Casistica
Recenti Prog Med 011; 10: -60
Epatotossicità da farmaci.
Casistica e revisione della letteratura
Marco Mengoli1, Davide Parmeggiani, Maria Cecilia Mengoli, Giorgia Grinzi, Stefano Tolomelli1
Riassunto. I farmaci sono una causa diffusa ed importante
di danno epatico. Nella più completa banca dati sono compresi oltre 100 principî attivi che possono riprodurre tutto lo
spettro delle malattie epatiche relativamente sia agli aspetti
clinici ed evolutivi che alla gravità. Nella presente casistica sono riportati i dati clinici e bioumorali essenziali di 6 pazienti (1 uomini e 1 donne con età media di 6 anni) giunti alla nostra osservazione in un arco di tempo di circa 6 anni per
epatite acuta da farmaci. Viene sottolineata la potenziale epatotossicità di prodotti a base di erbe e di altri preparati della
cosiddetta “medicina alternativa” il cui uso è andato rapidamente crescendo nel mondo occidentale in virtù anche di
una presunta, erronea, innocuità. L’accurata indagine anamnestica, con particolare attenzione ai farmaci assunti e specifiche domande sull’eventuale utilizzo di prodotti a base di erbe ed integratori dietetici, e l’esclusione di altre cause di danno epatico sono fondamentali per il precoce riconoscimento
di fenomeni di epatotossicità da farmaci e per l’immediata
sospensione del o dei farmaci responsabili.
Parole chiave. , Epatite acuta citolitica, epatite acuta colestatica, epatopatie da farmaci, epatotossicità da erbe medicinali.
Summary. Drug-induced hepatotoxicity: clinical and biochemical features of 26 patients and a review of the literature.
Drug-induced hepatotoxicity is a major cause of iatrogenic
diseases. More than 100 compounds are involved and can
reproduce the full range of hepatic disorders. Clinical and
biochemical features of 6 patients (1 men and 1 women,
mean age 6 years) observed during a 6 years period were
reported. The potential hepatotoxicity of some herbal
remedies are described, emphasizing the relevance of misconception that herbs are devoid of toxic potential because
they are natural products. Meticulous taking of patient history, drug history with specific queries about ingestion of
herbal and dietary supplements, and the exclusion of other causes of liver disease are important for the early detection of drug-induced hepatotoxicity and rapid discontinuation of suspected drug(s).
Key words. Acute cholestatic hepatitis, acute cytotoxic
hepatitis, drug-induced hepatotoxicity, herbal remedies hepatotoxicity.
Introduzione
È noto che i farmaci rappresentano una potenziale causa, importante e frequente, anche se talora misconosciuta o diagnosticata tardivamente, di
danno epatico.
In casistiche degli anni ’70 di pazienti ospedalizzati per sospetta epatite acuta o ittero ostruttivo1,2 i farmaci erano stati identificati come agenti
causali in percentuali variabili dal 2 al 7,2%. Uno
studio della FDA americana relativo al decennio
1970-80 aveva messo in evidenza che il 4,5 % delle reazioni avverse da farmaci era rappresentato
da danni epatici3.
Sebbene la reale incidenza dell’epatotossicità da
farmaci non possa essere definita con precisione, essa veniva stimata variare da 1/100 a 1/10000 pazienti in terapia farmacologica in una revisione di
autori francesi nella quale il danno epatico rappresentava dal 3 al 5% degli effetti collaterali maggiori con una potenziale gravità evidenziata da significativa mortalità (4% dei casi con danno più severo)4.
Anche in epoche più recenti ed attualmente, la
tossicità epatica rimane, a livello mondiale, la causa più comune di ritiro dal commercio di un farmaco già approvato o di interruzione delle fasi degli studi necessari alla sua commercializzazione.
Il danno da farmaci è la principale causa di insufficienza epatica acuta negli Stati Uniti5 dove
studi policentrici hanno evidenziato che più del
75% dei casi con grave tossicità di tipo idiosincrasico esita o nel trapianto di fegato o nel decesso6.
Un fenomeno di attualità nel mondo occidentale è rappresentato dal crescente ricorso ai prodotti a base di erbe della cosiddetta “medicina alternativa”; la rapidissima diffusione di queste
sostanze, in virtù anche di una loro presunta, erronea, totale innocuità ha portato a misconoscere per anni la loro potenziale epatotossicità, anche severa e con mortalità complessiva non trascurabile7.
1Divisione di Medicina Interna, Ospedale San Sebastiano, Correggio, ASL di Reggio Emilia; Reparto di Medicina 1, Ospedale Ramazzini, Carpi, ASL di Modena; Unità di Anatomia Patologica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena.
Pervenuto il 14 ottobre 2010.
4
Recenti Progressi in Medicina, 10 (6), giugno 011
Praticamente tutti i farmaci possono causare,
con frequenze molto variabili, danni epatici, tanto
che la più completa ed aggiornata banca dati computerizzata (Hepatox) comprende, nell’edizione
20048, oltre 1200 principî attivi.
In questo articolo vengono brevemente descritti alcuni casi clinici, due dei quali osservati all’inizio degli anni ’909,10, ed è riportata una revisione
sintetica della casistica di epatotossicità farmacoindotta giunta alla nostra osservazione in un arco
di tempo di circa 6 anni.
Descrizione dei casi
In tabella 1 sono riportati i dati essenziali della casistica di epatopatie da farmaci osservata nella nostra
Divisione di Medicina Interna in un arco di tempo di po-
co superiore a 6 anni: 26 pazienti (13 uomini e 13 donne,
con età media di 62 anni) 8 dei quali presentavano
un’epatite citolitica, 6 colestatica e 12 una forma mista.
Nella nostra serie i farmaci utilizzati in ambito cardiovascolare sono stati quelli più frequentemente responsabili di danno epatico (31%), seguiti dagli agenti antiinfettivi (23%) e dai farmaci utilizzati in neuropsichiatria (23%); in 3 pazienti (11,5%) l’epatotossicità era dovuta ad anti-infiammatori non steroidei.
In uno dei casi di epatite acuta colestatica da ticlopidina, segni clinici ed alterazioni ematochimiche si sono
evidenziati circa tre settimane dopo l’introduzione in terapia di due nuovi farmaci potenzialmente epatotossici, la
ticlopidina 500 mg/die e il diltiazem 300 mg/die. Entrambi i farmaci sono stati immediatamente sospesi; circa un
mese dopo la completa normalizzazione di tutti i parametri bioumorali, avvenuta all’ottava settimana, è stata ripresa la terapia con diltiazem senza che, nell’accurato monitoraggio clinico-laboratoristico protratto per alcuni mesi, si sia avuto alcun problema ascrivibile al farmaco.
Tabella 1. Casistica clinica.
Età
Sesso
Farmaco
46
F
cyclofenil
44
M
iproniazide
60
M
6
Dose
mg/die
Latenza Bil tot
settimane mg/dl
ALP
IU/l
GOT
IU/l
GPT
IU/l
remissione
settimane
Quadro clinico
400-600
1
,
800
40
00
4
astenia, anoressia, febbricola
-7
8
7,6
41
170
990
8
astenia, nausea, ittero
propafenone
40
6,1
146
4
astenia, prurito
F
amoxi-clavuK
6
1
10,
700
7
140
ittero, prurito
71
M
amoxi-clavuK
170
6,
0
90
70
ittero, prurito, anoressia
8
F
ciprofloxacina
1000
1
,0
684
794
116
9
ittero, astenia, anoressia
9
M
eritromicina
000
1
6,
714
186
09
6
ittero
79
F
claritromicina
1000
1
4,7
60
00
84
ittero
7
M
ticlopidina
00
9,1
18
18
47
8
astenia, prurito, ittero
84
F
ticlopidina
00
4
,4
670
118
1
6
astenia, ittero
68
F
diclofenac
100
6
1,7
14
4
16
asintomatico
74
F
nimesulide
00
4,0
486
174
98
4
ittero
80
F
piroxicam
40
,1
479
06
84
7
ittero, astenia
76
M
allopurinolo
00
1,9
0
06
417
febbre, poliartralgie
9
M
fluconazolo
00
1
,
614
0
17
4
subittero, astenia
48
M
fenitoina
00
4,7
1
6
401
ittero
67
F
fenitoina
00
,9
416
14
1
6
febbre, epatomegalia
9
F
ac. valproico
900
4
1,8
07
199
87
6
asintomatico
61
F
carbamazepina
600
,1
99
76
84
subittero
64
M
simvastatina
0
8
1,4
4
107
16
asintomatico
49
M
pravastatina
40
7
7,4
9
4
1
8
ittero, vomito
47
M
ramipril
,
116
189
6
6
ittero
7
M
amiodarone
00
,
698
0
47
9
subittero, prurito
76
F
diltiazem
40
1
1,
176
716
684
astenia, febbre
4
F
clorpromazina
0
7,
78
98
176
6
ittero, prurito
7
M
disulfiram
400
6
4,9
807
108
64
10
prurito, astenia, artralgie
M. Mengoli et al.: Epatotossicità da farmaci. Casistica e revisione della letteratura
Nei due pazienti con epatite colestatica da amoxicillinaclavulanato di potassio la
pressocché completa normalizzazione dei parametri era già
evidente a un mese dalla sospensione del farmaco e ancor
più precocemente nel caso di
epatite acuta mista da propafenone, a poco più di due settimane dalla sospensione del
farmaco.
I due casi di epatite acuta
citolitica di osservazione più
remota, da cyclofenil e da iproniazide (figura 1), sono quelli
compresi nella nostra serie in
cui la diagnosi di epatite da
farmaci è risultata più problematica.
Figura 1.
Nella prima paziente si è
trattato infatti di una diagnosi retrospettiva, addirittura a
distanza di sette anni dall’episodio di epatopatia da cyclofenil, in corso di epatite acuta da virus B9.
Nel caso di epatite da iproniazide10, la maggiore difficoltà è derivata dal fatto che si trattava di un farmaco
non in commercio in Italia e quindi da noi poco conosciuto, nonostante ne fosse già stata descritta la potenziale, grave, epatotossicità.
Alcuni casi non sono stati inseriti nella presente serie in quanto, oltre all’uso, in alcuni pazienti abuso, di
farmaci (si trattava prevalentemente di antinfiammatori non steroidei) veniva riferito anche il frequente ricorso a prodotti della medicina non convenzionale e un’assunzione inadeguata di bevande alcoliche. In queste situazioni risulta spesso assai difficile o impossibile stabilire quella stretta relazione di causalità cronologica
che rappresenta il cardine della diagnosi di epatopatia
da farmaci.
Discussione
Il quadro clinico delle epatopatie da farmaci è
aspecifico, potendo riprodurre per intero lo spettro
delle malattie epatiche note, relativamente sia agli
aspetti clinici ed evolutivi che alla gravità; questa
può essere molto variabile: accanto ad una maggioranza di situazioni, del tutto asintomatiche e unicamente caratterizzate da una modesta alterazione
degli indici di funzionalità epatica, esistono casi via
via più gravi fino al danno massivo del fegato con
insufficienza epatica fulminante, a prognosi severa
e mortalità estremamente elevata se non è possibile ricorrere ad un trapianto di fegato in urgenza.
L’aspetto clinico essenziale dell’epatotossicità
da farmaci è rappresentato da forme di epatite
acuta che possono essere distinte in quadri citolitici, colestatici o misti.
Questa distinzione, che si basa principalmente
su dati istopatologici può, in mancanza della biopsia epatica, essere suggerita anche da criteri cronologici e parametri bioumorali, in particolare dal
rapporto fra attività sierica massimale delle transaminasi e della fosfatasi alcalina (tabella 2 alla
pagina seguente).
Le forme colestatiche hanno complessivamente
una prognosi più favorevole rispetto a quelle citolitiche; queste ultime sono, assieme all’avvelenamento da funghi e al fegato da shock (la c.d. epatite
ischemica), le condizioni in cui si registrano i livelli
più elevati di transaminasi (anche > di 5000 U/l) ed
espongono maggiormente al rischio di epatite subfulminante o fulminante. Il rischio di un’evoluzione
così grave è tanto maggiore quanto più tardiva è la
sospensione del trattamento responsabile del danno
epatico o qualora, in modo volontario o più spesso
accidentale, si verifichi una risomministrazione del
farmaco a distanza dal primo episodio. La storia naturale delle epatopatie da farmaci comprende anche
casi, molto più rari, di evoluzione a lungo termine o
cronica. I pochi studi che hanno valutato la storia
naturale (a medio e lungo termine) delle epatopatie
farmaco-indotte suggeriscono che il danno cronico
da farmaci sia un’evenienza meno rara di quanto si
ritenesse in passato11; in questo ambito i principali
agenti causali riportati sono stati: metildopa, amiodarone, amoxicillina-acido clavulanico e, più recentemente, il diclofenac.
Sebbene, come già ricordato, le forme colestatiche siano generalmente meno gravi di quelle citolitiche, negli anni si è andato via via arricchendo
l’elenco dei farmaci che possono provocare una prolungata e progressiva colestasi, la cosiddetta “vanishing bile duct sindrome”, condizione che può presentare aspetti clinico-laboratoristici ed istopatologici di difficile differenziazione rispetto alla cirrosi
biliare primitiva12 (tabella 3 alla pagina seguente).
Nella tabella 2 sono riportati, in forma sintetica, le principali differenze fra gli aspetti cronologici delle epatiti acute citolitiche e di quelle colestatiche. La valutazione dei tempi di comparsa, evoluzione, regressione di un sospetto danno iatrogeno consente una gradazione dei criteri probabilistici: dai casi in cui la diagnosi risulta pressocché
certa fino a forme nelle quali, al contrario, la diagnosi di epatotossicità da farmaci può essere esclusa con sufficiente sicurezza.
6
Recenti Progressi in Medicina, 10 (6), giugno 011
Ad esempio, per le forme
colestatiche da ticlopidina
l’insorgenza dei fenomeni di
epatotossicità si realizza
mediamente ad un mese
Ittero
o ALT > 2 v.n.
dall’inizio della terapia; soo ALP > 1,5 v.n.
no però stati riportati casi
con esordio ritardato, a 4-6
mesi, dei sintomi di colestasi, ed esiste anche la possi< 3 mesi:
> 3 mesi:
danno epatico acuto
danno epatico cronico
bilità, documentata in letteratura, di insorgenza ritardata dei fenomeni di epatotossicità: un mese dopo ed
misura del rapporto
Segni di insuff. epatocellulare
anche oltre la sospensione
R = ALT/ALP
PT < 50%
del trattamento con ticlopi(in
multipli
del
limite
sup.
di
norma)
Encefalopatia epatica
dina13,14.
Riguardo ai meccanismi
fisiopatologici implicati nei
R >5
R<2
5÷2
fenomeni di epatotossicità
danno massivo
da farmaci, si distinguono
abitualmente le epatiti in
danno epatico
danno epatico
danno epatico
tossiche ed immunoallergicitolitico
misto
colestatico
che.
Le epatiti tossiche possono essere dose-dipendenti
Tabella b.
oppure indipendenti. Le forme dose-dipendenti sono
Criteri cronologici suggestivi per epatiti acute citolitiche da farmaci
prevedibili ed abitualmente
riproducibili in modelli ani-90 gg dopo inizio terapia
1° trattamento
mali; il paracetamolo rap< 1 gg dopo la fine della terapia
Insorgenza
presenta uno degli esempi
stessa terapia
più conosciuti di farmaco
1-1 gg dopo inizio terapia
con o senza reazioni
che può indurre epatite tossica dose-dipendente. GeneEvoluzione
dopo stop terapia
Calo delle ALT > 0% in meno di 10 - 0 giorni
ralmente, questo tipo di
Criteri cronologici suggestivi per epatiti acute colestatiche da farmaci
danno epatico viene evidenziato nelle fasi precliniche
-90 gg dopo inizio terapia
1° trattamento
< 0 gg dopo la fine della terapia
di sperimentazione dei farInsorgenza
maci e prima dell’autorizzastessa terapia
1-90 gg dopo inizio terapia
zione alla commercializzacon o senza reazioni
zione. Viceversa, le epatiti
Differenza fra picco ALP e limite sup. normale
tossiche
dose-indipendenti
Evoluzione
dopo stop terapia
> 0% in meno di 8 mesi
o idiosincrasiche sono imprevedibili, difficilmente riproducibili nell’animale e
raramente riconoscibili prima dell’immissione in
Tabella . Principali farmaci che possono provocare colestasi
commercio del farmaco; come per l’isoniazide, incronica e “vanishing bile duct sindrome”.
fatti, l’incidenza di questi fenomeni è inferiore
all’1% e questo rende le popolazioni incluse negli
Antibiotici
Psicotropi
Miscellanea
studi numericamente insufficienti per permetterne
Ampicillina
Amitriptilina
Ajmalina
l’identificazione.
Amoxi - clavulanico Barbiturici
Azatioprina
Le epatiti immuno-allergiche sono assai rare ed
Eritromicina
Carbamazepina
Clorotiazide
imprevedibili. Un esempio di questo tipo di tossiTetracicline
Clorpromazina
Ibuprofen
cità è rappresentato dall’alotano e dai casi caratCotrimossazolo
Aloperidolo
Ticlopidina
terizzati da fenomeni di autoimmunità, in alcuni
Imipramina
Terbinafina
dei quali si possono trovare autoanticorpi sierici
patognomonici; è questo, ad esempio, il caso degli
anticorpi antimitocondriali di tipo 6 per l’iproniazide (anche nel caso da noi descritto10 si evidenziò
Sebbene la grandissima maggioranza dei casi
la positività ad alto titolo per gli anticorpi antimidi epatite acuta da farmaci rientri nei criteri crotocondriali, che non ci fu possibile caratterizzare
nologici riportati nella tabella 2, esistono alcune
ulteriormente).
eccezioni che devono essere ricordate.
Tabella a. Criteri cronologici e parametri bioumorali per la distinzione delle epatopatie
da farmaci in forme citolitiche, colestatiche e miste.
M. Mengoli et al.: Epatotossicità da farmaci. Casistica e revisione della letteratura
A modulare l’intensità dei fenomeni di epatotossicità da farmaci contribuiscono una serie di fattori ambientali e genetici. La diagnosi di epatopatia da farmaci si basa essenzialmente su criteri
anamnestici e semeiologici.
Nell’ambito di un procedimento diagnostico fondato su un corretto rapporto medico-paziente ed
un’accurata indagine anamnestica la diagnosi di
epatite da farmaci può essere semplice se, come in
alcuni dei casi riportati nella nostra serie, si è in
grado di ricostruire una stretta relazione di causalità cronologica e non esistono fattori confondenti.
Oltre al rispetto dei criteri temporali, vanno indagati con attenzione dati anamnestici relativi ad
epatopatie pregresse, presenza di segni e sintomi
riferibili a scompenso cardiaco, sepsi e, con estrema meticolosità, il consumo alcolico.
Vanno sempre eseguite le determinazioni dei
marker per virus epatitici maggiori (A, B, C e, in
casi selezionati, D ed E), per EBV e CMV e degli
anticorpi anti-nucleo, muscolo liscio e mitocondrio.
Soprattutto nelle forme colestatiche è indispensabile effettuare anche un’ecografia epatica (e/o una
TC addome) per escludere la presenza di ostruzione biliare.
Sempre più frequentemente oggi ci si trova di
fronte a pazienti con patologie plurime che richiedono trattamenti con più farmaci, molti dei quali
potenzialmente epatolesivi, per cui l’identificazione dell’eventuale agente epatotossico risulta assai
complessa. Alcuni dei pazienti giunti alla nostra
osservazione con sospetta epatotossicità farmacoindotta avevano iniziato contemporaneamente 2, o
in alcuni casi, anche 3, farmaci potenzialmente
epatolesivi. Una particolarissima attenzione deve
oggi essere rivolta nell’anamnesi all’eventuale consumo di prodotti a base di erbe della cosiddetta
“medicina non convenzionale o alternativa”. L’uso
di queste sostanze, generalmente assunte per automedicazione, è andato crescendo in modo esponenziale nel mondo occidentale nell’errata convinzione che l’origine naturale sia garanzia di sicurezza. Questo fa sì che generalmente i pazienti, se
non accuratamente e specificamente interrogati,
non dichiarino di usare questo tipo di prodotti e,
cosa ben più grave, ha comportato, negli ultimi anni, il progressivo aumento di segnalazioni di epatopatie indotte da questi “farmaci naturali” con
uno spettro clinico molto vario che comprende casi
a prognosi severa e, per alcune sostanze, una significativa mortalità15.
L’uso di prodotti erboristici può causare effetti
avversi correalti sia alle materie impiegate, sia al
loro uso in concomitanza con farmaci di sintesi, sia
alla loro assunzione in particolari stati fisiologici
quali la gravidanza e l’allattamento, e sia, infine,
per il fenomeno divenuto via via di osservazione
più frequente e sul quale ritorneremo in seguito,
di possibile adulterazione con farmaci sintetici convenzionali.
La reintroduzione in terapia (rechallenge) di un
farmaco ritenuto responsabile di danno epatico, se
positiva, rappresenta un criterio che può fornire
evidenza definitiva della responsabilità dell’agente terapeutico in questione nella genesi del danno
epatico. Esiste tuttavia un sostanziale accordo nell’evitare il “rechallenge” per l’imprevedibilità e, più
spesso, per la maggior gravità del danno indotto da
una seconda esposizione.
Nella pratica clinica, tuttavia, si verificano situazioni in cui, con la massima cautela possibile, si
è costretti a correre il rischio di una potenziale riesposizione ad un farmaco che potrebbe aver provocato un danno epatico; è questo il caso, cui si faceva riferimento già in precedenza (ticlopidina e diltiazem), in cui in un paziente si sia resa necessaria
la contemporanea sospensione di più farmaci potenzialmente epatotossici. In questi casi, scegliendo in base a criteri clinici (maggiore importanza per
il paziente dei diversi trattamenti, possibilità di
eventuali terapie alternative, ecc.) e probabilistici
(diversi gradi di frequenza di segnalazione di effetti avversi per i diversi farmaci), si proverà a reintrodurre uno o più farmaci, sempre uno alla volta,
con intervallo fra l’uno e l’altro di almeno un mese
ed attento monitoraggio clinico-laboratoristico durante questo arco di tempo.
Uno dei pazienti compresi nella nostra serie
(maschio di 48 anni) è giunto all’osservazione dopo
una verosimile riesposizione involontaria a fenitoina; all’indagine anamnestica emerse infatti un
precedente episodio con caratteristiche clinico-laboratoristiche sovrapponibili.
Riguardo alle sostanze responsabili dei fenomeni di epatotossicità, conviene innanzitutto tenere ben presenti, come già ricordato, accanto ai
farmaci convenzionali, anche i prodotti a base di
erbe e gli integratori.
Fra i farmaci convenzionali che possono causare danno epatico il più completo ed aggiornato archivio bibliografico computerizzato (Hepatox), giunto nel 2004 alla 14° compilazione, comprende 1216
principî attivi corrispondenti a 15.056 citazioni bibliografiche8. Fra le varie categorie di farmaci quelle più frequentemente responsabili di fenomeni di
epatotossicità sono rappresentate dagli agenti anti-infettivi (27% dei casi) seguiti dai farmaci utilizzati in neuropsichiatria (16%), in oncologia (13%) e
cardiologia (11%); tutte queste classi di farmaci sono di comune impiego in reparti di medicina interna. Non figurano invece, ad esempio, nella nostra
serie casi di epatotossicità da terapia antiretrovirale, oggi divenuti di osservazione relativamente
frequente in reparti specialistici, ma che, più difficilmente, giungono all’osservazione in una divisione di Medicina Interna Generale come la nostra.
Nonostante l’imponente mole della banca dati
Hepatox8, gli autori sottolineano nell’introduzione
3 tipi di raccomandazioni:
1. Non si deve cadere nell’errore di considerare
un farmaco noto per la sua potenziale epatotossicità obbligatoriamente responsabile di danno epatico nel singolo paziente.
2. Al contrario, un farmaco non ancora considerato nell’elenco potrebbe risultare l’agente causale
(il 1217°!) di un’epatite tossica.
7
8
Recenti Progressi in Medicina, 10 (6), giugno 011
tre, nel caso di vaccini e farmaci sottoposti a mo3. Una stima approssimativa del potenziale
nitoraggio intensivo, cioè di tutte le specialità
epatotossico di ciascuna molecola compresa nelmedicinali di più recente introduzione in coml’elenco può essere desunta dal numero di segnamercio, devono essere segnalate ogni sospetta
lazioni bibliografiche riportate; questo metodo di
reazione. Con il decreto si vuole quindi ribadire
valutazione non vale però per farmaci commerciache la segnalazione delle reazioni più gravi e/o
lizzati in un solo paese o in più paesi ma da un peinattese rimane l’aspetto principale della farmariodo di tempo molto breve.
covigilanza, ma anche che il monitoraggio intenUno dei casi riportati nella nostra serie, quelsivo di tutte le sospette reazioni avverse a nuovi
lo di epatite acuta da iproniazide, permette di
farmaci è indispensabile per definire il profilo di
sottolineare la necessità di conoscere e approfonsicurezza di queste molecole, colmando le inevidire ogni possibile rapporto tra assunzione di un
tabili lacune della sperimentazione pre-registrafarmaco e danno epatico anche quando si tratti
tiva (limitato numero di pazienti, breve periodo
di sostanze poco note o, come nel paziente giunto
di trattamento ecc.).
alla nostra osservazione, non in commercio in
In tema di farmacovigilanza, è anche stato reItalia.
centemente avviato, nell’ambito del “Progetto naA proposito della letteratura sulla epatotossizionale sulle terapie non convenzionali” coordinacità da farmaci, non va dimenticato che si tratta,
to dall’Istituto Superiore di Sanità, uno studio pinella grande maggioranza, di descrizioni di singolota sulla sorveglianza delle reazioni avverse da
li casi clinici e questo rappresenta di per sé un liprodotti a base di erbe officinali. Le segnalazioni
mite. Inoltre, le segnalazioni, sia in termini di
devono essere trasmesse via fax all’Istituto Supepubblicazioni reperibili nelle più complete banche
riore di Sanità, utilizzando un’apposita scheda che
dati bibliografiche sia in veste di denuncia ai Miè possibile scaricare in formato PDF dal sito
nisteri della Salute tramite i sistemi di farmacowww.epicentro.iss.it. La valutazione delle segnavigilanza previsti nelle diverse nazioni, sono una
lazioni viene effettuata da un gruppo di esperti
piccola minoranza rispetto a quanto osservato nelcomposto da farmacologi, fitoterapeuti e farmacola pratica clinica.
epidemiologi.
Un recente studio nord-americano16, condotto
Nella tabella 4 sono riportati i farmaci comutilizzando uno specifico programma elaborato
presi nell’archivio Hepatox8 che presentano un
dalla FDA (“FDA’s Med Watch program”), ha stimaggior numero di segnalazioni di reazione avmato che il numero di segnalazioni di reazioni avversa e che sono di impiego relativamente comune
verse a farmaci è inferiore al 10%; ancor più delunella pratica clinica. L’elenco dei farmaci che, in
denti sono stati i risultati (<6%) di uno studio di
base ad un opinione personale degli autori ma fonpopolazione sulla epatotossicità da farmaci condata sui dati della letteratura, andrebbero codotto in Francia17.
munque evitati nel paziente che presenta una conIn Italia è stato rivisto (GU n. 36 DL
12/12/2003) il modello di segnalazione di reaziodizione di epatopatia cronica è ovviamente ancor
ne avversa: esso prevede una scheda unica per
più ristretto. È noto che l’uso di farmaci potenzialmente epatotossici in pazienti cirrotici aufarmaci e vaccini che oltre a rendere più agevole
menta il rischio di scompenso18. Nel caso in cui
la segnalazione, facilita l’attribuzione di un corretto nesso di causalità tra farmaco e reazione. Il
l’impiego di questi farmaci risultasse indispensadecreto legge prevede che le segnalazioni, oltre
bile per il paziente, si dovranno assumere tutte le
che da operatori sanitari, possano essere fatte, su
precauzioni possibili e far ricorso ad un monitoun apposito allegato, anche direttamente dai citraggio particolarmente accurato per ridurre e postadini. Un altro decreto, n° 95/2003 del
sibilmente annullare il rischio di scompenso o di
21/11/2003, disponendo l’istituzione di un elenco
significativo aggravamento della malattia del fedi farmaci da sottoporre a “monitoraggio intensigato e della funzione renale.
vo”, ha il pregio di riaffermare che la segnalazione
Tabella 4. Farmaci compresi nell’archivio Hepatox 2004 di uso frequente nella pratica clinica e
spontanea delle reazioni con maggior numero di segnalazioni di epatotossicità (i farmaci sono riportati in ordine alfaavverse sospette è uno
betico)8.
strumento fondamentale
acido valproico
claritromicina
meropenem
per l’attività di farmacovicotrimossazolo
methotrexate
gilanza, rafforzandone la allopurinolo
ciclofosfamide
ofloxacina
valenza culturale e scienti- amiodarone
diclofenac
paracetamolo
amoxi - clavulanico
fica. Nell’ambito di un nuo- aspirina
eritromicina
piperac - tazobactam
vo progetto di farmacovigiestro-progestinici
pravastatina
azatioprina
lanza nazionale che coin- aztreonam
fenitoina
pirazinamide
volga tutti gli operatori sa- carbamazepina
fluconazolo
ranitidina
isoniazide
rifampicina
nitari, si sceglie, con que- ceftazidime
imipenem - cilastatina
simvastatina
sto decreto, di segnalare ceftriaxone
itraconazolo
sulfasalazina
solo sospette reazioni gravi clorpromazina
ketoconazolo
ticlopidina
e/o inattese per i farmaci in ciclosporina
lovastatina
zidovudina
ciprofloxacina
commercio da tempo, men-
M. Mengoli et al.: Epatotossicità da farmaci. Casistica e revisione della letteratura
Una particolare sottolineatura deve essere racco- Tabella . Erbe medicinali e prodotti di origine vegetale con documentata epatotossicità.
mandata, oggi, sul rischio Chaparral foglie o semi
Skullcap
di epatotossicità da “farmaGermander (Teucrium chamaedrys)
Teucrium polium
ci non convenzionali” in Impila radici1
Jin Bu Huan (Lypocodium serratum
particolare da prodotti a ba- Kava rhizome
Erbe contenenti antranoidi
se di erbe. Per alcuni di Kombucha “mushroom”
Erbe contenenti curarina
Erbe con alcaloidi protoberberina
questi è anche possibile tro- Mahuang
Erbe contenenti podofillotossina4
vare nella letteratura scien- Pennyroyal olio
Erbe con alcaloidi pirrolizidinici
tifica un rilevante numero
1
di segnalazioni di potenziariportati anche casi di nefrotossicità
li, benefiche, proprietà riportati anche casi di cardio e neurotossicità o convulsioni
anche casi di nefro e neurotossicità o convulsioni
“epatoprotettive” ed antifi- 4 riportati
riportati anche casi di neurotossicità o convulsioni
brotiche nelle malattie cro- Per Kava rh. e Chaparral riportati casi sporadici di neuro o nefrotossicità
niche del fegato (colchicina,
silymarina, Shosaiko-to,
trans-resvetral, Salvia miltiorrhiza, shenfu, ruandei più frequentemente riportati (anti-infiammagan suopi, kangxian baogan ecc.); in realtà, tutte
tori non steroidei, cortisonici, benzodiazepine,
le ricerche sull’uomo fin qui pubblicate sono inwarfarin, fenfluramina, sildenafil, antidiabetici
conclusive e/o inadeguate come disegni degli stuorali, diuretici) possono essere responsabili di fedi o, ancor peggio, sono state precocemente sospenomeni di epatotossicità23,24.
se per l’andamento nettamente sfavorevole nel
gruppo trattato19. Contrariamente alle credenze
La terapia delle epatopatie da farmaci si fonda
popolari, l’uso di prodotti erboristici può esporre a
sulla sospensione, il più precoce possibile, della (o
gravi rischi di effetti tossicologici; il fegato è uno
delle) sostanza/e potenzialmente responsabile/i del
dei principali bersagli di questa tossicità accanto
danno epatico e sulla non risomministrazione. In
a fenomeni di cardio, nefro e neuro tossicità. Una
via eccezionale, può rendersi necessario il ricorso a
rassegna completa sull’argomento è stata pubbliterapia corticosteroidea, generalmente nelle forme
cata da De Smet nel 200220. La possibile interacitolitiche oppure l’impiego di acido ursodesossicozione tra farmaci e piante medicinali costituisce
lico nelle epatiti colestatiche; questi provvedimenun capitolo relativamente nuovo della tossicologia
ti sono relativamente frequenti in forme severe,
clinica: in passato la fitoterapia aveva infatti acanche se non esistono convincenti documentazioni
cumulato dati relativi alla sicurezza clinica delle
della loro reale efficacia. Nei casi con danno maspiante medicinali in epoche precedenti l’uso dei
sivo del fegato ed insufficienza epatica fulminanfarmaci. Oggi l’uso di sostanze naturali associato
te, è necessario il trapianto di fegato da cadavere o
a quello di farmaci sta evidenziando interazioni
da donatore vivente, talora preceduto, in attesa del
precedentemente sconosciute. Un ulteriore rireperimento di un organo idoneo, da interventi di
schio, indiretto ma tutt’altro che trascurabile, è
supporto intensivo con fegato bioartificiale.
rappresentato dal fatto che prodotti a base di erbe
officinali senza definite dimostrazioni di efficacia
possono compromettere, ritardare o sostituire forConclusioni
me convenzionali di trattamento validate dai risultati di trial clinici controllati21. Nella tabella 5
Il danno epatico da farmaci può presentarsi con
è riportato l’elenco delle piante medicinali o miuna grande varietà di quadri clinici e con livelli di
scele di sostanze vegetali per cui è nota una sicugravità assai diversificati. Nella maggior parte dei
ra epatotossicità. Altro aspetto da sottolineare è il
casi, le lesioni epatiche si presentano acutamente
potenziale rischio di insufficienza epatica acuta
ed entro 30 giorni dall’esposizione, con una chiara
severa o fulminante con elevata mortalità, se non
relazione temporale fra assunzione di un farmaco
si riesce a procedere a trapianto di fegato in ure comparsa del danno, il che rende la diagnosi asgenza. Tale fenomeno, riportato inizialmente in
sai agevole. Poiché nella pratica clinica quotidiana
molti Centri Trapianto statunitensi dove prodotti
le situazioni sono spesso più complesse, è india base di erbe ed integratori dietetici rappresenspensabile tenere sempre in considerazione la possibilità che un’epatopatia risulti di natura iatrotano oltre il 50% delle indicazioni a trapianto di
gena.
fegato per epatite acuta fulminante22, sta diveUn’accuratissima indagine anamnestica farnendo sempre più frequente anche in Europa ed
macologica, che prenda in considerazione anche
in Italia. Un ultimo rilievo sulla possibile tossicil’eventuale assunzione di integratori, prodotti a batà, generale ed epatica, dei prodotti erboristici venuto prepotentemente alla ribalta negli ultimi anse di erbe e ogni altro preparato della cosiddetta
ni è quello della potenziale contaminazione da
“medicina alternativa” (o “non convenzionale”),
parte di diverse sostanze nocive (microrganismi,
permetterà di attuare precocemente la misura terapeutica fondamentale in questo ambito dell’epatossine, pesticidi, metalli tossici ecc.) e dalla fretologia: la sospensione immediata del o dei mediquente adulterazione mediante aggiunta fraudocamenti responsabili.
lenta di farmaci convenzionali; fra questi, molti
9
60
Recenti Progressi in Medicina, 10 (6), giugno 011
Nella grandissima maggioranza dei casi questo
provvedimento risulterà risolutivo con completa
normalizzazione del quadro clinico e bioumorale,
il più delle volte entro un mese dalla sospensione
della sostanza in causa.
Può anche verificarsi il rischio dell’“eccesso diagnostico”: quello del volere a tutti i costi attribuire ad un farmaco le manifestazioni di epatopatia
osservate in un paziente. Nella nostra esperienza,
un giovane asiatico di sesso maschile era stato inviato dal medico di medicina generale per indagare un quadro di epatite acuta colestatica. Il paziente, che risultava negativo per HBV e HCV e
non beveva alcolici, ci aveva riferito un uso sporadico, ma più frequente nelle ultime settimane, di
diclofenac. Quando già, troppo frettolosamente, ci
apprestavamo a porre diagnosi di epatite acuta colestatica da diclofenac, una più accurata valutazione anamnestica (circa due mesi prima delle manifestazioni cliniche il paziente era tornato per 20
giorni nel paese d’origine) ci ha permesso di porre
diagnosi di epatite acuta da HEV (IgM anti-HEV
positiva). Questa esperienza anedottica ci porta a
ribadire, per concludere, che nelle epatopatie da
farmaci, come in molti altri ambiti della Medicina
Interna, il rischio di “falsi positivi” è comunque di
gran lunga inferiore a quello di una mancata diagnosi, la quale esporrebbe i nostri pazienti ai rischi, potenzialmente assai gravi, della prosecuzione del trattamento con un farmaco responsabile di danno epatico, dopo la comparsa di segni di
epatotossicità.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Marco Mengoli
Ospedale Ramazzini
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Via San Giacomo, 4101 Carpi (Modena)
E-mail: [email protected]
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