
CATEGORIA
AZIONE
FREQUENZA
uCyt+TM positiva
Riferire all’Urologo per
Cistoscopia
Subito
uCyt+TM con positività
borderline
Ripetere esame
dopo un mese
Negativo
Inadeguato
Ripetere esame
Ripetere esame
dopo 6 mesi
Subito
?
?
?
?
Casi clinici
1° caso
Pz 70 aa M
Ca uroteliale papillare a basso grado di malignità vescica a 65 aa
Esame citologico urine negativo per 1 aa
Esame citologico urine + immunotest uCyt= dubbio, sospetto,
positivo per 2 aa >>> cistoscopia –
Lobectomia polmonare per carcinoma squamoso del polmone
Comparsa di noduli multipli polmone controlaterale
Cistoscopia di controllo positiva >>> esame istologico >>>
Carcinoma uroteliale ad alto grado di malignità della vescica
(G2-3 T1)
2° caso
Pz 82 aa M
Storia microematurie
Esame citologico urine – per 1 aa
Esame citologico urine + immunotest uCyt = Dubbio nel 2007
>> cistoscopia –
Nel 2008 cistoscopia + >>> esame istologico
Carcinoma uroteliale a basso grado di malignità della vescica
non infiltrante (G2Ta)
3° caso
Pz 63 aa M
Storia microematurie
Esame citologico urine + immunotest uCyt = Positivo
cistoscopia –, urografia+, ureteroscopia +>>> esame
istologico:
Carcinoma uroteliale a basso grado di malignità della pelvi
renale (G2T2)
4° caso
Pz 63 aa F
Nel 2006 cistectomia radicale per Ca uroteliale ad alto grado
di malignità della vescica (G3T2)
Esame citologico urine – per 1aa>> esame citologico urine +
immunotest uCyt = Positivo
cistoscopia +, TAC+, RMN +
esame istologico:
Carcinoma uroteliale ad altogrado di malignità della neovescica
+ metastasi surrenaliche bilaterali
Sfida diagnostica
Cistoscopia
Biopsia
Diagnosi precoce
Follow-up
Citologia urinaria
IMMUNOTEST
F. I. S. H.-
