Epatotossicità da farmaci. Casistica
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Casistica Recenti Prog Med 011; 10: -60 Epatotossicità da farmaci. Casistica e revisione della letteratura Marco Mengoli1, Davide Parmeggiani, Maria Cecilia Mengoli, Giorgia Grinzi, Stefano Tolomelli1 Riassunto. I farmaci sono una causa diffusa ed importante di danno epatico. Nella più completa banca dati sono compresi oltre 100 principî attivi che possono riprodurre tutto lo spettro delle malattie epatiche relativamente sia agli aspetti clinici ed evolutivi che alla gravità. Nella presente casistica sono riportati i dati clinici e bioumorali essenziali di 6 pazienti (1 uomini e 1 donne con età media di 6 anni) giunti alla nostra osservazione in un arco di tempo di circa 6 anni per epatite acuta da farmaci. Viene sottolineata la potenziale epatotossicità di prodotti a base di erbe e di altri preparati della cosiddetta “medicina alternativa” il cui uso è andato rapidamente crescendo nel mondo occidentale in virtù anche di una presunta, erronea, innocuità. L’accurata indagine anamnestica, con particolare attenzione ai farmaci assunti e specifiche domande sull’eventuale utilizzo di prodotti a base di erbe ed integratori dietetici, e l’esclusione di altre cause di danno epatico sono fondamentali per il precoce riconoscimento di fenomeni di epatotossicità da farmaci e per l’immediata sospensione del o dei farmaci responsabili. Parole chiave. , Epatite acuta citolitica, epatite acuta colestatica, epatopatie da farmaci, epatotossicità da erbe medicinali. Summary. Drug-induced hepatotoxicity: clinical and biochemical features of 26 patients and a review of the literature. Drug-induced hepatotoxicity is a major cause of iatrogenic diseases. More than 100 compounds are involved and can reproduce the full range of hepatic disorders. Clinical and biochemical features of 6 patients (1 men and 1 women, mean age 6 years) observed during a 6 years period were reported. The potential hepatotoxicity of some herbal remedies are described, emphasizing the relevance of misconception that herbs are devoid of toxic potential because they are natural products. Meticulous taking of patient history, drug history with specific queries about ingestion of herbal and dietary supplements, and the exclusion of other causes of liver disease are important for the early detection of drug-induced hepatotoxicity and rapid discontinuation of suspected drug(s). Key words. Acute cholestatic hepatitis, acute cytotoxic hepatitis, drug-induced hepatotoxicity, herbal remedies hepatotoxicity. Introduzione È noto che i farmaci rappresentano una potenziale causa, importante e frequente, anche se talora misconosciuta o diagnosticata tardivamente, di danno epatico. In casistiche degli anni ’70 di pazienti ospedalizzati per sospetta epatite acuta o ittero ostruttivo1,2 i farmaci erano stati identificati come agenti causali in percentuali variabili dal 2 al 7,2%. Uno studio della FDA americana relativo al decennio 1970-80 aveva messo in evidenza che il 4,5 % delle reazioni avverse da farmaci era rappresentato da danni epatici3. Sebbene la reale incidenza dell’epatotossicità da farmaci non possa essere definita con precisione, essa veniva stimata variare da 1/100 a 1/10000 pazienti in terapia farmacologica in una revisione di autori francesi nella quale il danno epatico rappresentava dal 3 al 5% degli effetti collaterali maggiori con una potenziale gravità evidenziata da significativa mortalità (4% dei casi con danno più severo)4. Anche in epoche più recenti ed attualmente, la tossicità epatica rimane, a livello mondiale, la causa più comune di ritiro dal commercio di un farmaco già approvato o di interruzione delle fasi degli studi necessari alla sua commercializzazione. Il danno da farmaci è la principale causa di insufficienza epatica acuta negli Stati Uniti5 dove studi policentrici hanno evidenziato che più del 75% dei casi con grave tossicità di tipo idiosincrasico esita o nel trapianto di fegato o nel decesso6. Un fenomeno di attualità nel mondo occidentale è rappresentato dal crescente ricorso ai prodotti a base di erbe della cosiddetta “medicina alternativa”; la rapidissima diffusione di queste sostanze, in virtù anche di una loro presunta, erronea, totale innocuità ha portato a misconoscere per anni la loro potenziale epatotossicità, anche severa e con mortalità complessiva non trascurabile7. 1Divisione di Medicina Interna, Ospedale San Sebastiano, Correggio, ASL di Reggio Emilia; Reparto di Medicina 1, Ospedale Ramazzini, Carpi, ASL di Modena; Unità di Anatomia Patologica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena. Pervenuto il 14 ottobre 2010. 4 Recenti Progressi in Medicina, 10 (6), giugno 011 Praticamente tutti i farmaci possono causare, con frequenze molto variabili, danni epatici, tanto che la più completa ed aggiornata banca dati computerizzata (Hepatox) comprende, nell’edizione 20048, oltre 1200 principî attivi. In questo articolo vengono brevemente descritti alcuni casi clinici, due dei quali osservati all’inizio degli anni ’909,10, ed è riportata una revisione sintetica della casistica di epatotossicità farmacoindotta giunta alla nostra osservazione in un arco di tempo di circa 6 anni. Descrizione dei casi In tabella 1 sono riportati i dati essenziali della casistica di epatopatie da farmaci osservata nella nostra Divisione di Medicina Interna in un arco di tempo di po- co superiore a 6 anni: 26 pazienti (13 uomini e 13 donne, con età media di 62 anni) 8 dei quali presentavano un’epatite citolitica, 6 colestatica e 12 una forma mista. Nella nostra serie i farmaci utilizzati in ambito cardiovascolare sono stati quelli più frequentemente responsabili di danno epatico (31%), seguiti dagli agenti antiinfettivi (23%) e dai farmaci utilizzati in neuropsichiatria (23%); in 3 pazienti (11,5%) l’epatotossicità era dovuta ad anti-infiammatori non steroidei. In uno dei casi di epatite acuta colestatica da ticlopidina, segni clinici ed alterazioni ematochimiche si sono evidenziati circa tre settimane dopo l’introduzione in terapia di due nuovi farmaci potenzialmente epatotossici, la ticlopidina 500 mg/die e il diltiazem 300 mg/die. Entrambi i farmaci sono stati immediatamente sospesi; circa un mese dopo la completa normalizzazione di tutti i parametri bioumorali, avvenuta all’ottava settimana, è stata ripresa la terapia con diltiazem senza che, nell’accurato monitoraggio clinico-laboratoristico protratto per alcuni mesi, si sia avuto alcun problema ascrivibile al farmaco. Tabella 1. Casistica clinica. Età Sesso Farmaco 46 F cyclofenil 44 M iproniazide 60 M 6 Dose mg/die Latenza Bil tot settimane mg/dl ALP IU/l GOT IU/l GPT IU/l remissione settimane Quadro clinico 400-600 1 , 800 40 00 4 astenia, anoressia, febbricola -7 8 7,6 41 170 990 8 astenia, nausea, ittero propafenone 40 6,1 146 4 astenia, prurito F amoxi-clavuK 6 1 10, 700 7 140 ittero, prurito 71 M amoxi-clavuK 170 6, 0 90 70 ittero, prurito, anoressia 8 F ciprofloxacina 1000 1 ,0 684 794 116 9 ittero, astenia, anoressia 9 M eritromicina 000 1 6, 714 186 09 6 ittero 79 F claritromicina 1000 1 4,7 60 00 84 ittero 7 M ticlopidina 00 9,1 18 18 47 8 astenia, prurito, ittero 84 F ticlopidina 00 4 ,4 670 118 1 6 astenia, ittero 68 F diclofenac 100 6 1,7 14 4 16 asintomatico 74 F nimesulide 00 4,0 486 174 98 4 ittero 80 F piroxicam 40 ,1 479 06 84 7 ittero, astenia 76 M allopurinolo 00 1,9 0 06 417 febbre, poliartralgie 9 M fluconazolo 00 1 , 614 0 17 4 subittero, astenia 48 M fenitoina 00 4,7 1 6 401 ittero 67 F fenitoina 00 ,9 416 14 1 6 febbre, epatomegalia 9 F ac. valproico 900 4 1,8 07 199 87 6 asintomatico 61 F carbamazepina 600 ,1 99 76 84 subittero 64 M simvastatina 0 8 1,4 4 107 16 asintomatico 49 M pravastatina 40 7 7,4 9 4 1 8 ittero, vomito 47 M ramipril , 116 189 6 6 ittero 7 M amiodarone 00 , 698 0 47 9 subittero, prurito 76 F diltiazem 40 1 1, 176 716 684 astenia, febbre 4 F clorpromazina 0 7, 78 98 176 6 ittero, prurito 7 M disulfiram 400 6 4,9 807 108 64 10 prurito, astenia, artralgie M. Mengoli et al.: Epatotossicità da farmaci. Casistica e revisione della letteratura Nei due pazienti con epatite colestatica da amoxicillinaclavulanato di potassio la pressocché completa normalizzazione dei parametri era già evidente a un mese dalla sospensione del farmaco e ancor più precocemente nel caso di epatite acuta mista da propafenone, a poco più di due settimane dalla sospensione del farmaco. I due casi di epatite acuta citolitica di osservazione più remota, da cyclofenil e da iproniazide (figura 1), sono quelli compresi nella nostra serie in cui la diagnosi di epatite da farmaci è risultata più problematica. Figura 1. Nella prima paziente si è trattato infatti di una diagnosi retrospettiva, addirittura a distanza di sette anni dall’episodio di epatopatia da cyclofenil, in corso di epatite acuta da virus B9. Nel caso di epatite da iproniazide10, la maggiore difficoltà è derivata dal fatto che si trattava di un farmaco non in commercio in Italia e quindi da noi poco conosciuto, nonostante ne fosse già stata descritta la potenziale, grave, epatotossicità. Alcuni casi non sono stati inseriti nella presente serie in quanto, oltre all’uso, in alcuni pazienti abuso, di farmaci (si trattava prevalentemente di antinfiammatori non steroidei) veniva riferito anche il frequente ricorso a prodotti della medicina non convenzionale e un’assunzione inadeguata di bevande alcoliche. In queste situazioni risulta spesso assai difficile o impossibile stabilire quella stretta relazione di causalità cronologica che rappresenta il cardine della diagnosi di epatopatia da farmaci. Discussione Il quadro clinico delle epatopatie da farmaci è aspecifico, potendo riprodurre per intero lo spettro delle malattie epatiche note, relativamente sia agli aspetti clinici ed evolutivi che alla gravità; questa può essere molto variabile: accanto ad una maggioranza di situazioni, del tutto asintomatiche e unicamente caratterizzate da una modesta alterazione degli indici di funzionalità epatica, esistono casi via via più gravi fino al danno massivo del fegato con insufficienza epatica fulminante, a prognosi severa e mortalità estremamente elevata se non è possibile ricorrere ad un trapianto di fegato in urgenza. L’aspetto clinico essenziale dell’epatotossicità da farmaci è rappresentato da forme di epatite acuta che possono essere distinte in quadri citolitici, colestatici o misti. Questa distinzione, che si basa principalmente su dati istopatologici può, in mancanza della biopsia epatica, essere suggerita anche da criteri cronologici e parametri bioumorali, in particolare dal rapporto fra attività sierica massimale delle transaminasi e della fosfatasi alcalina (tabella 2 alla pagina seguente). Le forme colestatiche hanno complessivamente una prognosi più favorevole rispetto a quelle citolitiche; queste ultime sono, assieme all’avvelenamento da funghi e al fegato da shock (la c.d. epatite ischemica), le condizioni in cui si registrano i livelli più elevati di transaminasi (anche > di 5000 U/l) ed espongono maggiormente al rischio di epatite subfulminante o fulminante. Il rischio di un’evoluzione così grave è tanto maggiore quanto più tardiva è la sospensione del trattamento responsabile del danno epatico o qualora, in modo volontario o più spesso accidentale, si verifichi una risomministrazione del farmaco a distanza dal primo episodio. La storia naturale delle epatopatie da farmaci comprende anche casi, molto più rari, di evoluzione a lungo termine o cronica. I pochi studi che hanno valutato la storia naturale (a medio e lungo termine) delle epatopatie farmaco-indotte suggeriscono che il danno cronico da farmaci sia un’evenienza meno rara di quanto si ritenesse in passato11; in questo ambito i principali agenti causali riportati sono stati: metildopa, amiodarone, amoxicillina-acido clavulanico e, più recentemente, il diclofenac. Sebbene, come già ricordato, le forme colestatiche siano generalmente meno gravi di quelle citolitiche, negli anni si è andato via via arricchendo l’elenco dei farmaci che possono provocare una prolungata e progressiva colestasi, la cosiddetta “vanishing bile duct sindrome”, condizione che può presentare aspetti clinico-laboratoristici ed istopatologici di difficile differenziazione rispetto alla cirrosi biliare primitiva12 (tabella 3 alla pagina seguente). Nella tabella 2 sono riportati, in forma sintetica, le principali differenze fra gli aspetti cronologici delle epatiti acute citolitiche e di quelle colestatiche. La valutazione dei tempi di comparsa, evoluzione, regressione di un sospetto danno iatrogeno consente una gradazione dei criteri probabilistici: dai casi in cui la diagnosi risulta pressocché certa fino a forme nelle quali, al contrario, la diagnosi di epatotossicità da farmaci può essere esclusa con sufficiente sicurezza. 6 Recenti Progressi in Medicina, 10 (6), giugno 011 Ad esempio, per le forme colestatiche da ticlopidina l’insorgenza dei fenomeni di epatotossicità si realizza mediamente ad un mese Ittero o ALT > 2 v.n. dall’inizio della terapia; soo ALP > 1,5 v.n. no però stati riportati casi con esordio ritardato, a 4-6 mesi, dei sintomi di colestasi, ed esiste anche la possi< 3 mesi: > 3 mesi: danno epatico acuto danno epatico cronico bilità, documentata in letteratura, di insorgenza ritardata dei fenomeni di epatotossicità: un mese dopo ed misura del rapporto Segni di insuff. epatocellulare anche oltre la sospensione R = ALT/ALP PT < 50% del trattamento con ticlopi(in multipli del limite sup. di norma) Encefalopatia epatica dina13,14. Riguardo ai meccanismi fisiopatologici implicati nei R >5 R<2 5÷2 fenomeni di epatotossicità danno massivo da farmaci, si distinguono abitualmente le epatiti in danno epatico danno epatico danno epatico tossiche ed immunoallergicitolitico misto colestatico che. Le epatiti tossiche possono essere dose-dipendenti Tabella b. oppure indipendenti. Le forme dose-dipendenti sono Criteri cronologici suggestivi per epatiti acute citolitiche da farmaci prevedibili ed abitualmente riproducibili in modelli ani-90 gg dopo inizio terapia 1° trattamento mali; il paracetamolo rap< 1 gg dopo la fine della terapia Insorgenza presenta uno degli esempi stessa terapia più conosciuti di farmaco 1-1 gg dopo inizio terapia con o senza reazioni che può indurre epatite tossica dose-dipendente. GeneEvoluzione dopo stop terapia Calo delle ALT > 0% in meno di 10 - 0 giorni ralmente, questo tipo di Criteri cronologici suggestivi per epatiti acute colestatiche da farmaci danno epatico viene evidenziato nelle fasi precliniche -90 gg dopo inizio terapia 1° trattamento < 0 gg dopo la fine della terapia di sperimentazione dei farInsorgenza maci e prima dell’autorizzastessa terapia 1-90 gg dopo inizio terapia zione alla commercializzacon o senza reazioni zione. Viceversa, le epatiti Differenza fra picco ALP e limite sup. normale tossiche dose-indipendenti Evoluzione dopo stop terapia > 0% in meno di 8 mesi o idiosincrasiche sono imprevedibili, difficilmente riproducibili nell’animale e raramente riconoscibili prima dell’immissione in Tabella . Principali farmaci che possono provocare colestasi commercio del farmaco; come per l’isoniazide, incronica e “vanishing bile duct sindrome”. fatti, l’incidenza di questi fenomeni è inferiore all’1% e questo rende le popolazioni incluse negli Antibiotici Psicotropi Miscellanea studi numericamente insufficienti per permetterne Ampicillina Amitriptilina Ajmalina l’identificazione. Amoxi - clavulanico Barbiturici Azatioprina Le epatiti immuno-allergiche sono assai rare ed Eritromicina Carbamazepina Clorotiazide imprevedibili. Un esempio di questo tipo di tossiTetracicline Clorpromazina Ibuprofen cità è rappresentato dall’alotano e dai casi caratCotrimossazolo Aloperidolo Ticlopidina terizzati da fenomeni di autoimmunità, in alcuni Imipramina Terbinafina dei quali si possono trovare autoanticorpi sierici patognomonici; è questo, ad esempio, il caso degli anticorpi antimitocondriali di tipo 6 per l’iproniazide (anche nel caso da noi descritto10 si evidenziò Sebbene la grandissima maggioranza dei casi la positività ad alto titolo per gli anticorpi antimidi epatite acuta da farmaci rientri nei criteri crotocondriali, che non ci fu possibile caratterizzare nologici riportati nella tabella 2, esistono alcune ulteriormente). eccezioni che devono essere ricordate. Tabella a. Criteri cronologici e parametri bioumorali per la distinzione delle epatopatie da farmaci in forme citolitiche, colestatiche e miste. M. Mengoli et al.: Epatotossicità da farmaci. Casistica e revisione della letteratura A modulare l’intensità dei fenomeni di epatotossicità da farmaci contribuiscono una serie di fattori ambientali e genetici. La diagnosi di epatopatia da farmaci si basa essenzialmente su criteri anamnestici e semeiologici. Nell’ambito di un procedimento diagnostico fondato su un corretto rapporto medico-paziente ed un’accurata indagine anamnestica la diagnosi di epatite da farmaci può essere semplice se, come in alcuni dei casi riportati nella nostra serie, si è in grado di ricostruire una stretta relazione di causalità cronologica e non esistono fattori confondenti. Oltre al rispetto dei criteri temporali, vanno indagati con attenzione dati anamnestici relativi ad epatopatie pregresse, presenza di segni e sintomi riferibili a scompenso cardiaco, sepsi e, con estrema meticolosità, il consumo alcolico. Vanno sempre eseguite le determinazioni dei marker per virus epatitici maggiori (A, B, C e, in casi selezionati, D ed E), per EBV e CMV e degli anticorpi anti-nucleo, muscolo liscio e mitocondrio. Soprattutto nelle forme colestatiche è indispensabile effettuare anche un’ecografia epatica (e/o una TC addome) per escludere la presenza di ostruzione biliare. Sempre più frequentemente oggi ci si trova di fronte a pazienti con patologie plurime che richiedono trattamenti con più farmaci, molti dei quali potenzialmente epatolesivi, per cui l’identificazione dell’eventuale agente epatotossico risulta assai complessa. Alcuni dei pazienti giunti alla nostra osservazione con sospetta epatotossicità farmacoindotta avevano iniziato contemporaneamente 2, o in alcuni casi, anche 3, farmaci potenzialmente epatolesivi. Una particolarissima attenzione deve oggi essere rivolta nell’anamnesi all’eventuale consumo di prodotti a base di erbe della cosiddetta “medicina non convenzionale o alternativa”. L’uso di queste sostanze, generalmente assunte per automedicazione, è andato crescendo in modo esponenziale nel mondo occidentale nell’errata convinzione che l’origine naturale sia garanzia di sicurezza. Questo fa sì che generalmente i pazienti, se non accuratamente e specificamente interrogati, non dichiarino di usare questo tipo di prodotti e, cosa ben più grave, ha comportato, negli ultimi anni, il progressivo aumento di segnalazioni di epatopatie indotte da questi “farmaci naturali” con uno spettro clinico molto vario che comprende casi a prognosi severa e, per alcune sostanze, una significativa mortalità15. L’uso di prodotti erboristici può causare effetti avversi correalti sia alle materie impiegate, sia al loro uso in concomitanza con farmaci di sintesi, sia alla loro assunzione in particolari stati fisiologici quali la gravidanza e l’allattamento, e sia, infine, per il fenomeno divenuto via via di osservazione più frequente e sul quale ritorneremo in seguito, di possibile adulterazione con farmaci sintetici convenzionali. La reintroduzione in terapia (rechallenge) di un farmaco ritenuto responsabile di danno epatico, se positiva, rappresenta un criterio che può fornire evidenza definitiva della responsabilità dell’agente terapeutico in questione nella genesi del danno epatico. Esiste tuttavia un sostanziale accordo nell’evitare il “rechallenge” per l’imprevedibilità e, più spesso, per la maggior gravità del danno indotto da una seconda esposizione. Nella pratica clinica, tuttavia, si verificano situazioni in cui, con la massima cautela possibile, si è costretti a correre il rischio di una potenziale riesposizione ad un farmaco che potrebbe aver provocato un danno epatico; è questo il caso, cui si faceva riferimento già in precedenza (ticlopidina e diltiazem), in cui in un paziente si sia resa necessaria la contemporanea sospensione di più farmaci potenzialmente epatotossici. In questi casi, scegliendo in base a criteri clinici (maggiore importanza per il paziente dei diversi trattamenti, possibilità di eventuali terapie alternative, ecc.) e probabilistici (diversi gradi di frequenza di segnalazione di effetti avversi per i diversi farmaci), si proverà a reintrodurre uno o più farmaci, sempre uno alla volta, con intervallo fra l’uno e l’altro di almeno un mese ed attento monitoraggio clinico-laboratoristico durante questo arco di tempo. Uno dei pazienti compresi nella nostra serie (maschio di 48 anni) è giunto all’osservazione dopo una verosimile riesposizione involontaria a fenitoina; all’indagine anamnestica emerse infatti un precedente episodio con caratteristiche clinico-laboratoristiche sovrapponibili. Riguardo alle sostanze responsabili dei fenomeni di epatotossicità, conviene innanzitutto tenere ben presenti, come già ricordato, accanto ai farmaci convenzionali, anche i prodotti a base di erbe e gli integratori. Fra i farmaci convenzionali che possono causare danno epatico il più completo ed aggiornato archivio bibliografico computerizzato (Hepatox), giunto nel 2004 alla 14° compilazione, comprende 1216 principî attivi corrispondenti a 15.056 citazioni bibliografiche8. Fra le varie categorie di farmaci quelle più frequentemente responsabili di fenomeni di epatotossicità sono rappresentate dagli agenti anti-infettivi (27% dei casi) seguiti dai farmaci utilizzati in neuropsichiatria (16%), in oncologia (13%) e cardiologia (11%); tutte queste classi di farmaci sono di comune impiego in reparti di medicina interna. Non figurano invece, ad esempio, nella nostra serie casi di epatotossicità da terapia antiretrovirale, oggi divenuti di osservazione relativamente frequente in reparti specialistici, ma che, più difficilmente, giungono all’osservazione in una divisione di Medicina Interna Generale come la nostra. Nonostante l’imponente mole della banca dati Hepatox8, gli autori sottolineano nell’introduzione 3 tipi di raccomandazioni: 1. Non si deve cadere nell’errore di considerare un farmaco noto per la sua potenziale epatotossicità obbligatoriamente responsabile di danno epatico nel singolo paziente. 2. Al contrario, un farmaco non ancora considerato nell’elenco potrebbe risultare l’agente causale (il 1217°!) di un’epatite tossica. 7 8 Recenti Progressi in Medicina, 10 (6), giugno 011 tre, nel caso di vaccini e farmaci sottoposti a mo3. Una stima approssimativa del potenziale nitoraggio intensivo, cioè di tutte le specialità epatotossico di ciascuna molecola compresa nelmedicinali di più recente introduzione in coml’elenco può essere desunta dal numero di segnamercio, devono essere segnalate ogni sospetta lazioni bibliografiche riportate; questo metodo di reazione. Con il decreto si vuole quindi ribadire valutazione non vale però per farmaci commerciache la segnalazione delle reazioni più gravi e/o lizzati in un solo paese o in più paesi ma da un peinattese rimane l’aspetto principale della farmariodo di tempo molto breve. covigilanza, ma anche che il monitoraggio intenUno dei casi riportati nella nostra serie, quelsivo di tutte le sospette reazioni avverse a nuovi lo di epatite acuta da iproniazide, permette di farmaci è indispensabile per definire il profilo di sottolineare la necessità di conoscere e approfonsicurezza di queste molecole, colmando le inevidire ogni possibile rapporto tra assunzione di un tabili lacune della sperimentazione pre-registrafarmaco e danno epatico anche quando si tratti tiva (limitato numero di pazienti, breve periodo di sostanze poco note o, come nel paziente giunto di trattamento ecc.). alla nostra osservazione, non in commercio in In tema di farmacovigilanza, è anche stato reItalia. centemente avviato, nell’ambito del “Progetto naA proposito della letteratura sulla epatotossizionale sulle terapie non convenzionali” coordinacità da farmaci, non va dimenticato che si tratta, to dall’Istituto Superiore di Sanità, uno studio pinella grande maggioranza, di descrizioni di singolota sulla sorveglianza delle reazioni avverse da li casi clinici e questo rappresenta di per sé un liprodotti a base di erbe officinali. Le segnalazioni mite. Inoltre, le segnalazioni, sia in termini di devono essere trasmesse via fax all’Istituto Supepubblicazioni reperibili nelle più complete banche riore di Sanità, utilizzando un’apposita scheda che dati bibliografiche sia in veste di denuncia ai Miè possibile scaricare in formato PDF dal sito nisteri della Salute tramite i sistemi di farmacowww.epicentro.iss.it. La valutazione delle segnavigilanza previsti nelle diverse nazioni, sono una lazioni viene effettuata da un gruppo di esperti piccola minoranza rispetto a quanto osservato nelcomposto da farmacologi, fitoterapeuti e farmacola pratica clinica. epidemiologi. Un recente studio nord-americano16, condotto Nella tabella 4 sono riportati i farmaci comutilizzando uno specifico programma elaborato presi nell’archivio Hepatox8 che presentano un dalla FDA (“FDA’s Med Watch program”), ha stimaggior numero di segnalazioni di reazione avmato che il numero di segnalazioni di reazioni avversa e che sono di impiego relativamente comune verse a farmaci è inferiore al 10%; ancor più delunella pratica clinica. L’elenco dei farmaci che, in denti sono stati i risultati (<6%) di uno studio di base ad un opinione personale degli autori ma fonpopolazione sulla epatotossicità da farmaci condata sui dati della letteratura, andrebbero codotto in Francia17. munque evitati nel paziente che presenta una conIn Italia è stato rivisto (GU n. 36 DL 12/12/2003) il modello di segnalazione di reaziodizione di epatopatia cronica è ovviamente ancor ne avversa: esso prevede una scheda unica per più ristretto. È noto che l’uso di farmaci potenzialmente epatotossici in pazienti cirrotici aufarmaci e vaccini che oltre a rendere più agevole menta il rischio di scompenso18. Nel caso in cui la segnalazione, facilita l’attribuzione di un corretto nesso di causalità tra farmaco e reazione. Il l’impiego di questi farmaci risultasse indispensadecreto legge prevede che le segnalazioni, oltre bile per il paziente, si dovranno assumere tutte le che da operatori sanitari, possano essere fatte, su precauzioni possibili e far ricorso ad un monitoun apposito allegato, anche direttamente dai citraggio particolarmente accurato per ridurre e postadini. Un altro decreto, n° 95/2003 del sibilmente annullare il rischio di scompenso o di 21/11/2003, disponendo l’istituzione di un elenco significativo aggravamento della malattia del fedi farmaci da sottoporre a “monitoraggio intensigato e della funzione renale. vo”, ha il pregio di riaffermare che la segnalazione Tabella 4. Farmaci compresi nell’archivio Hepatox 2004 di uso frequente nella pratica clinica e spontanea delle reazioni con maggior numero di segnalazioni di epatotossicità (i farmaci sono riportati in ordine alfaavverse sospette è uno betico)8. strumento fondamentale acido valproico claritromicina meropenem per l’attività di farmacovicotrimossazolo methotrexate gilanza, rafforzandone la allopurinolo ciclofosfamide ofloxacina valenza culturale e scienti- amiodarone diclofenac paracetamolo amoxi - clavulanico fica. Nell’ambito di un nuo- aspirina eritromicina piperac - tazobactam vo progetto di farmacovigiestro-progestinici pravastatina azatioprina lanza nazionale che coin- aztreonam fenitoina pirazinamide volga tutti gli operatori sa- carbamazepina fluconazolo ranitidina isoniazide rifampicina nitari, si sceglie, con que- ceftazidime imipenem - cilastatina simvastatina sto decreto, di segnalare ceftriaxone itraconazolo sulfasalazina solo sospette reazioni gravi clorpromazina ketoconazolo ticlopidina e/o inattese per i farmaci in ciclosporina lovastatina zidovudina ciprofloxacina commercio da tempo, men- M. Mengoli et al.: Epatotossicità da farmaci. Casistica e revisione della letteratura Una particolare sottolineatura deve essere racco- Tabella . Erbe medicinali e prodotti di origine vegetale con documentata epatotossicità. mandata, oggi, sul rischio Chaparral foglie o semi Skullcap di epatotossicità da “farmaGermander (Teucrium chamaedrys) Teucrium polium ci non convenzionali” in Impila radici1 Jin Bu Huan (Lypocodium serratum particolare da prodotti a ba- Kava rhizome Erbe contenenti antranoidi se di erbe. Per alcuni di Kombucha “mushroom” Erbe contenenti curarina Erbe con alcaloidi protoberberina questi è anche possibile tro- Mahuang Erbe contenenti podofillotossina4 vare nella letteratura scien- Pennyroyal olio Erbe con alcaloidi pirrolizidinici tifica un rilevante numero 1 di segnalazioni di potenziariportati anche casi di nefrotossicità li, benefiche, proprietà riportati anche casi di cardio e neurotossicità o convulsioni anche casi di nefro e neurotossicità o convulsioni “epatoprotettive” ed antifi- 4 riportati riportati anche casi di neurotossicità o convulsioni brotiche nelle malattie cro- Per Kava rh. e Chaparral riportati casi sporadici di neuro o nefrotossicità niche del fegato (colchicina, silymarina, Shosaiko-to, trans-resvetral, Salvia miltiorrhiza, shenfu, ruandei più frequentemente riportati (anti-infiammagan suopi, kangxian baogan ecc.); in realtà, tutte tori non steroidei, cortisonici, benzodiazepine, le ricerche sull’uomo fin qui pubblicate sono inwarfarin, fenfluramina, sildenafil, antidiabetici conclusive e/o inadeguate come disegni degli stuorali, diuretici) possono essere responsabili di fedi o, ancor peggio, sono state precocemente sospenomeni di epatotossicità23,24. se per l’andamento nettamente sfavorevole nel gruppo trattato19. Contrariamente alle credenze La terapia delle epatopatie da farmaci si fonda popolari, l’uso di prodotti erboristici può esporre a sulla sospensione, il più precoce possibile, della (o gravi rischi di effetti tossicologici; il fegato è uno delle) sostanza/e potenzialmente responsabile/i del dei principali bersagli di questa tossicità accanto danno epatico e sulla non risomministrazione. In a fenomeni di cardio, nefro e neuro tossicità. Una via eccezionale, può rendersi necessario il ricorso a rassegna completa sull’argomento è stata pubbliterapia corticosteroidea, generalmente nelle forme cata da De Smet nel 200220. La possibile interacitolitiche oppure l’impiego di acido ursodesossicozione tra farmaci e piante medicinali costituisce lico nelle epatiti colestatiche; questi provvedimenun capitolo relativamente nuovo della tossicologia ti sono relativamente frequenti in forme severe, clinica: in passato la fitoterapia aveva infatti acanche se non esistono convincenti documentazioni cumulato dati relativi alla sicurezza clinica delle della loro reale efficacia. Nei casi con danno maspiante medicinali in epoche precedenti l’uso dei sivo del fegato ed insufficienza epatica fulminanfarmaci. Oggi l’uso di sostanze naturali associato te, è necessario il trapianto di fegato da cadavere o a quello di farmaci sta evidenziando interazioni da donatore vivente, talora preceduto, in attesa del precedentemente sconosciute. Un ulteriore rireperimento di un organo idoneo, da interventi di schio, indiretto ma tutt’altro che trascurabile, è supporto intensivo con fegato bioartificiale. rappresentato dal fatto che prodotti a base di erbe officinali senza definite dimostrazioni di efficacia possono compromettere, ritardare o sostituire forConclusioni me convenzionali di trattamento validate dai risultati di trial clinici controllati21. Nella tabella 5 Il danno epatico da farmaci può presentarsi con è riportato l’elenco delle piante medicinali o miuna grande varietà di quadri clinici e con livelli di scele di sostanze vegetali per cui è nota una sicugravità assai diversificati. Nella maggior parte dei ra epatotossicità. Altro aspetto da sottolineare è il casi, le lesioni epatiche si presentano acutamente potenziale rischio di insufficienza epatica acuta ed entro 30 giorni dall’esposizione, con una chiara severa o fulminante con elevata mortalità, se non relazione temporale fra assunzione di un farmaco si riesce a procedere a trapianto di fegato in ure comparsa del danno, il che rende la diagnosi asgenza. Tale fenomeno, riportato inizialmente in sai agevole. Poiché nella pratica clinica quotidiana molti Centri Trapianto statunitensi dove prodotti le situazioni sono spesso più complesse, è india base di erbe ed integratori dietetici rappresenspensabile tenere sempre in considerazione la possibilità che un’epatopatia risulti di natura iatrotano oltre il 50% delle indicazioni a trapianto di gena. fegato per epatite acuta fulminante22, sta diveUn’accuratissima indagine anamnestica farnendo sempre più frequente anche in Europa ed macologica, che prenda in considerazione anche in Italia. Un ultimo rilievo sulla possibile tossicil’eventuale assunzione di integratori, prodotti a batà, generale ed epatica, dei prodotti erboristici venuto prepotentemente alla ribalta negli ultimi anse di erbe e ogni altro preparato della cosiddetta ni è quello della potenziale contaminazione da “medicina alternativa” (o “non convenzionale”), parte di diverse sostanze nocive (microrganismi, permetterà di attuare precocemente la misura terapeutica fondamentale in questo ambito dell’epatossine, pesticidi, metalli tossici ecc.) e dalla fretologia: la sospensione immediata del o dei mediquente adulterazione mediante aggiunta fraudocamenti responsabili. lenta di farmaci convenzionali; fra questi, molti 9 60 Recenti Progressi in Medicina, 10 (6), giugno 011 Nella grandissima maggioranza dei casi questo provvedimento risulterà risolutivo con completa normalizzazione del quadro clinico e bioumorale, il più delle volte entro un mese dalla sospensione della sostanza in causa. Può anche verificarsi il rischio dell’“eccesso diagnostico”: quello del volere a tutti i costi attribuire ad un farmaco le manifestazioni di epatopatia osservate in un paziente. Nella nostra esperienza, un giovane asiatico di sesso maschile era stato inviato dal medico di medicina generale per indagare un quadro di epatite acuta colestatica. Il paziente, che risultava negativo per HBV e HCV e non beveva alcolici, ci aveva riferito un uso sporadico, ma più frequente nelle ultime settimane, di diclofenac. Quando già, troppo frettolosamente, ci apprestavamo a porre diagnosi di epatite acuta colestatica da diclofenac, una più accurata valutazione anamnestica (circa due mesi prima delle manifestazioni cliniche il paziente era tornato per 20 giorni nel paese d’origine) ci ha permesso di porre diagnosi di epatite acuta da HEV (IgM anti-HEV positiva). Questa esperienza anedottica ci porta a ribadire, per concludere, che nelle epatopatie da farmaci, come in molti altri ambiti della Medicina Interna, il rischio di “falsi positivi” è comunque di gran lunga inferiore a quello di una mancata diagnosi, la quale esporrebbe i nostri pazienti ai rischi, potenzialmente assai gravi, della prosecuzione del trattamento con un farmaco responsabile di danno epatico, dopo la comparsa di segni di epatotossicità. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Bibliografia 1. Koff RS, Gardner R, Harinasuta U, Phil CO. Profile of hyperbilirubinemia in three hospital populations. Clin Res 1970; 18: 680-7. 2. Knill-Jones RP, Stern DH, Girmes DH, Maxwell JD, Thompson RPH, Williams R. Use of sequential bayesian model in diagnosis of jaundice by computer. Br Med J 1973; 1: 530-3. 3. Jones JK. Suspected drug-induced hepatic reactions reported to the FDA’s adverse reaction system: an overview. Sem Liver Dis 1981; 1: 157-62. 4. Danan G, Benhamou JP. 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