I RISCHI
DELLA MALATTIA
METABOLICA
Paolo Giliberti
Tabarka
Tabarka 25
25 -- 30
30 luglio
luglio 2009
2009
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
MODALITA’ DI PRESENTAZIONE
Encefalopatia neonatale
Sindrome epatica
Idrope fetale
Gli ECM possono essere inoltre responsabili di quadri
di cardiomiopatie e persino di sindromi dismorfiche
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ENCEFALOPATIA NEONATALE
L
’encefalopatia identifica uno stato di
L’encefalopatia
coscienza alterato, dalla iperattivit
ào
iperattività
irritabilit
à allo stato letargico o
irritabilità
comatoso, frequentemente associato
ad anomalie del respiro, difficolt
à
difficoltà
alimentari, ipotonia o convulsioni
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ENCEFALOPATIE
ENCEFALOPATIE METABOLICHE:
METABOLICHE:
DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE
Encefalopatia
Encefalopatia ipossico-ischemica:
ipossico-ischemica:
•• Anamnesi
Anamnesi positiva
positiva per
per rischi
rischi anossici
anossici peri-neonatali
peri-neonatali
Encefalopatia
Encefalopatia metabolica:
metabolica:
•• Anamnesi
Anamnesi negativa
negativa (di
(di solito)
solito) per
per
rischi
rischi anossici
anossici peri-neonatali
peri-neonatali
•• Prime
Prime 12
12 ore
ore di
di vita:
vita: stupore
stupore oo coma,
coma, anomalie
anomalie respiratorie,
respiratorie,
ipotonia
•• Esordio
ipotonia ee ridotta
ridotta motilità,
motilità, convulsioni
convulsioni (50-60%),
(50-60%), risposta
risposta
Esordio tardivo
tardivo (da
(da poche
poche ore
ore aa
pupillare
settimane)
pupillare alla
alla luce
luce ee risposte
risposte oculomotorie
oculomotorie inatte
inatte
settimane)
•• Seconde
Seconde 12
12 ore
ore di
di vita:
vita: apparente
apparente miglioramento
miglioramento della
della
coscienza,
coscienza, incremento
incremento dell’attività
dell’attività convulsiva
convulsiva ee della
della
ipotonia,
ipotonia, crisi
crisi di
di apnea
apnea
•• Seconda
Seconda ee terza
terza giornata:
giornata: stupore
stupore oo coma,
coma, arresto
arresto
respiratorio,
respiratorio, disturbi
disturbi oculomotori
oculomotori ee pupillari
pupillari
•• Giorni
Giorni successivi:
successivi: miglioramento
miglioramento dello
dello stato
stato di
di coscienza,
coscienza,
anomalie
anomalie della
della suzione
suzione ee deglutizione,
deglutizione, movimenti
movimenti anomali
anomali
della
della lingua,
lingua, ipotonia
ipotonia ee debolezza
debolezza muscolare,
muscolare, ipertono
ipertono ee
rigidità
rigidità
•• Graduale
Graduale progressione
progressione senza
senza
l’evoluzione
l’evoluzione temporale
temporale della
della E.I.I.
E.I.I.
•• Deterioramento
Deterioramento continuo
continuo
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
E’ sempre presente un intervallo libero tra nascita ed espressione clinica ?
Deficienza
Deficienza di
di
B
B
Gene
Gene
alterato
alterato
Enzima
Enzima
inattivo
inattivo
Abnorme
Abnorme
milieu
milieu chimico
chimico
aa livello
livello
cellulare
cellulare
Accumulo
Accumulo di
di
A
A
Metaboliti
Metaboliti
alternativi
alternativi
Infezione
Infezione
Digiuno
Digiuno
Eccessivo
Eccessivo carico
carico proteico
proteico
oo glucidico
glucidico
Asfissia
Asfissia alla
alla nascita
nascita
Prematurità
Prematurità
Danno
Danno dei
dei
tessuti
tessuti
sensibili
sensibili
Intervallo
Intervallo
libero
libero
Sintomi
Sintomi
clinici
clinici
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
La dimostrazione di altre patologie, esclude l’ipotesi metabolica ?
Neutropenia
Acidemie organiche
Sepsi da E. coli
Galattosemia
Emorragie
polmonari o alcalosi
respiratoria
Difetti del ciclo dell
’urea
dell’urea
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ESAMI DI PRIMO LIVELLO
ESAMI DEL SANGUE
• Emogasanalisi
• Calcolo del gap anionico
• Elettroliti, calcio, magnesio
• Glucosio
• Ammonio
ESAMI DELL’URINA
• Multistix
• Clinitest
• Ricerca dei sulfiti urinari
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ENCEFALOPATIA SENZA ACIDOSI METABOLICA
Malattia dello sciroppo d
’acero
d’acero
Iperglicinemia non chetotica
Piridossina
-dipendenza
Piridossina-dipendenza
Disordini perossisomiali
Deficit del fattore molibdenico
Difetti del ciclo dell
’urea
dell’urea
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
CICLO DELL’UREA
MITOCONDRIO Alanina
Alanina
Glutammato
Glutammato
Ossalacetato
Ossalacetato
Glutammina
Glutammina
Glutammato
Glutammato
deidrogenasi
deidrogenasi
Aspartato
Aspartato
aminotransferasi
aminotransferasi
Α-cheto
Α-cheto
glutarato
Aspartato
Aspartato glutarato
NH
NH44++
HCO
HCO33--
Argininosuccinato
Argininosuccinato
sintetasi
sintetasi
Citrullina
Citrullina
Argininosuccinato
Argininosuccinato
++ ATP
ATP
Argininosuccinato
Argininosuccinato
liasi
liasi
Carbamil
Carbamil
fosfato
fosfato
Fumarato
Fumarato
Ornitina
Ornitina
O
O
Arginasi
Arginasi
Arginina
Arginina
Urea
Urea
H
H33++N
N―
―C
C―
―N
N++H
H33
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ERRORI CONGENITI DEL CICLO DELL’UREA:
DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE
IPERAMMONIEMIA
IPERAMMONIEMIA
Citrullina
Citrullina plasmatica
plasmatica
Molto
Molto elevata
elevata
Normale
Normale oo
moderatamente
moderatamente elevata
elevata
Bassa
Bassa
CITRULLINEMIA
CITRULLINEMIA
ASA
ASA elevata
elevata
Acido
Acido orotico
orotico
+
-
+
Deficienza
Deficienza di
di
ASA
ASA liasi
liasi
THAN,
THAN,
LPI,
LPI, HHH
HHH
Deficienza
Deficienza
di
di OTC
OTC
Deficienza
Deficienza di
di
CPS
CPS oo NAGS
NAGS
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ERRORI CONGENITI DEL CICLO DELL’UREA:
TERAPIA D’URGENZA
Sospensione dell
’apporto proteico
dell’apporto
Prevenzione del catabolismo
Integrazione con arginina
Potenziamento delle vie alternative
dell
’eliminazione dell
’azoto
dell’eliminazione
dell’azoto
Se non si raggiunge una riduzione del 50%
dell
’ammoniemia in due ore, è necessaria la dialisi
dell’ammoniemia
peritoneale o ll’emofiltrazione
’emofiltrazione continua veno
-venosa
veno-venosa
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ENCEFALOPATIE CON ACIDOSI METABOLICA
ACIDOSI METABOLICA
Elevato gap anionico
Accumulo di ““acido
acido fixed
”
fixed”
Acidemia
Acidemia
organica
organica
Chetoacidosi
Chetoacidosi
Acidosi
Acidosi
lattica
lattica
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ACIDEMIE ORGANICHE:
IMPLICAZIONI METABOLICHE
Inibizione dell
’ossidazione dei
dell’ossidazione
corpi chetonici → chetoaciduria
↑ ACIDI ORGANICI
Inibizione della neoglicogenesi →
ipoglicemia
Inibizione della ureogenesi →
iperammoniemia
Arresto dell
’emopoiesi →
dell’emopoiesi
leucopenia e trombocitopenia
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ACIDEMIE ORGANICHE
Biotina
Biotina
CO
CO22
D-metilmalonil-CoA
D-metilmalonil-CoA
Propionil-CoA
Propionil-CoA
Acidemia
Acidemia
propionica
propionica
Acidi
Acidi grassi
grassi aa
numero
numero dispari
dispari di
di
atomi
atomi di
di carbonio
carbonio
Treonina
Treonina
L-metilmalonil-CoA
L-metilmalonil-CoA
Metionina
Metionina
Acido
Acido Metilcitrico
Metilcitrico
AA
AA ramificati
ramificati
Colesterolo
Colesterolo
cblB
cblB
Acidemia
Acidemia
metilmalonica
metilmalonica
+1
cbl
cbl+1
Adenosil
Adenosil cbl
cbl
MMA
MMA
Succinil-CoA
Succinil-CoA
CO
CO22 ++ H
H22O
O
cblA,
cblA, cblH
cblH
+2
cbl
cbl+2
MMA
MMA
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ACIDEMIE ORGANICHE:
LA TERAPIA D’URGENZA
ACIDOSI METABOLICA
GAP ANIONICO AUMENTATO
LATTATO
LATTATO
LATTATO
LATTATO NORMALE
NORMALE
ACIDEMIE
ACIDEMIE LATTICHE
LATTICHE
PRIMITIVE
PRIMITIVE O
O SECONDARIE
SECONDARIE
ACIDEMIE
ACIDEMIE ORGANICHE
ORGANICHE
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ACIDEMIE ORGANICHE:
LA TERAPIA D’URGENZA
Sospensione
’apporto proteico
Sospensione dell
dell’apporto
proteico
Somministrazione
Somministrazione di
di soluzioni
soluzioni aminoacidiche
aminoacidiche prive
prive degli
degli AA
AA ramificati
ramificati
Incremento
’apporto idrico
Incremento dell
dell’apporto
idrico
Prevenzione
Prevenzione del
del catabolismo
catabolismo
Correzione
’iperammoniemia ee dell
’ipoglicemia
Correzione dell
dell’iperammoniemia
dell’ipoglicemia
Potenziamento
Potenziamento delle
delle vie
vie alternative
alternative di
di eliminazione
eliminazione dei
dei radicali
radicali acidi
acidi
Somministrazione
Somministrazione di
di glicina
glicina
Integrazione
Integrazione con
con carnitina
carnitina
Bolo
Bolo vitaminico
vitaminico con
con Tiamina
Tiamina,, Riboflavina,
Riboflavina, Biotina
Biotina ee Cianocobolamina
Cianocobolamina
Se
Se non
non si
si raggiunge
raggiunge un
un pH
pH di
di almeno
almeno 7.25,
7.25, la
la riduzione
riduzione del
del 50%
50%
dell
’ammoniemia ee la
’ipoglicemia in
dell’ammoniemia
la correzione
correzione dell
dell’ipoglicemia
in due
due ore,
ore, èè necessaria
necessaria
la
’emofiltrazione continua
-venosa
la dialisi
dialisi peritoneale
peritoneale o
o ll’emofiltrazione
continua veno
veno-venosa
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ACIDEMIE LATTICHE
PDH
PDH
Ossaloacetato
Ossaloacetato
Fosfofenolpiruvato
Fosfofenolpiruvato
Biotina
Biotina
Acetil-CoA
Acetil-CoA
Fruttosio-1,6-difosfato
Fruttosio-1,6-difosfato
Fruttosio-1,6Fruttosio-1,6fosfatasi
fosfatasi
Lattato
Lattato
deidrogenasi
deidrogenasi
Piruvato
Piruvato
CO
CO22
Fosfofenolpiruvato
Fosfofenolpiruvato
carbossichinasi
carbossichinasi
PC
PC
NADH
NADH
NAD
NAD
Lattato
Lattato
Fruttosio-6-fosfato
Fruttosio-6-fosfato
Acetil-CoA
Acetil-CoA
Ciclo
Ciclo dell’acido
dell’acido citrico
citrico
CO
CO22
H
H22O
O
Glucosio-6-fosfatasi
Glucosio-6-fosfatasi
Glucosio
Glucosio
Glucosio-6-fosfato
Glucosio-6-fosfato
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ACIDEMIE LATTICHE:
ACIDOSI
ACIDOSI METABOLICA
METABOLICA
LATTATO
LATTATO
RAPPORTO
RAPPORTO LL // P
P NORMALE
NORMALE
RAPPORTO
RAPPORTO LL // P
P AUMENTATO
AUMENTATO
MALATTIE
MALATTIE MITOCONDRIALI
MITOCONDRIALI
IPOGLICEMIA
IPOGLICEMIA
GLICEMIA
GLICEMIA
NORMALE
NORMALE
DIFETTO
DIFETTO DELLA
DELLA VARIANTE
VARIANTE B
B DELLA
DELLA
PIRUVATO
PIRUVATO -CARBOSSILASI
-CARBOSSILASI
DIFETTI
DIFETTI DELLA
DELLA
NEOGLICOGENESI
NEOGLICOGENESI
DIFETTI
DIFETTI NEL
NEL
METABOLISMO
METABOLISMO
DEL
DEL PIRUVATO
PIRUVATO
(PDH)
(PDH)
RAPPORTO
RAPPORTO 3-O-H
3-O-H BUTTIRRATO/ACETO/ACETATO
BUTTIRRATO/ACETO/ACETATO
DIFETTI
DIFETTI DELLA
DELLA
GLICOGENOLISI
GLICOGENOLISI
INTOLLERANZA
INTOLLERANZA
EREDITARIA
EREDITARIA AL
AL
FRUTTOSIO
FRUTTOSIO
+
-
MALATTIE
MALATTIE
MITOCONDRIALI
MITOCONDRIALI
DIFETTO
DIFETTO DELLA
DELLA
VARIANTE
B
VARIANTE B DELLA
DELLA
PIRUVATO
PIRUVATO -CARBOSSILASI
CARBOSSILASI
(French
(French Type)
Type)
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ACIDEMIE LATTICHE CONGENITE:
TERAPIA
Dieta chetogenica
Somministrazione di vitamine
(Biotina, Tiamina
Tiamina,, Acido Lipoico
Lipoico))
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
SINDROME
DA DISFUNZIONE EPATICA
Vomito
Ittero
Grave
compromissione
epatica
(epatomegalia, ipoglicemia, iperammoniemia, transaminasi
elevate,
alterazione
dei
test
emocoagulativi,
ipoalbuminemia)
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
METABOLISMO DEL GALATTOSIO E GALATTOSEMIA CLASSICA
Galattosio
Galattosio
Galattochinasi
Chinasi
Chinasi
Galattosio 1- fosfato
UDPglucosio
Galattosio 1-fosfato
UDP-glucosio → galattosio 1fosfato uridiltransferasi
UDP-glucosio→galattosio
Glucosio 11-fosfato 1fosfato uridililtransferasi
Galattosio-1-P
Uridiltransferasi
UDP-Galattosio
UDP-galattosio
UDP-glucosio
4-epimerasi
UDP-glucosio
Epimerasi
Epimerasi
UDP-Glucosio
Glucosio
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
IDROPE FETALE DA CAUSE NON IMMUNOLOGICHE
MALATTIA
TEST DIAGNOSTICI
Deficit
Deficit G-6-PDH
G-6-PDH
Deficit
Deficit di
di PK
PK
Emocromo
Emocromo ee striscio
striscio periferico
periferico
Dosaggi
Dosaggi enzimatici
enzimatici
Mucopolisaccaridosi
Mucopolisaccaridosi ––
sfingolipidosi
sfingolipidosi etc.
etc.
Screening
Screening urinario
urinario
Dosaggio
Dosaggio enzimi
enzimi lisosomiali
lisosomiali
Smith-Lemli-Opitz
Smith-Lemli-Opitz
Aciduria
Aciduria mevalonica
mevalonica
Zellweger
Zellweger
Difetti
Difetti della
della glicosilazione
glicosilazione
Difetti
Difetti mitocondriali
mitocondriali
GSD-tipo
GSD-tipo IV
IV
7-deidrocolesterolo
7-deidrocolesterolo
Dosaggi
Dosaggi acidi
acidi organici
organici
Acidi
Acidi grassi
grassi aa lunga
lunga catena
catena
Isoforme
Isoforme della
della transferrina
transferrina
Lattato
Lattato plasmatico
plasmatico
Dosaggio
Dosaggio dell’enzima
dell’enzima “Branching”
“Branching”
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
CARDIOMIOPATIE NEONATALI:
DEFICIT DELL’α-GLICOSILASI LISOSOMIALE
ECG: complessi QRS slargati
Intervallo PR ridotto
Dopo terapia con α-glicosilasi
acida recombinante
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ASSIOMI SUGLI ECM:
CORRISPONDONO SEMPRE AL VERO ?
Le malattie metaboliche difficilmente
presentano segni d’organo
Il riscontro di segni dismorfici allontana
l’ipotesi di malattia metabolica
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ECM: LA RESA DELL’ESAME OCULISTICO
Cataratta neonatale
Galattosemia
Tirosinemia tipo II
Difetti perossisomiali, Etc.
Cataratta infantile
Difetti mitocondriali
Sialidosi
Aciduria mevalonica, Etc.
Retinite pigmentosa
Disordini perossisomiali
Mucopolisaccaridosi
Abetalipoproteinemia, Etc.
Cherry red spot
Gangliosidosi
Leucodistrofia metacromatica
Niemann-Pick, Etc.
Atrofia ottica
Difetti mitocondriali
Krabbe, Etc.
Dislocazione del cristallino
Deficit della sulfitossidasi
Deficit del cofattore molibdenico
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ECM:
IL RISCONTRO DI UNA EPATOMEGALIA
Epatomegalia con danno
epatico
Galattosemia
Tirosinemia
Emocromatosi neonatale Difetti mitocondriali
Deficit di DLCHAD
GSD tipo IV, Etc.
Epatomegalia con
colestasi
Deficit di α-1 antitripsina
Malattia di Byler
Malattie lisosomiali
Disordini perossisomiali, Etc.
Epatomegalia senza
danno epatico e senza
colestasi
GSD tipo I
Deficit di fruttosio 1,6-difosfatasi
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ECM:
ALTRI SEGNI D’ORGANO
ODORI:
Sciroppo d’acero
Malattia dello sciroppo d’acero
Piedi sudati
Acidemia isovalerica ed altre acidemie organiche
Urine di gatto
Deficit metil-crotonil-CoA carbosilasi
Deficit multiplo delle carbossilasi
Odore di cavolo
Tirosinemia
Anomalie dei capelli
Errori congeniti del ciclo dell’urea
Deficit dell’olocarbossilasisintetasi
Sindrome di Menkes
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ECM: LA PRESENZA DI SEGNI DISMORFICI
LE MALATTIE PEROSSISOMIALI
Sindrome di Zellweger
Condrodistrofia puntata rizomelica
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ECM: LA PRESENZA DI SEGNI DISMORFICI
Deficit della PDH
Rime palpebrali strette, epicanto, ipoplasia
mascellare, micrognazia, filtro appena
accennato, labbro superiore sottile.
Agenesia del corpo calloso
Atrofia cerebrale
Aciduria mevalonica
Dolicocefalia, bozze frontali, orecchie ad
impianto basso, etc.
Sindrome di Smith-Lemli-Opitz
Palatoschisi, difetti cardiaci, ipospadia,
polidattilia, sindattilia del 2°e 3°dito.
Difetti della glicosilazione
Capezzoli invertiti, lipodistrofia glutea
II RISCHI
RISCHI DELLA
DELLA MALATTIA
MALATTIA METABOLICA
METABOLICA
ECM: CAMPIONI CONSERVATI PER TESTS FUTURI
• Plasma congelato (5 ml)
• Urine congelate (5 ml)
• Cartoncino per screening
• Biopsia cutanea
Campioni postmortem:
• Tessuto epatico immediatamente congelato a –20°C
• Biopsia muscolare immediatamente congelato a –20°C
• Biopsia cutanea se non ottenuta in precedenza
