Le fasi dello sviluppo clinico di un farmaco

Le fasi dello sviluppo clinico
di un farmaco
Introduzione
Lo sviluppo clinico di un farmaco viene abitualmente suddiviso in quattro
«fasi». Le fasi I, II e III vanno dalla prima somministrazione all'uomo sino
alla immissione in commercio del prodotto, mentre la fase IV include in
senso lato tutti gli studi eseguiti dopo l'immissione in commercio. A causa
della crescente complessità ed estensione dello sviluppo clinico ed anche in
conseguenza della sua progressiva internazionalizzazione, non è tuttavia
sempre agevole fare rientrare in uno schema così semplice un processo
lungo ed articolato come quello della ricerca clinica con un nuovo farmaco.
Si è così introdotta la ulteriore suddivisione della fase III in IIIA,
comprendente gli studi eseguiti sino alla presentazione alle Autorità
Sanitarie del dossier per la autorizzazione alla immissione in commercio, ed
in IIIB, comprendente gli studi eseguiti tra tale presentazione e
l'ottenimento della autorizzazione.
Per quanto riguarda la fase IV, post-registrativa, va sottolineato che il già
citato sviluppo multinazionale
fa sì che oggi un prodotto venga
regolarmente a trovarsi autorizzato o già in commercio in uno o più paesi
(quindi in fase IV) mentre in altri si trova ancora in fase pre-registrativa
(quindi in fase III).
Se è vero che le fasi definiscono in modo generale l'andamento temporale
dello sviluppo di un nuovo farmaco, tuttavia accade frequentemente che in
fasi avanzate si eseguano studi che per caratteristiche, contenuti ed obiettivi
siano tipici di fasi anteriori; ad esempio, un prodotto può trovarsi già in
fase III quando si rende indispensabile eseguire studi tipici della fase I per
definire le caratteristiche di biodisponibilità di una nuova formulazione o
determinare il comportamento farmacocinetico in categorie particolari di
pazienti.
Pertanto, occorre considerare senza eccessivi schematismi e rigidità questa
suddivisione e tenere presente che essa, introdotta negli Stati Uniti
dall'organismo federale di controllo, la Food and Drug Administration, al
fine di stabilire dei punti di riferimento comuni con le industrie
farmaceutiche, si è generalizzata come schema che da un lato facilita la
comprensione dello stadio di sviluppo di un farmaco e dall'altro si rivela
utile per l'industria come strumento di pianificazione.
Non bisogna quindi dare alle fasi connotazioni di tipo scientifico ma
semplicemente di riferimento schematico che implica comunque una ampia
sovrapposizione temporale di studi clinici tipici di fasi diverse.
FASE I
Sono i primi studi nell'uomo, in genere in soggetti sani volontari, e
comprendono lo studio della tollerabilità, della farmacocinetica, del
metabolismo e della farmacodinamica
In questa fase hanno luogo le prime somministrazioni all'uomo ed i primi
studi volti ad acquisire informazioni sulle caratteristiche farmacocinetiche
e farmacodinamiche della nuova sostanza. Sono quindi studi aventi scopi
solo conoscitivi e non terapeutici, tanto che viene da qualcuno definita come
la fase della farmacologia clinica in senso stretto. Trattandosi, come si è
detto, di studi che generalmente non hanno finalità terapeutiche, essi
vengono abitualmente condotti in soggetti sani volontari ricoverati in idonee
unità attrezzate e sotto la sorveglianza di personale medico con competenza
in campo di farmacologia clinica: non sarebbe infatti etico nè
scientificamente corretto utilizzare pazienti affetti da patologie che non
riceverebbero beneficio alcuno dallo studio e le cui risposte potrebbero
essere notevolmente modificate dalla patologia esistente e dai trattamenti
concomitanti.
Gli studi di fase I si pongono come obiettivo di acquisire una serie di
conoscenze che, oltre a caratterizzare il farmaco, consentono anche di
stabilire analogie e differenze con i dati rilevati negli studi preclinici
sull'animale, fornendo importanti elementi di predittività sull'attivita
terapeutica e sulla posologia da impiegare nell'uomo.
Per alcune classi di farmaci (un esempio tipico è rappresentato dagli
antineoplastici) non è evidentemente possibile utilizzare soggetti sani
volontari e quindi anche le prime somministrazioni all'uomo hanno luogo in
pazienti neoplastici con gli stessi obiettivi della fase I tradizionale.
Nuovi problemi per gli studi di fase I sono oggi posti dai prodotti
biotecnologici i quali, per il tipo particolare di struttura, possono
determinare la formazione di anticorpi e, per il meccanismo d'azione,
possono richiedere di essere impiegati soltanto in pazienti nei quali esista
l'indicazione. Occorrerà quindi molta prudenza nell'avviare i primi studi
nell'uomo con questi prodotti, in base alla loro struttura ed all'attività
biologica posseduta, eventualmente limitandosi soltanto a somministrazioni
singole.
FASE II
Sono i primi studi nel paziente e portano alIa definizione
dell'intervallo di dosi attive
Una volta acquisite le importanti informazioni degli studi di fase I, si
procede agli studi di fase II nei quali l'attività del nuovo farmaco viene
saggiata per la prima volta nel paziente. Anche questa fase è stata suddivisa
in due stadi:
- fase IIA, in cui vengono eseguiti i primi studi generalmente non
comparativi, in condizioni aperte, miranti ad identificare il range di dosi
efficaci ( « dose finding studies» ) ed a stimare in via approssimata anche
l'entità dell'effetto;
- fase IIB, in cui, sulla base dei dati acquisiti nelle fasi I e IIA, vengono
avviati i primi studi comparativi (controllati) in confronto a placebo e/o
a trattamento attivo, impostando l'esperimento clinico in modo corretto
sotto il profilo biometrico e metodologico.
Negli studi di fase II il numero di pazienti coinvolti è in genere
relativamente piccolo (200-400) ed i criteri di ammissione sono molto
restrittivi, allo scopo di costituire campioni di soggetti che siano il più
possibile omogenei e quindi possano dare minore variabilità di risposta. Lo
scopo delle ricerche di questa fase è quindi raccogliere, mediante studi
adeguatamente impostati ed eseguiti in condizioni sperimentali corrette,
una conferma della efficacia terapeutica e della tollerabilità del farmaco
nelle indicazioni elettive di impiego nell'uomo.
Come trattamenti di confronto si utilizzeranno il placebo e/o una sostanza
sicuramente attiva, in genere il farmaco di scelta già disponibile
nell'indicazione oggetto di studio.
La conclusione positiva degli studi di fase II, anche se non fornisce ancora
la sicurezza che il prodotto corrisponda effettivamente alle attese sia per
quanto concerne l'attività clinica che per la tollerabilità, consente tuttavia
di raggiungere alcune importantissime informazioni ai fini dello sviluppo
successivo:
- la conferma della esistenza di una attività terapeutica;
- la definizione delle dosi terapeuticamente attive;
- una stima più corretta della tollerabilità nel paziente.
Queste informazioni, oltre ad essere importanti sotto il profilo scientifico, lo
sono anche sotto quello industriale in quanto consentono di decidere
l'opportuna allocazione degli investimenti per l'ulteriore sviluppo del
farmaco.
FASE III
Consiste nella estensione degli studi controllati a casistiche più
ampie e meno selezionate per una più accurata determinazione della
effjcacja terapeutica e della tollerabilità
Mentre il passaggio dalla fase I alla fase II rappresenta un cambiamento
sostanziale per il tipo di studi e per l'oggetto degli stessi, il passaggio dalla
fase II alla fase III implica cambiamenti di ordine quantitativo più che
qualitativo e quindi maggiori impegni logistici ed organizzativi. Gli obiettivi
principali restano la dimostrazione dell'efficacia terapeutica e della
tollerabilità del farmaco da raggiungere mediante studi su campioni più
ampi di pazienti ed in confronto ai farmaci più frequentemente impiegati
nelle indicazioni oggetto di studio. Poichè nel contempo si sono resi
disponibili i risultati degli studi tossicologici a medio-lungo termine, sarà
possibile eseguire trattamenti più protratti sull'uomo, indagando sia
l'effetto che la tollerabilità clinica e di laboratorio.
Col progredire degli studi, si cerca anche di utilizzare criteri di inclusione
ed esclusione meno restrittivi rispetto a quelli della fase II, allo scopo di
ricorrere a casistiche meno selezionate e più vicine per caratteristiche reali
d'impiego. Poichè questi studi richiedono in genere la raccolta di casistiche
piuttosto ampie, è normale che essi siano organizzati sotto forma di studi
multicentrici, ai quali cioè partecipano più centri ognuno dei quali
contribuisce per una parte della casistica.
Anche la fase III non è comunque solitamente in grado, a meno che non si
tratti di un farmaco altamente innovativo, di fornire una valutazione
precisa della tollerabilità e del rapporto benefici/rischi del nuovo prodotto.
Questa dovrà essere raggiunta dalle esperienze successive alIa
commercializzazione.
FASE IV
Sono gli studi post-registrazione e si distinguono tra studi
sperimentali e studi osservazionali
Benchè la fase III porti alla raccolta di casistiche numerose, è raro
che un dossier, al momento in cui viene sottoposto alle Autorità sanitarie per la richiesta di autorizzazione all'immissione in
commercio, comprenda più di 2000-3000 casi.
Questo numero è certamente sufficiente per rilevare eventi indesiderati a
frequenza medio-alta (1/200-1/800) e generalmente riferibili all’attività
farmacologica specifica del prodotto (cosiddetti effetti di tipo A), ma è
tuttavia insufficiente per cogliere eventi a bassa frequenza (< 1/2000).
Infatti, per avere una probabilita del 95% di cogliere almeno un evento a
frequenza 1/1000, occorre trattare almeno 3000 soggetti.
Inoltre, la popolazione di pazienti trattati nei trials in fase pre-registrativa
ha caratteristiche peculiari in quanto si tratta di soggetti molto selezionati e
seguiti in ambienti specialistici, ben diversi da quelli che poi riceveranno il
farmaco nella pratica del medico di base. In questi pazienti possono perciò
verificarsi condizioni non note precedentemente e favorenti l'insorgenza di
eventi avversi anche gravi ma rari e non legati all'attività farmacologica
specifica della sostanza quanto piuttosto a condizioni particolari di
reattività individuale (cosiddetti effetti di tipo B). Debbono perciò
realizzarsi, perchè essi si verifichino, le due condizioni della grande
numerosità della popolazione esposta e della suscettibilità individuale,
condizioni che evidentemente hanno maggiore probabilità di incontrarsi
dopo l'immissione in commercio. La fase IV si caratterizza quindi essenzialmente per la sua collocazione temporale,
comprendendo tutti gli studi che vengono eseguiti dopo la
commercializzazione del farmaco.
Schema riassuntivo delle principali
caratteristiche delle fasi dello sviluppo
clinico di un farmaco
Fase I:
Tipo di Studi:
Soggetti:
Numerosità:
Obiettivi:
non terapeutici; farmacologia umana
generalmente volontari sani
100-200 soggetti
tollerabilità
farmacocinetica
metabolismo
farmacodinamica
Fase II A:
Tipo di Studi: primi studi terapeutici orientativi, aperti
Soggetti:
pazienti accuratamente selezionati con patologia in cui il
Numerosità:
Obiettivi:
nuovo farmaco è elettivamente indicato
100-200 soggetti
identificazione del range di dosi attive (“doese finding”)
identificazione della posologia ottimale
tollerabilità
conferma della farmacocinetica in popolazioni speciali
(anziani, insufficienza renale, insufficienza epatica)
Fase II B:
Tipo di Studi: primi studi controllati in doppio cieco (placebo e/o
Soggetti:
Numerosità:
Obiettivi:
prodotto attivo di confronto)
pazienti accuratamente selezionati con patologia in cui il
nuovo farmaco è elettivamente indicato
400-600 soggetti
conferma, in condizioni sperimentali corrette, delle dosi
terapeutiche e della posologia ottimale
tollerabilità
Fase III:
Tipo di Studi: terapeutici
Soggetti:
pazienti; criteri di esclusione progressivamente meno
Numerosità:
Obiettivi:
restrittivi
2000-4000 soggetti
conferma dell‘attività terapeutica su popolazioni più
ampie e meno selezionate
tollerabilità
farmacocinetica di popolazione
interazioni principali
Fase IV:
Tipo di Studi: a) terapeutici
Soggetti:
Numerosità:
Obiettivi:
b) osservazionali (farmacovigilanza)
a) pazienti selezionati e trattati come nella fase III
b) pazienti seguiti nella situazione “naturale”
a) da poche centinaia a migliaia (“mega-trials”)
b) tende all’infinito
i) conferma attività e tollerabilità in confronto ad altri
prodotti nelle indicazioni autorizzate o in nuove
indicazioni o con nuove posologie
ii) stima del rapporto benefici/rischi
iii) identificazione di eventi avversi importanti ma rari
tratto da: R.Paoletti, S.Nicosia, F.Clementi, G.Fumagalli “Farmacologia
Clinica”, Ed. UTET