dispensa corso - Congressi SOI

CORSO 119
LA DIAGNOSI DELLE ANOMALIE PUPILLARI PATOLOGICHE
Direttore
G. Cammarata
Istruttori
S. Bianchi Marzoli, G. Cammarata, A. Carta, A. Criscuoli, L. Melzi
ANATOMIA DEL SISTEMA SIMPATICO E PARASIMPATICO OCULARE
La dimensione, la forma e la reattività pupillare dipendono dall’attività del muscolo sfintere e del
muscolo dilatatore dell’iride che mantengono una costante azione antagonista. Il muscolo sfintere
dell’iride deputato alla costrizione pupillare è innervato dalle fibre del sistema parasimatico oculare,
la dilatazione pupillare consegue alla attivazione di un circuito a tre neuroni costituito dalle fibre del
sistema simpatico oculare.
La stimolazione luminosa determina l’attivazione dell’arco riflesso pupillare, il cui braccio afferente
è costituito dai neuroni delle cellule ganglionari retiniche, che raggiungono il chiasma ottico ed in
parte decussano nel tratto ottico contro laterale ed in parte proseguono in quello omolaterale. Da
qui gli assoni deputati alla funzione visiva raggiungono entrambi i corpi genicolati laterali, mentre
quelli relativi alla risposta pupillare contraggono sinapsi nella regione pretettale. Ogni nucleo
pretettale è un analogo del corpo genicolato laterale in quanto riceve gli impulsi luminosi
provenienti dall’emicampo contro laterale. I nuclei pretettali distribuiscono equamente gli imput ai
nuclei di Edinger –Westphal omolaterale e controlaterale attraverso la decussazione nella
commissura posteriore dorsalmente all’acquedotto di Silvio, completando il braccio afferente del
riflesso pupillare.
Il braccio efferente del riflesso pupillare inizia a livello mesencefalico nei nuclei di EdingerWestphal e continua attraverso i nervi oculomotori (IIInc). Nello spazio subaracnoideo le fibre
pupillari occupano una posizione superficiale e sono per questo maggiormente esposte al rischio di
compressione esercitata sul III nc ad esempio da aneurismi della arteria comunicante posteriore.
Nel seno cavernoso anteriore le fibre pupillari entrano a far parte della branca inferiore del nervo
oculomotore che, attraverso la fessura orbitaria superiore, entra nell’orbita raggiungendo il ganglio
ciliare. Dal ganglio ciliare originano i nervi ciliari brevi che raggiungono il muscolo sfintere
dell’iride determinando la costrizione pupillare. La stimolazione luminosa monolaterale attiva il
riflesso pupillare in modo bilaterale e simmetrico le pupille (attività diretta e consensuale).
La dilatazione pupillare consegue alla attivazione di un circuito a tre neuroni costituito dalle fibre
del sistema simpatico oculare. Il primo ordine di neuroni origina nell’ipotalamo posteriore e le fibre
discendono lungo il tronco encefalico contraendo sinapsi nel centro cilio-spinale di Budge a livello
di C8-T2 nel midollo spinale. Le fibre del secondo ordine di neuroni (pregangliare) lasciano il
midollo attraverso le radici spinali ventrali e, passando attraverso l’apice polmonare ed in
prossimità dell’arteria succlavia, ascendono la catena simpatica paravertebrale contraendo sinapsi
nel ganglio cervicale superiore alla base del cranio a livello di C2 e C3. Il terzo ordine di neuroni
(postgangliare) contiene le fibre deputate alla funzione vasomotoria ed alla sudorazione facciale, le
fibre pupillari e quelle destinate alla funzione del muscolo tarsale palpebrale (muscolo di Müller).
Alla biforcazione carotidea le fibre vasomotorie e della sudorazione decorrono sulla superficie
dell’arteria carotide esterna, mentre le fibre del sistema simpatico oculare risalgono lungo l’arteria
carotide interna. A livello del seno cavernoso si uniscono per un breve tratto al VI nc per poi
raggiungere la divisione oftalmica del nervo trigemino ed entrare nell’orbita attraverso la fessura
orbitaria superiore. Attraverso il nervo naso ciliare ed i nervi ciliari lunghi raggiungono il muscolo
dilatatore dell’iride.
ESAME DELLA FUNZIONE PUPILLARE NORMALE ED ANISOCORIA FISIOLOGICA
La valutazione clinica dell’attività pupillare si esegue invitando il paziente ad osservare un target
posto a distanza ed osservando la forma, le dimensioni e la reattività alla stimolazione luminosa. Il
riscontro di oscillazioni spontanee del diametro pupillare è un reperto normale noto come hippus.
Le dimensioni delle pupille sono in genere maggiori in età giovanile per divenire progressivamente
più piccole in età più avanzata. Se presente una asimmetria delle dimensioni delle pupille
(anisocoria) è necessario osservare la modificazione del diametro pupillare alla luce ed al buio.
La valutazione dell’attività pupillare si esegue stimolando con una luce intensa la pupilla di un lato
(riflesso diretto) e la pupilla contro laterale (riflesso consensuale) e valutando l’ampiezza e la
velocità della costrizione pupillare: la presenza di un normale riflesso pupillare alla luce in entrambi
gli occhi indica una normale funzione del sistema parasimatico oculare e l’ integrità strutturale del
muscolo sfintere dell’iride. La valutazione delle caratteristiche della dilatazione pupillare al buio
mette in evidenza alterazioni della funzione del sistema simpatico oculare.
Anisocoria più evidente alla luce: quando la costrizione pupillare è subnormale in un occhio,
l’ampiezza della anisocoria sarà ovviamente maggiore in condizioni di illuminazione ambientale.
La pupilla patologica midriatica reagisce meno intensamente e con minore ampiezza allo stimolo
diretto e consensuale.
Anisocoria più evidente al buio: la valutazione e la comparazione della ampiezza della anisocoria al
buio si esegue illuminando in maniera indiretta le pupille dal basso (all’altezza del mento del
paziente) ed misurando l’entità della anisocoria e la simmetria nella velocità della dilatazione
pupillare. Una ridotta o ritardata dilatazione della pupilla miotica suggerisce una patologia del
sistema simpatico oculare o una alterazione strutturale dello sfintere irideo.
Riflesso per vicino: valutando le pupille del paziente che osserva prima un target posto a distanza e
poi uno posto in prossimità del naso si elicita la triade costituita da miosi, convergenza ed
accomodazione che rappresenta il riflesso pupillare per vicino
Dissociazione luce–vicino: in condizioni normali la risposa pupillare alla luce e al riflesso per
vicino (accomodazione) e dovrebbe essere equivalente in termini di ampiezza e forza in quanto
mediate dalla stessa via finale, il nervo oculomotore. Nel caso di risposta dissociata, la reazione
pupillare allo stimolo per vicino è maggiore rispetto alla risposta pupillare allo stimolo luminoso.
Le tre condizioni più comuni di dissociazione luce-vicino sono la pupilla di Argyll –Robertson, la
sindrome mesencefalica dorsale di Parinaud e la pupilla tonica di Adie.
La pupilla di Argyll-Robertson è un segno clinico della neurolue ed è caratterizzata dalla presenza
di pupille bilateralmente irregolari e di piccole dimensioni.
La sindrome mesencefalica dorsale di Parinaud consegue al danno delle fibre del sistema
parasimpatico oculare nella regione pretettale secondario prevalentemente a tumori della ghiandola
pineale, malattie demielinizzanti, patologie vascolari o idrocefalo condizionante dilatazione
tetraventricolare. Si manifesta con pupille in media midriasi (4-5mm), di forma regolare, spesso
associate alla presenza di paralisi di sguardo verso l’alto, nistagmo di convergenza-retrazione e
retrazione palpebrale (segno di Collier).
Riflesso pupillare afferente. Poiché entrambi i nervi ottici forniscono imput simmetrici al
mesencefalo, e da questo dipende una eguale distribuzione dell’output ad ogni nucleo oculomotore
con conseguente simmetria del diametro pupillare, una lesione monolaterale del nervo ottico non
determina mai insorgenza di anisocoria. Un lesione posizionata ovunque dal nervo ottico fino al
tratto ottico determinerà una alterazione del riflesso pupillare alla luce. Nel caso di amaurosi
secondaria a neuropatia ottica, la pupilla omolaterale alla lesione non risponderà alla luce (pupilla
amaurotica). La stimolazione della pupilla controlaterale determinerà una normale risposta
consensuale in quanto il braccio efferente dell’arco riflesso pupillare risulta essere integro.
Se il danno del nervo ottico non è completo, vi sarà una differenza nella risposta pupillare nel lato
patologico rispetto al sano che determinerà la comparsa del riflesso pupillare afferente relativo
(RAPD). Tale riflesso è un indicatore sensibile di patologia del nervo ottico monolaterale o
bilaterale asimmetrica essendo evidente anche in condizioni di normale o lieve alterazione della
funzione visiva. E’ questo un segno che non si manifesta nel caso di ambliopia, errore refrattivo,
opacità corneale, cataratta, patologie maculari di grado moderato. E’ invece indicativo di
neuropatia ottica, anche lieve, o di alterazione retinica di grado severo grave. La ricerca di RAPD
deve essere eseguita mettendo il paziente al buio fissante un target distante ed attuando
l’illuminazione pupillare attraverso un transilluminatore alternativamente posto davanti ad un
occhio e all’altro passando attraverso la radice del naso ogni 3 secondi: la normale risposta è
rappresentata dal sincrono mantenimento della costrizione della pupilla stimolata (risposta diretta) e
della controlaterale (risposta consensuale) e la successiva simultanea loro dilatazione fino al
raggiungimento di un diametro stabile. Nel caso di una danno al nervo ottico, per la presenza di
asimmetria dell’afferenza dei due lati, la pupilla stimolata dalla luce si dilata cosi come la
controlaterale posta al buio. L’entità dell’RAPD può essere quantificata ponendo dei filtri
progressivamente più scuri a livello della pupilla normale per determinare una riduzione della
illuminazione pupillare che condurrà all’insorgenza di un riflesso pupillare afferente artificiale dal
lato sano che bilancerà l’ RAPD dal lato patologico; quando si ottiene un equilibrio, il riflesso
pupillare apparirà simmetrico in entrambi gli occhi ed il grado di RAPD può essere quantificato in
base al potere del filtro necessario per bilanciare la reazione pupillare tra i due occhi.
Anisocoria fisiologica L’anisocoria fisiologica (semplice o essenziale) è la causa più comune di
asimmetria pupillare. Circa il 20% della popolazione generale presenta una differenza nel diametro
pupillare di 0.4mm o più. L’anisocoria fisiologica è di solito uguale o minore di 1mm,
sostanzialmente uguale in condizioni di luce e di buio. L’aspetto più significativo dal punto di vista
diagnostico è che entrambe le pupille si costringono normalmente alla luce e si dilatano in maniera
simmetrica al buio.
TEST CON COLLIRI DIAGNOSTICI
Collirio a base di pilocarpina diluita (0.125% o inferiore) è il test farmacologico più impiegato
per testare l’ipersensibilità da denervazione dello sfintere irideo nella pupilla tonica di Adie. I
criteri di valutazione di una risposta positiva al test sono rappresentati dalla riduzione delle
dimensioni della pupilla patologica o la costrizione di 0.5mm o più rispetto alla pupilla
controlaterale sana. Il test non è specifico per pupilla tonica di Adie in quanto l’ipersensibilità da
denervazione colinergica si riscontra anche nelle midriasi da denervazione pregangliare come nelle
paralisi del muscolo oculomotore. L’assenza di ipersensibilità colinergica non esclude la diagnosi di
pupilla tonica di Adie in quanto la risposta è presente nell’80% dei casi.
Il test prevede l’instillazione di collirio a base di pilocarpina diluita allo 0.125% (2gtt in
entrambi gli occhi); dopo 45 minuti si valuta il risultato, positivo se la pupilla midriatica diventa più
piccola o si costringe di più della pupilla normale
Collirio a base di pilocarpina concentrata all’1% o 2% può essere utilizzato nella dimostrazione
di una midriasi farmacologica da atropina, che non presenterà variazioni nel diametro (non si
costringerà) a differenza di una pupilla neurologicamente denervata, come in caso di pupilla tonica
o di paralisi del nervo oculomotore, in cui sarà evidente la costrizione pupillare (che in molti casi
avviene anche per lo sviluppo di ipersensibilità con pilocarpina diluita). La costrizione pupillare
con pilocarpina concentrata sarà evidente anche nel caso di dilatazione farmacologica da agenti
simpaticomimetici
L’apraclonidina è una molecola utilizzata come ipotonizzante per la sua azione α2-adrenergica ma
possiede anche una debole azione postsinaptica agonistica sui recettori α1-adrenergici responsabile
della stimolazione del muscolo dilatatore dell’iride che presenti ipersensibilità da denervazione
adrenergica. Il test con collirio a base di apraclonidina viene utilizzato per confermare la diagnosi di
S. di Horner; il criterio di positività del test è rappresentato dalla inversione dell’anisocoria (la
pupilla precedentemente più miotica diventa la più grande).
Il test prevede l’instillazione di 1 goccia di collirio a base di apraclonidina (0.5% o 1%) in entrambi
gli occhi; dopo 45 minuti viene valutato il risultato, giudicato positivo se si verifica inversione
dell’anisocoria.
I colliri a base di cocaina o idrossianfetamina non sono disponibili in Italia. La cocaina blocca il
reuptake della norepinefrina rilasciata dalla giunzione neuromuscolare del muscolo dilatatore
dell’iride aumentando la disponibilità del neurotrasmettitore e determinando dilatazione pupillare
associata a sbiancamento della congiuntiva e retrazione palpebrale. In caso di denervazione
simpatica non si ha risposta alla istillazione di cocaina ed il grado di anisocoria aumenta: 1mm o
più di incremento è considerato diagnostico di Sindrome di Horner .
Il collirio alla cocaina (4% o 10%) viene instillato (2 gocce in entrambi gli occhi); dopo 45 minuti
il risultato è positivo se si osserva aumento dell’anisocoria (pupilla di Horner più piccola). Con il
collirio a base di Idrossianfetamina all’1% si ottiene la definizione farmacologica del livello
della lesione nella sindrome di Horner. Se dopo l’istillazione di idrossianfetamina entrambe le
pupille si dilatano, la sindrome di Horner è centrale o pregangliare; mentre se la pupilla di Horner
non si dilata la lesione è postgangliare.
PATOLOGIE ASSOCIATE A MIDRIASI
Una pupilla midriatica scarsamente reagente allo stimolo luminoso può essere di origine
neurologica secondaria a paralisi del nervo oculomotore o a pupilla tonica di Adie, meccanica o
farmacologica.
Anisocoria neurologica
Paralisi del nervo oculomotore.
La base neurologica di una pupilla midriatica e scarsamente reattiva allo stimolo luminoso è il
danno del sistema parasimpatico oculare da cui dipende la costrizione pupillare e l’accomodazione.
Un danno alle fibre pupillari nella maggior parte dei casi si associa ad un danno delle fibre motorie
del III nc, per tale motivo è molto raro che una midriasi pupillare isolata possa essere la sola
manifestazione di una paralisi del nervo oculomotore. E’ di conseguenza mandatatorio ricercare i
segni palpebrali e i deficit della motilità oculare associati a midriasi suggestivi di deficit del III nc .
La presenza di una anomalia pupillare nel contesto di un danno del nervo oculomotore orienta
verso una origine compressiva e rappresenta una emergenza neurologica. La diagnosi differenziale
comprende più frequentemente aneurismi, apoplessia ipofisaria, infiammazione del seno cavernoso,
lesioni della base cranica ed infezioni meningee.
Pupilla tonica di Adie
La pupilla tonica di Adie consegue ad una lesione nella via parasimpatica postgangliare a livello
del ganglio ciliare nell’orbita o nei nervi ciliari brevi. Nella fase acuta della denervazione per la
paralisi dello sfintere ed il muscolo ciliare, i sintomi più comunemente riferiti sono fotofobia,
dolore localizzato prevalentemente all’arcata sopraccigliare, e nei pazienti giovani offuscamento
nella visone da vicino. La denervazione di solito è incompleta e l’osservazione dello sfintere irideo
alla lampada a fessura dimostrerà la presenza di movimenti focali del margine pupillare indicativi di
paralisi settoriale; questo riscontro clinico è estremamente importante in quanto diagnostico di
danno del sistema parasimpatico oculare postgangliare ed esclude la diagnosi di paralisi del nervo
oculomotore e di midriasi farmacologica. Come molti organi denervati lo sfintere dell’iride
sviluppa dopo alcune settimane ipersensibilità agli agonisti colinergici, documentabile con il test
farmacologico con pilocarpina diluita.
I nervi ciliari brevi tendono con il tempo a reinnervare il muscolo ciliare determinando un
miglioramento progressivo del deficit di accomodazione; la reinnervazione dello sfintere irideo da
parte di una quota di fibre accomodative determina l’insorgenza di una reinnervazione aberrante. Il
riflesso pupillare per vicino si ripristina, ma il movimento di costrizione cosi come quello di
rilasciamento dopo uno sforzo visivo per vicino diviene lento e ritardato (tonico). Il riflesso
pupillare alla luce invece non subisce variazioni (dissociazione luce-accomodazione).
Dopo un periodo variabile di alcuni mesi o anni la dimensione di base della pupilla tonica di Adie
diminuisce per l’azione tonica delle fibre accomodative che reinnervano lo sfintere diventando più
piccola ma continuando a presentare le caratteristiche di scarsa risposta alla luce, paralisi settoriale
dello sfintere e dissociazione del riflesso luce-vicino.
Anisocoria meccanica
Questa condizione consegue ad un danno del muscolo sfintere dell’iride che impedisce una
normale risposta alla luce ed agli agenti farmacologici e determina nei casi più severi l’insorgenza
di una pupilla marcatamente midriatica non responsiva né alla luce né al riflesso per vicino. Gli
elementi clinici che suggeriscono la diagnosi sono la presenza di distorsione dell’orletto pupillare,
la transilluminazione, le sinechie, i segni di infiammazione intraoculare e la dispersione di
pigmento. Le condizioni più comuni associate ad anisocoria meccanica sono i traumi, le infezioni,
la chirurgia intraoculare, le uveiti anteriori, i trattamenti laser, il glaucoma ad angolo chiuso, e la
sindrome da pseudo esfoliazione.
Midriasi farmacologica
Gli agenti farmacologici con effetto midriatico comprendono gli anticolinergici ed i simpatico
mimetici. Gli anticolinergici possono essere contenuti nei cerotti a base di scopolamina, in alcuni
insetticidi, in farmaci utilizzati per via inalatoria per il trattamento delle patologie del tratto
respiratorio. L’effetto farmacologico da sostanza anticolinergica (ad esempio atropina) determina
l’insorgenza di midriasi massimale (8-9mm), con reattività assente allo stimolo luminoso ed
all’accomodazione.
I simpaticomimetici come ad esempio epinefrina, fenilefrina, efedrina, idrossianfetamina, cocaina, e
le sostanze adrenergiche per via inalatoria, per la loro attività adrenergica determinano midriasi
pupillare stimolando il muscolo dilatatore dell’iride, ma non determinando una paralisi del muscolo
sfintere, il riflesso alla luce sarà integro sebbene meno efficace rispetto a quello della pupilla
normale. Il sospetto clinico consegue anche al riscontro obiettivo di segni clinici associati quali
sbiancamento dei vasi congiuntivali e retrazione palpebrale.
PATOLOGIE ASSOCIATE A MIOSI
La diagnosi differenziale delle patologie associate a miosi deve comprendere la sindrome di Horner,
l’anisocoria meccanica, l’effetto di sostanza farmacologiche con azione miotica, e la rigenerazione
aberrante del nervo oculomotore.
Sindrome di Horner
La sindrome di Horner consegue alla interruzione della innervazione simpatica oculare e facciale
che determina l’insorgenza di ptosi, miosi,ed anidrosi. L’ipostenia del muscolo tarsale superiore ed
inferiore è responsabile della ptosi palpebrale superiore ed inferiore cui consegue la riduzione della
fessura palpebrale ed un apparente enoftalmo. La classica triade è il più delle volte incompleta e l’
anisocoria è spesso l’unica manifestazione clinica del danno del sistema simpatico oculare.
La sindrome di Horner centrale consegue più frequentemente ad eventi vascolari cerebrali (es, la
sindrome midollare laterale di Wallenberg) e per tale motivo è raramente isolata presentandosi
spesso in associazione ad altri sintomi e segni di disfunzione del tronco cerebrale quali afasia,
emiplegia, deficit dei nervi cranici.
La sindrome di Horner pregangliare è associata alla presenza di neoplasie dell’apice polmonare, del
mediastino o del collo nel 20% -50% dei casi.
La forma postgangliare accompagnata da dolore al collo o cefalea è suggestiva di dissecazione
dell’arteria carotide interna, tumori della base cranica, lesioni nel seno cavernoso o cefalea a
grappolo. La diagnosi di dissecazione aortica rappresenta una emergenza neurologica per l’alto
rischio di stroke. La sindrome di Horner congenita consegue ad un trauma del plesso brachiale alla
nascita, ed è spesso associata ad eterocromia iridea per la perdita dell’azione di controllo del
sistema simpatico oculare sullo sviluppo della pigmentazione iridea. La forma acquisita in età
infantile deve suggerire la possibilità di un neuroblastoma cervicale o mediastinico.
Miosi meccanica
Può conseguire alla presenza di sinechie posteriori secondarie ad iriti o sindrome da dispersione
cronica di pigmento; la miosi non risponde ad alcun agente topico simpaticomimetico o
anticolinergico.
Miosi farmacologica
La pilocarpina o altri farmaci per uso topico utilizzanti nella terapia del glaucoma possono
determinare l’insorgenza di miosi pupillare. Gli agenti farmacologici sono di solito agonisti
parasimatici colinergici che stimolano direttamente il muscolo sfintere dell’iride. La presenza di
ridotta reattività alla luce
consegue all’azione dell’agente farmacologico che determina
l’insorgenza di una miosi pupillare talmente marcata da rappresentare un limite meccanico alla
ulteriore costrizione. Sebbene il muscolo dilatatore dell’iride sia preservato non è in grado di
superare la costrizione farmacologica massimale del muscolo sfintere e di conseguenza a un pupilla
farmacologicamente miotica non si dilaterà né la buio né con agenti midriatici topici compresi i
simpatico mimetici e gli agenti anticolinergici.
Rigenerazione aberrante del terzo nervo cranico
Questa sincinesia si manifesta in caso di paralisi del III nervo cranico prevalentemente di natura
compressiva, a causa della rigenerazione delle fibre primariamente destinate a reinnervare i muscoli
motori che erroneamente raggiungono lo sfintere dell’iride; in posizione primaria la pupilla
risponde scarsamente alla luce per il danno delle fibre parasimpatiche pupillari, ma quando il
paziente compie un movimento di sovraduzione, infraduzione o adduzione, la pupilla si costringe in
modo sincrono al movimento oculare. La quantità di reinnervazione dello sfintere da parte delle
fibre motorie aumenta con il passare del tempo determinando una progressiva riduzione delle
dimensioni della pupilla come accade nella pupilla tonica di Adie.
Bibliografia
Wilhelm H, Disorders of the pupil. Handb Clin Neurol. 2011;102:427-66.
Jacobson DM, Vierkant RA, Comparison of cholinergics supersensivity in third nerve palsy and Adie
‘s syndrome. J Neuroophthalmol 1998; 18(3):171-175
Lowenfeld IE, Thompson HS. Mechanism of tonic pupil. Ann Neurol 1981; 10 (3):275-276
Brown SM, Aouchiche R, Freedman KA. The utility of 0.5% apraclonidine in the diagnosis of Horner
syndrome. Arch Ophthalmol 2003;121(8):1201-1203.
Kardon H, Denison CE, Brown CK, Thompson HS. Critical evaluation of the cocaine test in the
diagnosis of Horner’s syndrome. Arch Ophthalmol 1990;108(3);384-387
J. Wolintz RJ, Isocoric pupil dysfunction. Continuum Lifelong learning Neurol 2009, 15 (4):213-217