1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Losartan Idroclorotiazide ratiopharm 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Losartan Idroclorotiazide ratiopharm 100 mg/25 mg compresse rivestite con film
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa contiene 50 mg di losartan potassico e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Ogni compressa contiene 100 mg di losartan potassico e 25 mg di idroclorotiazide.
Per l’elenco completo degli eccipenti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestita con film.
Compressa da 50 mg/12,5 mg: bianca, rotonda, biconvessa, rivestita con film, con diametro di 8 mm,
contrassegnata dall’iscrizione “LH 1”.
Compressa da 100 mg/25 mg: bianca, rotonda, biconvessa, rivestita con film, con diametro di 10 mm,
contrassegnata dall’iscrizione “LH 2”.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipertensione essenziale nei pazienti la cui pressione sanguigna non può essere
adeguatamente controllata da idroclorotiazide e losartan in monoterapia.
Trattamento dell’ipertensione essenziale nei pazienti la cui pressione sanguigna non può essere
adeguatamente controllata dalla somministrazione di losartan 50 mg / idroclorotiazide 12,5 mg una
volta al giorno.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Modo di somministrazione
La compressa deve essere ingerita con una sufficiente quantità di liquido (per es. un bicchiere
d’acqua). Losartan potassico/Idroclorotiazide può essere assunto durante o lontano dai pasti.
Quando possibile, si raccomanda di aggiustare il dosaggio dei singoli componenti (cioè losartan e
idroclorotiazide).
Quando clinicamente appropriato si può considerare il passaggio diretto dalla monoterapia con
losartan 50 mg o idroclorotiazide 12,5 mg alla loro associazione in un’unica compressa, per quei
pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata.
La dose abituale iniziale e di mantenimento è la seguente:
1 compressa una volta al giorno per la maggior parte dei pazienti. Per i pazienti che non rispondono in
maniera adeguata al trattamento, il dosaggio può essere aumentato a 2 compresse, una volta al giorno.
Il dosaggio massimo è di 2 compresse una volta al giorno. In generale, l’effetto antiipertensivo viene
raggiunto nell’arco di tre o quattro settimane dall’inizio della terapia.
La combinazione 100 mg di losartan potassico / 25 mg di idroclorotiazide non è raccomandata come
terapia iniziale. La somministrazione di una compressa di losartan potassico / idroclorotiazide una
volta al giorno, è pertanto consigliata per quei pazienti che non rispondono adeguatamente
all’associazione 50 mg di losartan potassico / 12,5 mg di idroclorotiazide somministrata una volta al
giorno. In generale, l’effetto antiipertensivo viene raggiunto nell’arco di tre o quattro settimane
dall’inizio della terapia.
Uso negli anziani:
Non è necessario un aggiustamento della dose. L’esperienza sull’uso di questo prodotto in questo tipo
di popolazione è limitata.
Uso in pazienti con compromissione della funzionalità renale:
Non è richiesto un aggiustamento iniziale del dosaggio nei pazienti con compromissione della
funzionalità renale da lieve a moderata (es.: con clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min).
Losartan potassico / Idroclorotiazide non è raccomandato nei pazienti in dialisi. Il farmaco è
controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della
creatinina <30 ml/min).
Uso in pazienti con deplezione del volume intravascolare:
La terapia con Losartan potassico/Idroclorotiazide non deve essere iniziata in pazienti con deplezione
del volume intravascolare (per es. coloro trattati con dosi elevate di diuretico).
Uso in pazienti con compromissione della funzionalità epatica:
L’uso di Losartan potassico/Idroclorotiazide non è raccomandato in pazienti con compromessa
funzionalità epatica.È controindicato in pazienti con grave compromissione della funzione epatica.
Uso nei bambini e negli adolescenti (<18 anni):
L’uso di Losartan potassico/Idroclorotiazide non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di
sotto dei 18 anni di età, a causa della insufficienza dei dati sulla sicurezza ed efficacia del farmaco.
4.3
Controindicazioni
L’uso di Losartan potassico/Idroclorotiazide è controindicato nei seguenti casi:
ipersensibilità al losartan, all’idroclorotiazide, ad altri farmaci sulfamidico-derivati o ad uno
qualsiasi degli eccipienti;
secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6);
allattamento (vedere paragrafo 4.6);
pazienti con anuria;
grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min);
grave compromissione della funzionalità epatica.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Losartan
Ipertensione renovascolare
Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o con stenosi unilaterale in caso di rene unico
trattati con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, sussiste un aumentato
rischio di grave ipotensione e insufficienza renale. In tali pazienti è opportuno monitorare attentamente
la funzione renale.
Iperpotassiemia
L’iperpotassiemia può verificarsi durante il trattamento con farmaci che agiscono sul sistema reninaangiotensina-aldosterone. I fattori di rischio per lo sviluppo dell’iperpotassiemia includono
l’insufficienza renale e/o cardiaca e il diabete mellito. Si suggerisce pertanto cautela in caso di cosomministrazione di losartan potassico/idroclorotiazide e diuretici risparmiatori di potassio, integratori
di potassio e sostituti del sale da cucina contenenti potassio (vedere paragrafo 4.5).
Nei pazienti a rischio di iperpotassiemia è opportuno monitorare i livelli di potassio e l’equilibrio
elettrolitico.
Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Si richiede speciale cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitrale o cardiomiopatia ipertrofica
ostruttiva.
Iperaldosteronismo primario
2
I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai medicinali antiipertensivi
che agiscono per inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto losartan potassico /
idroclorotiazide non è raccomandato.
Altre patologie influenzate dalle condizioni del sistema renina-angiotensina-aldosterone
In pazienti nei quali il tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente dall’attività del
sistema renina-angiotensina-aldosterone (per es. pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave
o malattia renale di base, compresa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri medicinali
che agiscono su tale sistema è stato associato a ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente,
insufficienza renale acuta.
Differenze etniche
Il Losartan potassico sembra essere meno efficace nell’abbassare la pressione sanguigna nelle
popolazioni di colore rispetto a quelle non di colore, probabilmente dovuto a una maggiore prevalenza
di condizioni con bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di colore.
Altro
Una eccessiva riduzione della pressione sanguigna in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia
cardiovascolare ischemica può indurre infarto miocardico o ictus. In questi pazienti la
somministrazione di losartan potassico/idroclorotiazide deve essere effettuata sotto stretto controllo
medico.
Idroclorotiazide
Compromissione della funzionalità renale e trapianto di rene
Si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio, creatinina ed acido urico. Può
verificarsi azotemia associata all’uso di tiazidi in pazienti con funzionalità renale compromessa.
Non vi sono esperienze riguardo all’uso di losartan potassico / idroclorotiazide in pazienti che hanno
subito recentemente un trapianto di rene.
Compromissione della funzionalità epatica
L’idroclorotiazide deve essere usato con cautela in pazienti con funzionalità epatica compromessa o
malattia epatica progressiva, poichè potrebbe causare colestasi intraepatica e piccole alterazioni
dell’equilibrio idrico ed elettrolitico che potrebbero precipitare in coma epatico.
Effetti metabolici ed endocrini
La terapia tiazidica può alterare la tolleranza al glucosio. Di conseguenza, può rendersi necessario un
aggiustamento della dose di insulina o altri agenti ipoglicemizzanti orali nei pazienti diabetici (vedere
paragrafo 4.5). Durante la terapia tiazidica può palesarsi un diabete mellito latente.
Innalzamenti dei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono stati associati alla terapia diuretica
tiazidica.
In alcuni pazienti la somministrazione di tiazidi può precipitare un’iperuricemia o una gotta
conclamata.
Squilibrio elettrolitico
Si devono eseguire controlli periodici degli elettroliti sierici a intervalli adeguati. I tiazidi, incluso
l’idroclorotiazide, possono causare squilibri idrici o elettrolitici (compresa ipopotassiemia,
iponatremia e alcalosi ipocloremica).I tiazidi possono altresì diminuire l’escrezione urinaria di calcio
e causare aumenti lievi e intermittenti del calcio sierico, in assenza di disordini noti riguardanti il
metabolismo del calcio. Una ipercalcemia marcata può essere la prova di un iperparatiroidismo non
diagnosticato. La terapia tiazidica deve essere sospesa prima di effettuare esami per la funzione
paratiroidea.
E’ stato osservato che le tiazidi possono aumentare l’escrezione urinaria di magnesio, con conseguente
ipomagnesiemia.
Altro
Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide in pazienti in trattamento con i
tiazidi con o senza storia di allergia o asma bronchiale, sebbene siano più probabili nei primi.
3
Con l’uso di diuretici tiazidici è stata osservata l’esacerbazione o l’attivazione del lupus eritematoso
sistemico.
Test anti-doping
L’idroclorotiazide può produrre risultati analitici positivi ai test anti-doping.
Compressa con l’associazione losartan e idroclorotiazide
Angioedema
I pazienti con storia di angioedema (gonfiore del viso, labbra, gola e/o lingua) devono essere
attentamente controllati (vedere paragrafo 4.8).
Compromissione della funzionalità epatica e renale
Losartan potassico/idroclorotiazide non è raccomandato in pazienti con compromissione della
funzionalità epatica o renale da lieve a moderata (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min)
(vedere paragrafo 4.2). Il suo uso è controindicato in pazienti con grave compromissione della
funzione renale o epatica. (vedere paragrafo 4.3).
Litio
La combinazione litio e losartan potassico/idroclorotiazide non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Ipotensione
Può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose, in pazienti con deplezione
volemica e/o sodica a seguito di intensa terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. Tali
condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di losartan potassico/idroclorotiazide.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni potenziali correlate all’uso di losartan e idroclorotiazide
Uso concomitante non raccomandato
Litio
Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità durante
somministrazione concomitante di litio e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina.
Rarissimi casi sono stati osservati anche con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Inoltre, la
clearance renale del litio diminuisce durante la terapia tiazidica. Di conseguenza, la tossicità del litio
può aumentare con l’uso di losartan potassico / idroclorotiazide. La co-somministrazione di litio e
losartan potassico / idroclorotiazide può essere consentita solo sotto stretto controllo medico e non è
comunque raccomandata. Nel caso questa combinazione si rivelasse essenziale per il paziente, si
raccomanda di monitorare i livelli sierici di litio durante la terapia concomitante.
Uso concomitante che richiede cautela
Baclofen
Può verificarsi un potenziamento dell’effetto antiipertensivo.
Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)
La somministrazione concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS [cioè inibitori selettivi
della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/day) e FANS non selettivi], può indurre un’attenuazione
dell’effetto antiipertensivo.
L’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può comportare un incremento del
rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa la possibile insorgenza di insufficienza
renale acuta ed aumenti dei livelli sierici di potassio, specialmente in pazienti con preesistente
compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specie negli
anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati, ed è necessario prendere in considerazione il
monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante e ad intervalli regolari
successivamente.
4
Interazioni di cui tener conto
Amifostina
Può verificarsi un potenziamento dell’effetto antiipertensivo.
Altri farmaci antiipertensivi
L’effetto antiipertensivo di losartan potassico / idroclorotiazide può essere aumentato dall’uso
concomitante di altri farmaci antiipertensivi.
Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi
Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.
Interazioni potenziali correlate all’uso di losartan
Uso concomitante non raccomandato
Medicinali che possono comportare aumenti dei livelli di potassio o indurre iperpotassiemia (per es.
ACE-inibitori, diuretici risparmiatori di potassio come spironolattone, triamterene o amiloride,
integratori di potassio, sostituti del sale da cucina contenenti potassio, ciclosporina, trimetoprim o
altri farmaci quali eparina sodica).
Nel caso questi medicinali debbano essere prescritti insieme alla combinazione losartan potassico /
idroclorotiazide, si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di potassio. In base all’esperienza con
l’uso di altri prodotti medicinali che inibiscono il sistema renina-angiotensina, l’uso concomitante dei
farmaci sopra citati può indurre aumenti dei livelli sierici di potassio (vedere paragrafo 4.4).
Interazioni da tenere in considerazione
Citocromo P450 2C9
Il Losartan viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 (CYP) 2C9 e convertito nel suo
metabolita attivo carbossiacido. In uno studio clinico si è osservato che il fluconazolo (inibitore del
CYP2C9) diminuisce l’esposizione al metabolita attivo di circa il 50%. Si è altresì dimostrato che il
trattamento concomitante con losartan e rifampicina (induttore di enzimi metabolici) induce una
riduzione del 40% delle concentrazioni plasmatiche dei metaboliti attivi. La rilevanza clinica di questi
effetti è sconosciuta. Non è stata riscontrata alcuna differenza nell’esposizione al farmaco a seguito di
trattamento concomitante con fluvastatina (un debole inibitore del CYP2C9).
Interazioni potenziali correlate all’uso di idroclorotiazide
Uso concomitante non raccomandato
Medicinali associati alla perdita di potassio e ipopotassiemia (per es. altri diuretici kaliuretici,
lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenossolone, penicillina G sodio, acido salicilico e
derivati)
Se questi farmaci devono necessariamente essere prescritti insieme alla combinazione losartan
potassico / idroclorotiazide, si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di potassio. Questi
medicinali possono potenziare l’effetto dell’idroclorotiazide sui livelli di potassio sierico (vedere
paragrafo 4.4). Queste combinazioni non sono pertanto raccomandate.
Uso concomitante che richiede cautela
Sali di calcio
I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della ridotta escrezione. Nel
caso siano prescritti integratori di calcio, è necessario monitorarne i suoi livelli sierici e deve essere di
conseguenza aggiustato il dosaggio di calcio.
Colestiramina e resine di colestipolo
L’assorbimento dell’idroclorotiazide viene compromesso dalla presenza di resine a scambio anionico.
Glicosidi digitalici
L’ipopotassiemia o ipomagnesiemia causate dalle tiazidi favoriscono l’insorgenza di aritmie cardiache
indotte dalla digitale (vedere paragrafo 4.4).
5
Medicinali la cui azione è influenzata dagli squilibri di potassio sierico
Si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio insieme all’esecuzione di un
ECG quando si somministra losartan potassico / idroclorotiazide con farmaci la cui azione è
influenzata dagli squilibri di potassio sierico (per es. glicosidi digitalici, antiaritmici) e con le le
seguenti sostanze che possono indurre torsioni di punta (che comprendono alcuni antiaritmici),
essendo l’ipopotassiemia un fattore predisponente per la comparsa di torsioni di punta:
antiaritmici di classe Ia (per es. chinidina, idrochinidina, disopiramide)
antiaritmici di classe III (per es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)
alcuni antipsicotici (per es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina,
ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)
altri agenti per es. bepridile, cisapride, difemanile, eritromicina evalofantrina, mizolastina,
pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina ev.
Metformina
La metformina deve essere usata con cautela, a causa del rischio di acidosi lattica indotta da possibile
insufficienza renale funzionale associata all’uso concomitante di idroclorotiazide.
Prodotti medicinali antidiabetici (agenti orali e insulina)
Può rendersi necessario un aggiustamento della dose dei farmaci antidiabetici (vedere paragrafo 4.4).
Beta-bloccanti e diazoxide
L’effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e della diazoxide può essere incrementato dalle tiazidi.
Amine pressorie (per es. noradrenalina)
L’effetto delle ammine pressorie può essere ridotto.
Miorilassanti non depolarizzanti (per es. tubocurarina)
E’ possibile un potenziamento dell’effetto dei miorilassanti non depolarizzanti a seguito di cosomministrazione di idroclorotiazide.
Prodotti medicinali usati per il trattamento della gotta (per es. probenecid, sulfinpirazolo,
allopurinolo)
Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei farmaci uricosurici, in quanto l’idroclorotiazide può
aumentare il livello sierico dell’acido urico. Può rendersi necessario un aumento del dosaggio di
probenecid o sulfinpirazolo. La co-somministrazione delle tiazidi può aumentare l’incidenza delle
reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Amantadina
Le tiazidi possono aumentare il rischio di eventi avversi indotti dalla amantadina.
Agenti citotossici (per es. ciclofosfamide, metotrexato)
Le tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria di agenti citotossici e potenziare i loro effetti
mielosoppressivi.
4.6
Gravidanza e allattamento
Gravidanza (vedere paragrafo 4.3)
Non vi sono dati adeguati sull’uso di losartan potassico / idroclorotiazide nelle donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali non indicano effetti teratogeni, ma hanno mostrato fetotossicità. Pertanto, come
misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di losartan potassico / idroclorotiazide durante il
primo trimestre di gravidanza. Si dovrebbe pensare in anticipo ad un trattamento alternativo attuabile,
prima di programmare la gravidanza.
Nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza, le sostanze che agiscono direttamente sul sistema
renina-angiotensina possono causare danni e addirittura morte del feto; pertanto l’uso di losartan
potassico / idroclorotiazide è controindicato nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza. Quando
6
viene accertato lo stato di gravidanza losartan potassico / idroclorotiazide deve essere sospeso prima
possibile.
I farmaci tiazidici attraversano la barriera placentare e sono presenti nel sangue del cordone
ombelicale. Possono causare squilibri elettrolitici fetali e possibilmente altre reazioni indesiderate che
sono state osservate negli adulti. Sono stati riportati casi di trombocitopenia neonatale ed ittero fetale o
neonatale nei bambini delle donne in terapia tiazidica.
Allattamento (vedere paragrafo 4.3)
L’uso di losartan potassico / idroclorotiazide è controindicato durante l’allattamento, in quanto non è
noto se il losartan viene escreto nel latte umano. I tiazidi vengono escreti nel latte materno, e possono
inibire l’allattamento.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati eseguiti studi sugli effetti del farmaco sull’abilità di guida ed utilizzo di macchinari. In
ogni caso, durante l’attività di guida di veicoli o uso di macchinari, è opportuno ricordare che la
terapia antiipertensiva può occasionalmente causare capogiri, in particolare durante l’inizio del
trattamento o quando si aumenta il dosaggio.
4.8
Effetti indesiderati
Gli eventi avversi sotto riportati sono stati classificati per classe di organi e apparati coinvolti, secondo
la seguente scala di frequenza convenzionale:
Molto comune: ≥ 1/10
Comune:
≥ 1/100, < 1/10
Non comune: ≥ 1/1000, ≤ 1/100
Raro:
≥ 1/10000, ≤ 1/1000
Molto raro:
≤ 1/10000
Non rilevato: ≤ 1/10000
(non può essere desunto dai dati disponibili)
Negli studi clinici condotti con losartan sale potassico e idroclorotiazide, non sono stati osservati
eventi avversi specifici di questo farmaco di associazione. Gli eventi indesiderati sono stati limitati a
quelli riportati in precedenza con losartan sale potassico e/o idroclorotiazide.
Negli studi clinici controllati sull’ipertensione essenziale, il capogiro è l’unico effetto indesiderato
riportato come correlato al farmaco che si è verificato con un’incidenza più elevata di quella osservata
con placebo nell’1% o più dei pazienti trattati con losartan e idroclorotiazide.
Accanto a questi effetti, vi sono poi le seguenti reazioni indesiderate riportate dopo la
commercializzazione del prodotto:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: Anemia, porpora di Henoch-Schönlein, ecchimosi, emolisi
Patologie del sistema immunitario
Raro: Reazioni anafilattiche, angioedema
Patologie vascolari
Non comune: Vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Tosse
Patologie gastrointestinali
7
Comune: Diarrea
Patologie epatobiliari
Raro: Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: Orticaria
Studi clinici
Raro: Iperpotassiemia, aumento dei valori di ALT
Vi sono poi i seguenti effetti indesiderati che sono stati osservati con i singoli componenti
dell’associazione, e possono considerarsi come potenziali effetti indesiderati con la somministrazione
della combinazione losartan potassico/idroclorotiazide:
Losartan
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: Anemia, porpora di Henoch-Schönlein, ecchimosi, emolisi
Patologie del sistema immunitario
Raro: Reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: Anoressia, gotta
Disturbi psichiatrici
Comune: Insonnia
Non comune: Ansia, disturbi legati all’ansia, disturbi da panico, confusione, depressione, sogni
insoliti, disturbi del sonno, sonnolenza, disturbi della memoria
Patologie del sistema nervoso
Comune: Cefalea, capogiri
Non comune: Nervosismo, parestesia, neuropatia periferica, tremore, emicrania, sincope
Patologie dell’occhio
Non comune: Visione offuscata, bruciore/irritazione agli occhi, congiuntivite, diminuzione dell’acuità
visiva
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: Vertigini, tinnito
Patologie cardiache
Non comune: Ipotensione, ipotensione ortostatica, sternalgia, angina pectoris, blocco AV di grado II,
accidente cerebrovascolare, infarto miocardico, palpitazioni, aritmie (fibrillazione atriale, bradicardia
sinusale, tachicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare)
Patologie vascolari
Non comune: Vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Tosse, infezioni delle alte vie respiratorie, congestione nasale, sinusite, disturbi sinusali
Non comune: Disturbi faringei, faringite, laringite, dispnea, bronchite, epistassi, rinite, congestione
respiratoria
Patologie gastrointestinali
Comune: Dolore addominale, nausea, diarrea, dispepsia
Non comune: Stipsi, dolore dentario, secchezza delle fauci, flatulenza, gastrite, vomito
8
Patologie epatobiliari
Non rilevato: Anomalie della funzione epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: Alopecia, dermatite, secchezza della pelle, eritema, arrossamento, fotosensibilità alla
luce, prurito, eruzione cutanea, orticaria, sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Crampi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle gambe, mialgia
Non comune: Dolore alle braccia, gonfiore alle articolazioni, dolore al ginocchio, dolore
muscoloscheletrico, dolore alle spalle, rigidità, artralgia, artrite, coxalgia, fibromialgia, debolezza
muscolare
Patologie renali e urinarie
Non comune: Nicturia, minzione frequente, infezioni del tratto urinario
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: Calo della libido, impotenza
Patologie sistemiche e condizioni relativi alla sede di somministrazione
Comune: Astenia, affaticamento, dolore toracico
Non comune: Edema del viso, febbre
Studi clinici
Comune: Iperpotassiemia, lieve riduzione dell’ematocrito e dell’emoglobina
Non comune: Leggero aumento dei livelli sierici di urea e creatinina
Molto raro: Aumento degli enzimi epatici e della bilirubina.
Idroclorotiazide
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: Agranulocitosi, anemia
trombocitopenia
aplastica,
anemia
emolitica,
leucopenia,
porpora,
Patologie del sistema immunitario
Raro: Reazioni anafilattiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: Anoressia, iperglicemia, iperuricemia, ipopotassiemia, iponatremia
Disturbi psichiatrici
Non comune: Insonnia
Patologie del sistema nervoso
Comune: Cefalalgia
Patologie dell’occhio
Non comune: Visione offuscata transitoria, xantopsia
Patologie vascolari
Non comune: Angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: Sofferenza respiratoria, compresa polmonite ed edema polmonare
Patologie gastrointestinali
9
Non comune: Sialoadenite, spasmi, irritazione allo stomaco, nausea, vomito, diarrea, stipsi
Patologie epatobiliari
Non comune: Ittero (colestasi intraepatica), pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: Fotosensibilità, orticaria, necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: Crampi muscolari
Patologie renali e urinarie
Non comune: Glicosuria, nefrite interstiziale, disfunzione renale, insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relativi alla sede di somministrazione
Non comune: Febbre, capogiri
4.9
Sovradosaggio
Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio da losartan potassico /
idroclorotiazide. Il trattamento è pertanto sintomatico e di supporto. La terapia in corso con losartan
potassico / idroclorotiazide deve essere interrotta e il paziente attentamente sorvegliato. Tra le misure
suggerite per il caso vi sono l’induzione di emesi - se l’ingestione è recente - e la correzione della
disidratazione, squilibrio elettrolitico, coma epatico ed ipotensione secondo procedure stabilite.
Losartan
Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. Le manifestazioni più probabili in caso di
sovradosaggio sono ipotensione e tachicardia; in seguito alla stimolazione parasimpatica (vagale)
potrebbe insorgere bradicardia. Se si verificasse ipotensione sintomatica, va intrapreso un trattamento
di supporto.
Nè il losartan nè il suo metabolita attivo possono essere rimossi dal circolo mediante emodialisi.
Idroclorotiazide
I segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli prodotti dalla deplezione elettrolitica
(ipopotassiemia, ipocloremia, iposodiemia) e dalla disidratazione conseguente ad un’eccessiva diuresi.
In caso sia stata somministrata anche digitale, l’ipopotassiemia può accentuare l’aritmia cardiaca.
Non è stato ancora stabilito fino a che punto l’idroclorotiazide può essere rimosso con emodialisi.
5.
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’Angiotensina II e diuretici
Codice ATC: C09D A01
Compressa con l’associazione losartan e idroclorotiazide
E’ stato osservato che l’associazione losartan potassico / idroclorotiazide ha un effetto additivo sulla
riduzione della pressione sanguigna, abbassandola in maniera più significativa rispetto ai componenti
somministrati singolarmente. Si ritiene che questo effetto sia il risultato delle azioni complementari di
entrambi i componenti. Inoltre, come risultato del suo effetto diuretico, l’idroclorotiazide aumenta
l’attività della renina plasmatica, incrementa la secrezione di aldosterone, diminuisce il livello di
potassio sierico e aumenta i livelli di angiotensina II. La somministrazione di losartan blocca tutte le
azioni fisiologicamente rilevanti dell’angiotensina II e, attraverso l’inibizione dell’aldosterone, tende
ad attenuare la perdita di potassio associata al diuretico.
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E’ stato dimostrato che il losartan possiede un lieve e transitorio effetto uricosurico, mentre si è
osservato che l’idroclorotiazide causa modesti incrementi dei livelli di acido urico; la combinazione
losartan e idroclorotiazide tende ad attenuare l’iperuricemia indotta dal diuretico.
L’effetto antiipertensivo di losartan potassico/idroclorotiazide si mantiene per un periodo di 24 ore.
Negli studi clinici della durata di almeno un anno, l’effetto antiipertensivo è stato mantenuto con la
terapia continuata. Nonostante la riduzione significativa della pressione sanguigna, la
somministrazione di losartan potassico/idroclorotiazide non ha avuto effetti clinicamente significativi
sulla frequenza cardiaca. Alcuni studi clinici hanno evidenziato che dopo 12 settimane di terapia con
losartan 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg, la pressione arteriosa diastolica a fine effetto in posizione
seduta era diminuita in media di 13,2 mm Hg.
In uno studio di comparazione tra la combinazione losartan 50 mg e idroclorotiazide 12,5 mg e
l’associazione captopril 50 mg e idroclorotiazide 25 mg condotto in pazienti ipertesi giovani (<65
anni) e anziani (>65 anni), si è osservato che le risposte antiipertensive sono state simili tra i due
trattamenti e i due gruppi di età. In generale, sono stati osservati meno effetti indesiderati
statisticamente significativi correlati al farmaco - con conseguenti interruzioni della terapia dovute a
tali eventi avversi - con la combinazione losartan 50 mg e idroclorotiazide 12,5 mg rispetto a quella
con captopril 50 mg e idroclorotiazide 25 mg.
Uno studio condotto su 131 pazienti con ipertensione severa ha mostrato gli effetti benefici di losartan
potassico / idroclorotiazide somministrato come terapia iniziale e in regime terapeutico con altri
farmaci antiipertensivi dopo 12 settimane di terapia.
Losartan potassico / idroclorotiazide si è dimostrato efficace nel ridurre la pressione sanguigna in
pazienti di sesso maschile e femminile, di colore e non, giovani (<65 anni) e meno giovani (65 anni),
ed è altresì efficace nel trattamento di tutti i gradi di ipertensione.
Losartan
Il losartan è un antagonista orale specifico del recettore dell’angiotensina II (tipo AT1). L’angiotensina
II si lega al recettore AT1, presente in molti tessuti (es. muscolatura liscia vascolare, ghiandola
surrenale, reni e cuore) e stimola importanti attività biologiche, tra le quali la vasocostrizione e la
secrezione di aldosterone. L’angiotensina II stimola inoltre la proliferazione cellulare della
muscolatura liscia. In base ai saggi farmacologici e di legame, l’angiotensina II si lega selettivamente
al recettore AT1. In vitro e in vivo, sia il losartan che il suo metabolita carbossilico
farmacologicamente attivo (E-3174), bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante
dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine o dal processo di sintesi.
Con la somministrazione di losartan, l’interruzione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla
secrezione di renina porta ad un aumento dell’attività reninica plasmatica, che causa, a sua volta, un
incremento del livello plasmatico di angiotensina II. Nonostante questi aumenti, l’attività
antiipertensiva e la soppressione della concentrazione di aldosterone plasmatico vengono mantenute,
indicando un blocco efficace del recettore dell’angiotensina II.
Il losartan si lega selettivamente al recettore AT1, mentre non si lega o blocca altri recettori ormonali o
canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non inibisce l’ACE
(chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, gli effetti non direttamente
correlati al blocco del recettore AT1, quali il potenziamento degli effetti mediati dalla bradichinina o
l’insorgenza di edema (losartan 1,7%, placebo 1,9%), non sono associati al losartan.
E’ stato dimostrato che il losartan blocca le risposte all’angiotensina I e all’angiotensina II, senza
interferire con la risposta alla bradichinina, un dato che concorda con la specificità del meccanismo di
azione del losartan. Al contrario, è stato dimostrato che gli ACE inibitori bloccano la risposta
all’angiotensina I e aumentano la risposta alla bradichinina, senza alterare la risposta all’angiotensina
II. Questo fattore rappresenta una distinzione farmacodinamica tra il losartan e gli ACE inibitori.
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E’ stato specificamente realizzato uno studio per valutare l’incidenza della tosse nei pazienti trattati
con losartan rispetto a quelli trattati con ACE inibitori. In questo studio l’incidenza della tosse è stata
simile fra i pazienti trattati con losartan o idroclorotiazide, ed è risultata significativamente inferiore a
quella osservata fra i pazienti trattati con un ACE inibitore. Inoltre, in un’analisi globale di 16 studi
clinici in doppio cieco condotti su 4131 pazienti, l’incidenza della tosse riferita spontaneamente dai
pazienti trattati con losartan è risultata simile (3,1%) a quella dei pazienti cui era stato somministrato
placebo (2,6%) o idroclorotiazide(4,1%), mentre nel gruppo trattato con gli ACE inibitori l’incidenza è
stata dell’8,8%.
Nei pazienti ipertesi non diabetici con proteinuria, la somministrazione di losartan potassico riduce in
maniera significativa la proteinuria e la frazione di escrezione urinaria di albumina e delle IgG. Il
losartan conserva la velocità di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione.
Generalmente, il losartan causa una riduzione dei livelli di acido urico sierico [di solito <24
micromol/l (<0,4 mg/dl)], che persiste durante la terapia cronica.
Il losartan non ha effetti sui riflessi autonomi nè un effetto prolungato sulla noradrenalina plasmatica.
In studi clinici si è osservato che la somministrazione singola giornaliera di losartan in pazienti con
ipertensione essenziale da lieve a moderata ha indotto riduzioni statisticamente significative della
pressione sistolica e diastolica; in studi clinici con durata fino a un anno, gli effetti antiipertensivi sono
stati mantenuti per tutto il periodo dello studio. La misurazione della pressione al livello minimo (24
ore dopo la dose) e al picco massimo (5-6 ore dopo la dose) ha dimostrato riduzioni della pressione
sanguigna relativamente uniformi nelle 24 ore. L’effetto antiipertensivo si verifica in parallelo ai
naturali ritmi diurni. La riduzione della pressione sanguigna alla fine dell’intervallo di
somministrazione della dose, si è rivelata pari al 70-80% dell’effetto osservato 5-6 ore dopo la
somministrazione della dose. L’interruzione della terapia con losartan nei pazienti ipertesi non ha
provocato un brusco effetto di rimbalzo sulla pressione arteriosa. Nonostante la significativa
diminuzione della pressione sanguigna, la somministrazione del losartan non ha indotto effetti
clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca.
In uno studio di confronto tra la somministrazione singola giornaliera di losartan 50 mg ed enalapril 20
mg, le risposte antiipertensive si sono dimostrate simili nei due gruppi di trattamento. L’efficacia
contro l’ipertensione della somministrazione singola giornaliera di losartan 50-100 mg si è dimostrata
comparabile alla somministrazione singola giornaliera di atenololo 50-100 mg. Negli ipertesi anziani
(65 anni), l’effetto della somministrazione di losartan 50-100 mg una volta al giorno si è dimostrato
equivalente alla felodopina 5-10 mg a rilascio prolungato dopo 12 settimane di terapia.
Il losartan è ugualmente efficace in pazienti ipertesi di sesso maschile e femminile, giovani (<65 anni)
e meno giovani (65 anni). Sebbene l’effetto antiipertensivo del losartan sia stato osservato nelle
popolazioni di ogni razza, risulta che i pazienti ipertesi di colore hanno in media una risposta inferiore
alla monoterapia con losartan rispetto ai pazienti non di colore.
Quando somministrato insieme a diuretici di tipo tiazidico, gli effetti riduttivi sulla pressione arteriosa
del losartan sono per lo più di tipo additivo.
Idroclorotiazide
Il meccanismo dell’effetto antiipertensivo delle tiazidi è sconosciuto. Le tiazidi di solito non
interferiscono con la pressione sanguigna normale.
L’idroclorotiazide è un diuretico ed un antiipertensivo; agisce sul meccanismo tubulare renale distale
del riassorbimento elettrolitico. L’idroclorotiazide aumenta l’escrezione di sodio e cloro in quantità
pressochè equivalente. La natriuresi può essere accompagnata da alcune perdite di potassio e
bicarbonato.
Dopo l’uso orale, la diuresi ha inizio entro 2 ore, con picchi dopo circa 4 ore, e dura
approssimativamente da 6 a 12 ore.
12
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Losartan:
In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di
primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo carbossilico e altri metaboliti inattivi. La
biodisponibilità sistemica di losartan compresse è di circa il 33%. Il losartan e il suo metabolita attivo
raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Non è stato osservato
nessun effetto clinicamente significativo sul profilo di concentrazione plasmatica del losartan quando
il farmaco è stato somministrato dopo un pasto standard.
Distribuzione
Losartan:
Sia il losartan che il suo metabolita attivo si legano alle proteine plasmatiche per il 99%,
principalmente all’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Studi condotti sui ratti
dimostrano che il passaggio del losartan attraverso la barriera ematoencefalica è scarso o nullo.
Idroclorotiazide:
L’idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la barriera ematoencefalica, e viene escreto nel latte
materno.
Biotransformazione
Losartan:
Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene convertita nel
metabolita attivo. Dopo somministrazione orale e endovenosa di losartan potassico marcato con 14C,
la radioattività plasmatica viene attribuita principalmente al losartan e al suo metabolita attivo. In circa
l’1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi è stata osservata una conversione minima del
losartan nel suo metabolita attivo.
Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi, tra i quali due metaboliti maggiori
che si generano per idrossilazione della catena laterale butilica ed un metabolita minore, l’N-2
tetrazolo-glucuronide.
Eliminazione
Losartan:
La clearance plasmatica del losartan e del suo metabolita attivo è pari rispettivamente a circa 600
ml/min e 50 ml/min. La clearance renale del losartan e del suo metabolita attivo è di circa 74 ml/min e
26 ml/min, rispettivamente. Circa il 4% della dose orale di losartan viene escreto immodificato nelle
urine, mentre il 6% circa della dose è escreto sotto forma di metabolita attivo. La farmacocinetica del
losartan e del suo metabolita attivo ha un andamento lineare fino a dosi orali di losartan potassico pari
a 200 mg.
Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si
riducono in modo poliesponenziale, con una emivita finale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente.
Con dosi di 100 mg in monosomministrazione giornaliera non si verifica un accumulo significativo nel
plasma nè di losartan nè del suo metabolita attivo.
Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria. In seguito a
somministrazione orale nell’uomo di losartan marcato con 14C, la radioattività viene ritrovata per il
35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci.
Idroclorotiazide:
L’idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma è rapidamente eliminato per via renale. Con il
monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, si è osservato che l’emivita plasmatica variava
13
in un range di 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61% della dose orale è eliminata in forma immodificata entro
24 ore.
Caratteristiche nei Pazienti
Compressa con l’associazione losartan e idroclorotiazide:
Le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo e l’assorbimento
dell’idroclorotiazide nei pazienti anziani ipertesi non sono significativamente diversi da quelli
riscontrati negli ipertesi giovani.
Losartan:
Dopo somministrazione orale in pazienti affetti da cirrosi epatica alcolica da lieve a moderata, sono
state rilevate concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo maggiori
rispettivamente di 5 volte e di 1,7 volte rispetto a quelle osservate in un gruppo di volontari giovani di
sesso maschile.
Nè il losartan nè il suo metabolita attivo possono essere rimossi dal circolo mediante emodialisi.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità
a dosi ripetute.
Il losartan potassico non ha dimostrato carcinogenicità quando è stato somministrato ai massimi
dosaggi tollerati a ratti e topi rispettivamente per 105 e 92 settimane. I margini dell’esposizione
sistemica per il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo conseguenti a tali dosaggi sono
stati maggiori di quelli raggiunti in soggetti trattati con 50 mg di losartan di circa 270 e 150 volte nei
ratti e 45 e 27 volte nei topi.
Non è stata evidenziata genotossicità diretta in studi condotti con il losartan potassico o il suo
principale metabolita farmacologicamente attivo (E-3174).
In ratti femmine, la co-somministrazione di losartan potassico o idroclorotiazide (10/2,5 mg/kg/die) ha
indotto una leggera ma statisticamente significativa diminuzione degli indici di fecondità e fertilità a
esposizioni (AUC) per il losartan, il suo metabolita attivo e l’idroclorotiazide di circa 15, 4 e 5 volte
rispettivamente maggiori di quelle raggiunte nell’uomo dopo una dose di 50 mg di losartan
potassico/12,5 mg idroclorotiazide. La capacità riproduttiva generale e la fertilità dei ratti maschi non
è stata influenzata dalla somministrazione di losartan potassico/idroclorotiazide a dosi fino a
135/33,75 mg/kg/die.
Non sono stati evidenziati effetti teratogeni in ratti o conigli trattati con l’associazione losartan
potassico e idroclorotiazide. La tossicità fetale nei ratti, evidenziata da un leggero aumento delle
costole soprannumerarie nella generazione F1, è stata osservata quando le femmine sono state trattate
prima e durante tutta la gravidanza. Come riportato in studi con solo losartan, effetti indesiderati fetali
e neonatali, che comprendono diminuzione ponderale, mortalità e/o tossicità renale, si sono verificati
anche quando le ratte gravide sono state trattate con l’associazione losartan potassico e
idroclorotiazide durante il periodo avanzato della gestazione e/o durante l’allattamento. Inoltre è stata
riportata la presenza di livelli significativi di losartan e del suo metabolita nel latte delle ratte.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa:
Mannitolo (E 421)
Cellulosa microcristallina
Croscarmellosa sodica
14
Povidone K 30
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa:
Opadry bianco
[ipromellosa (3 mPas/50 mPas)
idrossipropilcellulosa
titanio biossido (E 171)
macrogol 400].
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
2 anni
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore ai 25ºC.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Blister (PVC/PVDC/Al)
Confezioni da 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100, 280, 500 compresse rivestite con film.
Flacone (HDPE) con tappo (LDPE)
Confezioni da 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 250 o 280 compresse rivestite con film.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
ratiopharm GmbH – Graf - Arco Strasse, 3 – 89079 Ulm (Germania)
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 14 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 039076017/M
50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 039076029/M
50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 039076031/M
50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 039076043/M
50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 56 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 039076056/M
50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 039076068/M
50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 039076070/M
15
50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 280 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 039076082/M
50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 14 compresse in flacone HDPE
AIC n. 039076094/M
50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 28 compresse in flacone HDPE
AIC n. 039076106/M
50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 30 compresse in flacone HDPE
AIC n. 039076118/M
50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 50 compresse in flacone HDPE
AIC n. 039076120/M
50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 56 compresse in flacone HDPE
AIC n. 039076132/M
50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 98 compresse in flacone HDPE
AIC n. 039076144/M
50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 100 compresse in flacone HDPE
AIC n. 039076157/M
50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 280 compresse in flacone HDPE
AIC n. 039076169/M
100 mg/25 mg compresse rivestite con film 14 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 039076171/M
100 mg/25 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 039076183/M
100 mg/25 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 039076195/M
100 mg/25 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 039076207/M
100 mg/25 mg compresse rivestite con film 56 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 039076219/M
100 mg/25 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 039076221/M
100 mg/25 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 039076233/M
100 mg/25 mg compresse rivestite con film 280 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 039076245/M
100 mg/25 mg compresse rivestite con film 14 compresse in flacone HDPE
AIC n. 039076258/M
100 mg/25 mg compresse rivestite con film 28 compresse in flacone HDPE
AIC n. 039076260/M
100 mg/25 mg compresse rivestite con film 30 compresse in flacone HDPE
AIC n. 039076272/M
100 mg/25 mg compresse rivestite con film 50 compresse in flacone HDPE
AIC n. 039076284/M
100 mg/25 mg compresse rivestite con film 56 compresse in flacone HDPE
AIC n. 039076296/M
100 mg/25 mg compresse rivestite con film 98 compresse in flacone HDPE
AIC n. 039076308/M
100 mg/25 mg compresse rivestite con film 100 compresse in flacone HDPE
AIC n. 039076310/M
100 mg/25 mg compresse rivestite con film 280 compresse in flacone HDPE
AIC n. 039076322/M
50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 90 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 039076334/M
100 mg/25 mg compresse rivestite con film 90 compresse in blister PVC/PVDC/AL
AIC n. 039076346/M
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Determinazione n 1474 del 02/12/2009 GU n 300 del 28/12/2009
16
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
17
