Damiana Fiscella
Cardiologa
Ospedale Garibaldi Catania
28/Gennaio/2017
Sudden cardiac death in Sicily:
unravelling the diseases
Progetto di ricerca EUROPEO-HORIZON 2015/2020
In collaborazione con:
•FONDAZIONE FLORESTA LONGO-Dri.Nicola Marziliano/
Dr.ssa Damiana Fiscella
•CONI CATANIA- Dr. Genni La Delfa-Dr. David Occhipinti
•Università del Molise-Prof. Mariano Intrieri
•Centro Ricerche Molecolari EURAC-Bolzano-Dr.ssa Alessandra RossiniDr.ssa Silvia Suffredini
PROGETTO GENETICA-HORIZON 2020
Ministero-Sviluppo Economico(MISE)
17/10/2016
OR3. Indagini genetiche volte all’identificazione
di anomalie a fenotipo silente o in zona grigia
(Fondazione Floresta Longo)
OR4. Modellazione di un algoritmo di
supervised machine learning per la
classificazione del rischio patologico
(Fondazione Floresta Longo)
European Conference of Human Genetics 2016
Barcelona, Spain from May 21 to May 24, 2016
ESHG 2016
Congresso
Società Europea
di Cardiologia
Roma –Agosto 2016
“ PREVALENCE OF THE RR GENOTYPES OF THE LOCUS ACTN3-R577X
IN A COHORT OF MARTIAL ARTS ELITE FIGHTERS “
“ GENETIC TESTING IN A CONSECUTIVE SERIES OF YOUNG
ATHLETES WITH SUSPECTED CATHECOLAMINARGIC POLYMORPHIC
VENTRICULAR TACHYCARDIA ”
Morte Improvvisa / Definizione
Morte naturale, preceduta da improvvisa perdita
della conoscenza, che si verifica entro 1 ora
dall’inizio dei sintomi, in soggetti con o senza
cardiopatia nota preesistente, ma in cui l’epoca
e la modalità di morte sono imprevedibili.
Myerburg RJ, Castellanos A 1980; Task-force on SD of ESC. Eur Heart J 2001; 22: 1374-1450
PROBLEMA ANTICO !
FIDIPPIDE muore improvvisamente subito dopo aver
annunciato agli Ateniesi la vittoria di MARATONA 490 a.C.
Piermario
Morosini
SD
Vigor Bovolenta
VOLLEYBALL
Vivien Foe
Many people may recall the sudden deaths of soccer and
basketballs players and runners and recall that the cause of
death was related to an enlargement of the left side of the
heart, which is a disease entity called Hypertrophic
Cardiomyopathy.
Jim Fixx
What causes SCD?
Distribution of
cardiovascular
causes of
sudden death
in 1435 young
competitive
athletes
Maron BJ et al. Circ. 2007
>35
≥35aa
anni
≤ 35anni
aa
<35
SINTOMI DI ALLARME
- Cardiopalmo;
- Dolore toracico;
- Sincope;
- Dispnea.
Le cardiopatie eredo-familiari – Quali sono
Cardiomiopatie
• ipertrofica
(familiare in oltre il 70 %, 12 geni))
• dilatativa (familiare fino al 50 %, almeno 40 geni)
• aritmogena (familiare in oltre il50 %, 8 geni)
• restrittiva
• ventricolo sinistro non compatto
Canalopatie
• sindrome di Brugada
• sindrome del QT lungo
• sindrome del QT corto
• sindrome catecolaminergica
Definizione ESC di Cardiomiopatia
Eur Heart J 2008; 29: 270-276:
malattie del miocardio nelle quali il
muscolo cardiaco è strutturalmente e
funzionalmente anormale, in assenza di
condizioni patologiche quali la malattia
coronarica aterosclerotica, l’ipertensione
arteriosa, le valvulopatie o le cardiopatie
congenite di grado sufficiente a causare le
anomalie miocardiche osservate.
Definizione AHA di Canalopatie
Circulation 2006; 113: 1807-1816:
cardiomiopatie primitive genetiche.
Blocco Atrio-Ventricolare familiare:
progressiva fibrosi del fascio di His e della branche per mutazione del canale del sodio
Prolasso Valvolare Mitralico (gene legato al cromosma X codifcante per la filamina A)
Dissezione aortica
Bicuspidia aortica
LA CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA
PREVALENZA: 1-2‰ nei giovani adulti
Malattia genetica a carico delle catene pesanti della β-miosina
QUADRO ISTOLOGICO:
Ipertrofia miocellulare “primitiva”;
Disarray dell’orientamento spaziale delle miofibrille, delle miocellule
o di fasci interi di miociti;
Fibrosi;
Anomalie delle coronarie intramurali (ispessimento parete e riduzione
del lume) nell’80% dei casi.
Cardiomiopatia Ipertrofica
Severa ed inappropriata ipertrofia coinvolgente,nella maggior parte
dei casi, il ventricolo sn. con volume cavitario normale o ridotto.
Causa del 50% dei casi di MI
LOCALIZATION of HYPERTROPHY
Asymmetric septal hypertrophy without obstruction
Symmetric hypertrophy
65%
Asymmetric septal hypertrophy with obstruction
Apical hypertrophy
25%
10%
EZIOLOGIA
MALATTIA DEL SARCOMERO GENETICA, FAMILIARE, A
TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE, AD ELEVATA
PENETRANZA
- c.30% dei casi mutaz. gene catena pesante β-miosina
(cromosoma 14);
-c.15% mutaz. gene troponina T (cromosoma 1);
- c. 3% mutaz. gene a-tropomiosina;
- c. 50% base genetica ignota.
SINTOMI ED ESAME OBIETTIVO
♠ Dispnea (sintomo più frequente);
♠ Angina (spesso “atipica”);
♠ Lipotimie, sincopi;
♠ Cardiopalmo;
♠ Morte improvvisa (incid. 1% x anno).
ES. OBIETTIVO: soffio eiettivo che aumenta col Valsalva (nelle forme
ostruttive)
DIAGNOSI
- Sospetto: familiarità, sintomi
- Visita medica
- Elettrocardiogramma (ECG)
- Ecocardiogramma (“Gold standard”)
Le anomalie ecg possono precedere quelle
ecocardiografiche
UN ECG NORMALE E’ RARO!
FATTORI DI RISCHIO PER MI NELLA CMPI
♠ Familiarità per MI giovanile;
♠ Sincopi (soprattutto da sforzo);
♠ Aritmie ventricolari;
♠ Significativa ipotensione durante sforzo;
♠ Ipertrofia estrema del VS.
Cautela nell’età evolutiva: più veloce incremento della massa
miocardica. Attenzione a eventuali modificazioni ECG!
Rischio di M.I. nei malati di Cardiomiopatia ipertrofica - I
Malattia genetica relativamente diffusa: incidenza 1 / 500 nati vivi
In almeno il 50 % dei soggetti affetti si possono riconoscere i geni
causativi. Circa 500 diverse mutazioni:
> 75 % il gene coinvolto è quello della catena pesante della miosina
(MYH7) o della proteina C legante la miosina (MYBPC3)
10-15 % mutazioni su geni che codificano per il complesso della
troponina (TNNT2, TNNI3, TPM1).
Trasmissione: usualmente autosomica dominante,
Espressività: variabile
Penetranza: incompleta
L’età di insorgenza delle forme sarcomeriche è quella puberale.
Può rappresentare la manifestazione clinica di forme patologiche
sindromiche come la Malattia di Fabry e la Malattia di Danon (con
trasmisisone X-linked) oppure più raramente, parte di disordini
mitocondriali.
SUSPICIOUS PHENOTYPE
HCM
A positive genetic
testing can solve the
clinical issue
Domenico Fioravanti - Sidney 2000
Cardiomiopatia aritmogena
Displasia aritmogena
del ventricolo destro (ARVD)
• Malattia del muscolo cardiaco caratterizzata dalla
presenza di infiltrazione fibro-adiposa del ventricolo
destro.
• La presentazione clinica avviene tra la I e IV decade di
vita, con palpitazioni e/o sincope, determinate dalla
comparsa di aritmie ventricolari (battiti isolati o
aritmie maligne) che possono portare fino alla M.I.
• Nei pz. più anziani prevalgono i segni da scompenso
cardiaco destro o biventricolare, insieme alle aritmie.
• Causa più frequente di M.I. nei giovani e negli atleti
(circa 13%).
CARDIOMIOPATIA ARITMOGENA DEL
VENTRICOLO DESTRO
EZIOLOGIA: malattia genetica, familiare a
trasmissione autosomica dominante con penetranza
incompleta ed espressione variabile (cromosoma 14)
FISIOPATOLOGIA: aritmie ipercinetiche ventricolari
(non correlate con l’estensione e la gravità delle
alteraz. anatomopatologiche)
SINTOMI ED ES. OBIETTIVO
• Palpitazioni;
• Morte improvvisa (25% delle cause di
M.I. negli atleti <35 anni nella
casistica di Thiene).
E.O. NON SIGNIFICATIVO
DIAGNOSI
► Sospetto: familiarità, sintomi,
► Elettrocardiogramma;
► Ecocardiogramma;
► Risonanza Magnetica;
► Biopsia endomiocardica.
Elettrocardiogramma
La presenza di onda Epsilon o QRS>110 msec
in V1-V3 è un criterio maggiore
Elettrocardiogramma
Onde T negative in V2 e V3 in assenza di BBDx in
individui >12 aa sono un criterio minore
Ecocardiografia
•Dilatazione del Vdx
•Alterazioni cinetiche
del Vdx
•Ridotta funzione
sistolica del Vdx
•Disarrangiamento
trabecolare
•Banda moderatrice
ispessita ed
iperecogena
Cardiomiopatia aritmogena – Stratificazione del rischio di M.I.
Classe I
1. ICD indicati nei soggetti in terapia con TVS o FV documentate.
(Livello di evidenza B)
Classe IIa
1. ICD può essere considerato nelle forme avanzate, quelle con
coinvolgimento del ventricolo sinistro, storia di M.I. in famiglia, in
caso di sincope inspiegata. (l.e. C)
2. Amiodarone ed il Sotalolo posso essere considerati in caso di TVS
o FV quando non si possa impiantare l’ICD. (l.e. C).
3. Ablazione può essere considerata come terapia aggiungtiva nella
gestione dei pz. con TV ricorrenti nonostante la terapia medica.
(l.e. C).
Classe II b
Test elettrofisiologici possono essere usati nella stratificazione del
rischio di M.I.. (l.e. C).
1.
ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias
and the prevention of sudden cardiac death. Europace 2006; 8: 746-837
Cause di MI in giovani atleti competitivi 35 anni; Studio finalizzato
Morte Improvvisa Giovanile, Regione Veneto, Italia (N° totale: 49
casi)
1/100.000 year(non ath.) 2.8/100.000 year(ath.)
•Age (between 12-35 years is 2.8 fold higher compared to nonathletes)
•Geographic Origin
•Sex (male-to-female ratio 10:1)
•Race (HCM in African Americans athletes account for the 55% of SD)
30
25
20
15
US
10
5
0
ITALY
METODI A CONFRONTO
Metodo di screening
Morte improvvisa per
Cardiomiopatia ipertrofica
Metodo USA
Non obbligo visita
Metodo Italiano
Anamnesi + Visita + ECG
26%
2%
Le cardiopatie eredo-familiari – Quali sono
Cardiomiopatie
• ipertrofica
(familiare in oltre il 70 %, 12 geni))
• dilatativa (familiare fino al 50 %, almeno 40 geni)
• aritmogena (familiare in oltre il50 %, 8 geni)
• restrittiva
• ventricolo sinistro non compatto
Canalopatie
• sindrome di Brugada
• sindrome del QT lungo
• sindrome del QT corto
• sindrome catecolaminergica
Definizione ESC di Cardiomiopatia
Eur Heart J 2008; 29: 270-276:
malattie del miocardio nelle quali il
muscolo cardiaco è strutturalmente e
funzionalmente anormale, in assenza di
condizioni patologiche quali la malattia
coronarica aterosclerotica, l’ipertensione
arteriosa, le valvulopatie o le cardiopatie
congenite di grado sufficiente a causare le
anomalie miocardiche osservate.
Definizione AHA di Canalopatie
Circulation 2006; 113: 1807-1816:
cardiomiopatie primitive genetiche.
Blocco Atrio-Ventricolare familiare:
progressiva fibrosi del fascio di His e della branche per mutazione del canale del sodio
Prolasso Valvolare Mitralico (gene legato al cromosma X codifcante per la filamina A)
Dissezione aortica
Bicuspidia aortica
Le canalopatie
sindrome di Brugada
sindrome del QT lungo
sindrome del QT corto
sindrome catecolaminergica
Sindrome del QT lungo
Trasmissione:
- più comune è quella autosomica dominante Romano-Ward e
Timothy syndrome
- più rara e più severa è quella autosomica recessiva (sdr. di Jervell
Lange-Nielsen)
Geni:
- 7 codificano per subunità di canali ionici (LQT1-8)
- 1 codifica per una proteina di ancoraggio implicata nel
posizionamento dei canali ionici sulla mebrana cellulare (JLN1-2)
Esordio sintomatico: età media intorno ai 12 anni anche con M.I.
Aritmie: Tachicardie Ventricolari Polimorfe o Torsioni di punta
SINDROME DI BRUGADA
DEFINIZIONE:
Quadro ECG di sopraslivellamento di ST in V1-V2-V3
+ BBD incompleto o completo (1/3 dei casi) con
morfologia “a tenda” o “a sella”;
Spiccata tendenza a tachiaritmie ventricolari
potenzialmente letali;
Assenza di significative anomalie strutturali
cardiache.
INCIDENZA: 5/ 10.000Responsabile del 20% di morte cardiaca improvvisa
con il cuore strutturalmente normale!!
B
R
U
G
A
D
A
Sindrome di Brugada – Raccomandazioni ACC/AHA/ESC
Classe I
ICD è indicato nei pz. con arresto cardiaco
Classe IIa
1. ICD è ragionevole pz. con ST basalmente elevato in V1, V2 o V3
che hanno sincopato con o senza mutazione dimostrata nel gene
SCN5
2. monitoraggio clinico per coloro che presentano l’elevazione del
tratto ST indotta
3. ICD è ragionevole per pz. con TV documentate anche se non
determinanti arresto
4. L’isoproterenolo può essere usato in uno storm elettric
Classe II b
Studio elettrofisiologico può essere considerato per la stratificazione
dei pz. asintomatici con ST sopraelevato basale con o senza
mutazioni del gene SCN5A
Chinidina può essere ragionevole per il trattamento di storm elettrici
Per tutte le indicazioni il livello di evidenza è C.
1.
ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias
and the prevention of sudden cardiac death. Europace 2006; 8: 746-837
CARDIOPATIE ELETTRICHE
PRIMITIVE “RARE”
√. Tachicardia ventricolare
polimorfa catecolaminergica;
√. S. di Lenegre (ECG seriati!);
√. Fibrillazione atriale familiare;
√. M. del nodo del seno idiopatica.
(bradicardia sinusale inappropriata,
arresto sinusale,)
Le cardiopatie eredo-familiari – Le Basi genetiche
Da circa una ventina di anni sono state riconosciute le basi genetiche
di queste malattie e si sono cominciati a riconoscere i
Geni causativi,
i primi dei quali sono stati riconosciuti nella cardiomiopatia ipertrofica Jarcho et al. 1989
Il pz. probando porta all’attenzione clinica non solo il suo caso, ma
la stessa famiglia, nella quale oggi si possono riconoscere ben 4
gruppi di individui:
1. i malati,
2. i malati asintomatici e quindi inconsapevoli,
Screening clinico
3. i parenti con alterazioni clinico/strumentali potenzialmente
predittive di malattia ma non sufficienti per la diagnosi,
4. membri genotipicamente affetti ma fenotipicamente ancora
sani
Test genetici
(questi ultimi erano pz. sconosciuti prima dell’avvento della genetica e non
potevano essere stratificati correndo il rischio di M.I. come prima ed unica
manifestazione di malattia)
Take Home Message
Nelle cardiopatie eredo-familiari, più che in altre forme di malattie
cardiovascolari, il dovere dello specialista cardiologo non si esaurisce nel
formulare una diagnosi precisa ed impostare un adeguato trattamento e follow-up
del soggetto malato, ma si continua nel fornire valide informazioni sulle possibili
implicazioni della patologia a livello personale e familiare e sociale.
Al cardiologo, nella sua pratica clinica, non è richiesto di espletare percorsi
diagnostico-terapeutici-assistenziali tali da portare alla diagnosi genetica
ma semplicemente di cominciare a spostare l’attenzione dal paziente
singolo alla sua famiglia, di applicare nelle proprie valutazioni, non solo le
conoscenza cardiologiche cuore-specifiche, ma quelle cliniche più ampie e
d’insieme, perché il pz. con cardiopatia eredo-familiare non è solo il cuore
ma anche la sua famiglia. Arbustini E et al.
Lo screening familiare – Lo screenig genetico
Eur Heart J 2010 Nov; 31(22): 2715-26
Next level: Next Generation
Sequencing
“Indeed, it is not universally appreciated in
the clinical cardiovascular community that
molecular diagnosis and assignment of
mutations to pathogenic status is often made
on a probabilistic basis, and not necessarily
as a definite binary (“yes” [positive] or
“no“ [negative]) test result.”
Maron BJ et al., JACC 2012;60:705-715
