LINEE DI RICERCA
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Mappatura ed identificazione di geni responsabili di malattie genetiche rare mediante diversi
approcci: a) studio di geni candidati; b) caratterizzazione molecolare di riarrangiamenti
cromosomici; c) analisi di linkage in casi famigliari informativi seguita dalla ricerca del gene con
l’approccio del gene candidato per posizione.
Studio di geni coinvolti nella predisposizione a malattie multifattoriali: individuazione di geni
candidati per patologie complesse, analisi di varianti molecolari con studi di associazione casicontrolli e studi di associazione basati su piccoli nuclei famigliari (TDT). Studi più recenti: a) Aplotipi
protettivi e predisponenti nel gene RET rispetto alla Malattia di Hirschsprung; b) predisponenti a
forme progressive di Artrite Reumatoide Giovanile (in collaborazione con Pediatria II) e a diabete di
tipo I; c) Caratterizzazione di varianti e aplotipi del gene della Periostina.
Caratterizzazione funzionale e molecolare dei canali del cloruro e di trasportatori anionici delle
cellule epiteliali e loro ruolo nella fibrosi cistica e in altre patologie umane: a) uso di tecniche
elettrofisiologiche (camera di Ussing, patch-clamp) e microfluorimetriche (saggio di flussi anionici
con “halide-sensitive yellow fluorescent protein) per valutazioni funzionali; b) strategia basata su
analisi di espressione genica mediante microarray e silenziamento con siRNA per l’identificazione di
nuovi canali e trasportatori.
Studio funzionale e molecolare della proteina-canale TMEM16A. Identificazione delle regioni della
proteina coinvolte nella regolazione da parte del calcio citosolico e dal potenziale elettrico. Analisi
del profilo di splicing alternativo di TMEM16A in diversi tessuti. Identificazione di attivatori e
inibitori per la modulazione farmacologica del trasporto di cloruro calcio-dipendente.
Screening di composti chimici attivi sulla proteina-canale CFTR, quali potenziali farmaci per la
terapia della Fibrosi Cistica: a) identificazione di chaperonine farmacologiche per la correzione del
difetto di maturazione associato alla mutazione deltaF508; b) ottimizzazione di 1,4-diidropiridine
quali attivatori (potenziatori) della proteina CFTR per la correzione funzionale di mutazioni di classe
3.
Caratterizzazione biofisica e farmacologica di nuovi inibitori del canale CFTR. Messa a punto di
nuovi farmaci per il trattamento di stati di ipersecrezione associati a CFTR (diarrea da tossine
batteriche, rene policistico).
Studio di sequenze regolatrici di geni eucariotici e di fattori trascrizionali correlati: a) Studi sul
promotore del gene ACVR1 in vitro e in vivo su topi transgenici; b) Studi sul promotore del gene
della Periostina con analisi di varianti polimorfiche e del loro effetto sull’attività del promotore; c)
analisi genetica e funzionale di varianti regolatorie localizzate nel promotore minimo del gene
GFAP; d) definizione del ruolo di sequenze note al locus RET, sia localizzate al 5’ del gene che site
nel suo introne 1, nella regolazione della sua espressione, in relazione allo sviluppo della malattia di
Hirschsprung.
Studio di geni candidati in neurocristopatie e difetti del sistema nervoso autonomo, quali la
Displasia Neuronale Intestinale.
Studio di geni responsabili di febbri ricorrenti: definizione dello spettro fenotipico legato a
mutazioni dei geni MVK, TNFRSF1A e CIAS1, studio funzionale delle stesse mutazioni e
identificazione di nuovi geni responsabili di sindromi autoinfiammatorie.
Studio di geni responsabili di malattie rare: Fibrodisplasia Ossificate Progressiva, Ectrodattilia
displasia ectodermica schisi labio-palatina (gene p63), Malattia di Alexander, Sindrome di HoltOram, Sindrome nail-patella, Oloprosencefalia, Sindrome da Ipoventilazione Centrale Congenita.
Sindrome da Ipoventilazione Centrale Congenita: 1) ricerca di partner di interazione e di nuovi
promotori bersaglio del gene PHOX2B, 2) definizione del meccanismo di insorgenza delle espansioni
di alanine al gene PHOX2B, 3) studio dell’effetto di molecole note sui danni cellulari indotti in vitro
dalla presenza di proteine contenenti espansioni di alanine.
Ricerca di possibili delezioni interstiziali del gene RET associate a malattia di Hirschsprung.
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Caratterizzazione molecolare di riarrangiamenti cromosomici: studi di citogenetica molecolare e di
analisi molecolare dettagliata su casi di anomalie cromosomiche bilanciate con fenotipo complesso,
allo scopo di identificare i geni potenzialmente responsabili del fenotipo osservato.
Ricerca clinica: studio di casi clinici significativi, raccolta della casistica, mantenimento di un archivio
di dati e di una banca di materiale biologico.
Modelli animali: mappatura di geni mutati in topi con fenotipi simili a quelli caratteristici di malattie
genetiche umane. Caratterizzazione dei meccanismi molecolari che determinano atassia, ed
anomalie associate, in un topo con mutazione inattivante il gene del recettore del glutammato
mGlu1 (GRM1).
