Sisteme Immunitario IMMUNOLOGIA Si occupa dello studio del sistema immunitario e della modalità della risposta immunitaria. IMMUNITA' Resistenza di un individuo a contrarre una malattia mediante risposta a sostanze estranee all’organismo indifferentemente dalle conseguenze fisiologiche o patologiche della risposta. SISTEMA IMMUNITARIO Insieme di tessuti, cellule e molecole che determinano tale resistenza rispondendo a tutte le sostanze estranee, anche quelle di natura non infettiva, causando dei danni. Organi Primari: midollo osseo e timo Organi Secondari: linfonodi, milza altri tessuti linfoidi Il sistema immunitario si divide in: Naturale: Agisce come prima linea contro gli agenti infettivi, costituito da barriere epiteliali (cute epitelio) solubili (complemento, proteine) e da cellule capaci di fagocitare (macrofagi) Reattivo: Se la fase naturale viene superata si ha una reazione specifica verso ciascun agente infettivo, detta immunità acquisita preceduta da una immediata reazione infiammatoria. La risposta immunitaria acquisita presenta le seguenti caratteristiche: 1) La capacità di distinguere: tra ciò che è estraneo e ciò che è proprio 2) La diversità e specificità: Presenza di recettori che riconoscono e rispondono nel modo più adeguato. 3) La memoria immunologica: La capacità di ricordare gli antigeni incontrati in precedenza. La risposta immunitaria acquisita si distingue in Umorale o cellulo-mediata rispettivamente coordinate dai linfociti B e T, i quali esprimono sulla loro membrana delle molecole specifiche chiamate recettori, che possono riconoscere qualsiasi molecola estranea, definita antigene. La risposta immunitaria acquisita si distingue in: Umorale: è mediata da alcune proteine del sangue, specifiche verso l’antigene dette anticorpi (Ab), questo tipo di immunità ci protegge dagli agenti circolanti, come batteri extra-cellulari, virus, nella fase extra-cellulare. Cellulo-mediata: è mediata dai linfociti T che si dividono in: Helper (Th): regolano la risposta immunitaria,rilasciando molecole dette citochine Cititossici (CTL): sono cellule effettrici, eliminano direttamente le cellule alterate. Ci protegge dai microrganismi intracellulari come virus e batteri ed è importante nel riconoscimento delle cellule dei trapianti d’organo e delle cellule umorali. L’immunità acquisita si divide inoltre in: Attiva: è l’insieme di risposte immuni specifiche che sono stimolate da un individuo quando viene a contatto con un’antigene. Si divide in : - Naturale: infezione - Artificiale: come ad es. i vaccini. Passiva: è quel tipo di immunità specifica, che non è il risultato di una reazione attiva, deriva dal trasferimento in un individuo di cellule o siero prelevati da individui già immunizzati e si divide: - Naturale: è costituita dal passaggio transplacentare dalla madre al feto delle immunoglobuline di classe IgG che proteggono il neonato nei primi mesi di vita. - Artificiale: la sieroprofilassi (inoculazione di anticorpi specifici) è un esempio, si usa in pazienti con gravi deficit immunitari, per prevenire la complicanza da malattie con la somministrazione di sieri umani. PROTEINE MHC Tutte le cellule immunitarie, in situazione fisiologica, non si rivolgono contro le cellule vitali del proprio organismo perchè capaci di riconoscere delle molecole particolari (proteine del complesso maggiore di istocompatibilità o MHC) presenti sulla superficie delle cellule che permettono l'identificazione di appartenenza o meno all'organismo ospitante i leucociti. Il riconoscimento delle proprie cellule sane viene detto SELF quello delle estranee NON SELF. Leucociti I leucociti (globuli bianchi) derivano da cellule staminali indifferenziate (totipotenti) presenti nel tessuto osseo e linfoide. Si dividono in: - Granulociti - Monociti - Cellule natural killer - Linfociti Le cellule natural killer (attacco indiretto mediante proteine in grado di aprire dei pori nella membrana plasmatica delle cellule infette, distruggendole) e i fagociti (tutte le cellule cellule in grado di inglobare e distrugere, cellule o particelle estranee, in modo diretto) sono i principali leucociti che operano nell'attacco aspecifico contro qualunque agente esterno al corpo. GRANULOCITI Si distinguono in: Neutrofili rappresentano circa il 70% del pool leucocitario circolante, sono cellule fagocitiche e sono in grado di uccidere i microrganismi ingeriti, uccidono anche le cellule tumorali, morfologicamente sono caratterizzati da un citoplasma ricco di granuli. Basofili Si trovano nel sangue all’1% e sono caratterizzati da numerosi granuli citoplasmatici, contengono istamina e sostanze farmacologicamente attive che svolgono un ruolo importante nell’ipersensibilità immediata. Eosinofoli Sono cellule circolanti, poco fagocitiche, che possono migrare nel sangue e nei tessuti la loro produzione aumenta nelle infezioni parassitarie e nelle reazioni allergiche. MONOCITI Danno origine ai macrofagi che fagocitano particelle relativamente grandi come piccoli organismi e cellule tumorali. CELLULE NATURAL KILLER Rappresentano una piccola percentuale di leucociti. Originano e si differenziano da un precursore midollare e continuano la differenziazione nel sangue, fino a raggiungere lo stadio di cellule grandi che colonizzano i vari tessuti, le loro funzioni sono molte come, controllo delle infezioni virali, controllo della crescita tumorale, immunoregolazione. LINFOCITI Sono cellule rotondeggianti, piuttosto piccole, con un citoplasma poco esteso ed il nucleo che occupa buona parte del lume cellulare. Nel sangue circolante rappresentano il 20-45% di tutti i globuli bianchi, si dividono in linfociti B (che maturano nel midollo osseo) e T (che maturano nel timo) . Linfociti B: sono prodotti e maturano nel midollo osseo e sono attivati da antigeni solubili esprimono sulla loro superficie dei recettori ai quali si legano gli antigeni di batteri o altre cellule avviando la risposta umorale. Linfociti T: si formano nel midollo osseo ma maturano durante lo sviluppo embrionale, quindi si spostano nei tessuti linfatici periferici. Il loro recettore riconosce esclusivamente frammenti peptidici, legati a molecole specializzate chiamate molecole del “complesso maggiore di istocompatibilità” (MHG). Queste cellule sono di notevole importanza per lo sviluppo della risposta immunitaria e nel riconoscimento da parte dei linfociti T dell’antigene, infatti, i linfociti T riconoscono solo gli antigeni estranei di natura proteica, ma solo se frammentati ed associati alle molecole (MHG) presenti sulla superficie di altre cellule. Per questo il MHG influenza la risposta immunitaria e la suscettibilità alle malattie. Antigeni Gli antigeni sono quelle sostanze che introdotte in un organismo, inducono la formazione di anticorpi. Una sostanza per essere definita un antigene deve avere tre caratteristiche: Estraneità Deve essere estranea all’organismo (non-self) o considerata come tale. Antigenicità Deve legarsi agli anticorpi specifici o ai recettori dei linfociti T Immunogenicità Deve essere in grado di indurre una risposta immunitaria umorale e/o cellulare. Gli antigeni possono, inoltre, essere: Completi Possiede tutte e tre le caratteristiche, sono di solito delle macromolecole. Incompleti è estraneo, in quanto si lega ai recettori ma non porta una risposta immunitaria, sono di solito sostanze a basso peso molecolare. Si legano ad una molecola proteica (carrier) inducendo la produzione di anticorpi sia contro di esso che contro il carrier a cui si è legato. Alcuni farmaci, ad esempio, non inducono la formazione di anticorpi, ma si legano in maniera aspecifica alle proteine della membrana del globulo rosso formando un complesso che induce la formazione di anticorpi, dannosi per gli eritrociti. Fattori che influenzano l’immunogenicità Parecchi fattori tendono a rendere una molecola più o meno immunogena, molti dei quali dipendono da fattori esterni. Estraneità L’immunogenicità dell’antigene è influenzata dal suo grado d’estraneità nei confronti dell'ospite con cui viene in contatto. Alcune molecole self possono indurre una risposta immunitaria qualora siano modificate da un’infezione virale o da un processo neoplastico. Peso molecolare Alcune molecole a basso peso molecolare (proteine) sono immunogeniche, altre ad alto peso molecolare (lipidi), non sono immunogeniche. Composizione e complessità chimica Le proteine sono i più potenti immunogeni, in quanto hanno vari livelli di organizzazione molecolare, infatti sono immunogeni quanto più glucidi sono presenti nella molecola. Quindi, più che dal peso molecolare, possiamo dire che il grado di immunogenicità sia dato dalla sua natura chimica. Determinante antigene È definito determinante antigene o epitopo quella parte dell’antigene che ha la proprietà immunologica e antigenica. Quindi un Ag può avere più di un determinante antigene e quindi indurre la formazione di vari anticorpi. Il numero dei determinanti antigene varia e costituisce la valenza antigenica. Anticorpi Gli anticorpi sono delle glicoproteine ed appartengono alla famiglia delle globulina. Nel linguaggio corrente i termini anticorpi, gammaglobuline o immunoglobuline sono diventati sinonimi. Classificazione immunologica Gli anticorpi si classificano in base alla loro origine: Anticorpi naturali Sono presenti, in apparenza, senza stimolo antigenico, ciò è errato in quanto lo stimolo esiste però non si sa quando è avvenuto (sistema AB0). Gli anticorpi naturali (IgM) sono detti anche freddi, perché reagiscono bene sia a 0°C che a 4°C che a temperatura ambiente. Anticorpi immuni Sono quelli che si formano in risposta ad uno stimolo noto da parte del corrispondente antigene, come quello dovuto ad uno gravidanza. Il processo di formazione di questi anticorpi è detto immunizzazione, se tale processo è dato dall’introduzione di un’antigene proveniente dalla stessa specie, è detto alloimmunizzazione. Immunizzazione Diciamo subito che la capacità di un antigene di stimolare la risposta di anticorpi dipende da due cose: - dalla antigenicità intrinseca (ad es. un B è un buon antigene in tutte le persone di gruppo 0 o A). - dalle diversità individuali tra soggetti dello stesso gruppo sanguigno che ricevono la stessa dose di antigene. (ad es. alcune persone di gruppo A se stimolate da una iniezione di cellule B possono avere un aumento dell’anti B pari a quattro volte quello normale, mentre altri rispondono alla stessa dose con un aumento 100 volte superiore). È noto che la capacità di rispondere ad uno stimolo antigenico è sotto il controllo genetico e dal fatto che il soggetto abbia o non abbia ricevuto in precedenza l’introduzione dello stesso antigene. La prima dose dell’antigene è nota come dose primaria e la risposta è in genere lenta e debole. La seconda dose porta ad una risposta più forte, con una produzione elevata di anticorpi. Gli anticorpi, una volta prodotti, rimangono in circolo per molto tempo, questo permette meno rischi nell’eventualità che ci sia il bisogno di altre trasfusioni, in quanto gli anticorpi vengono visti nel momento del confronto diretto, ciò ci permette di selezionare sangue compatibile. Struttura base Le immunoglobuline presentano una struttura simmetrica costituita da due catene polipeptidiche definite catene pesanti (H) e da due catene polipeptidiche definite catene leggere (L) legate tra loro da ponti disolfuro e da legami non covalenti (la struttura di base dell’anticorpo è definita monomero). Nella parte terminale,ogni molecola anticorpale possiede due porzioni,detti siti anticorpali ai quali si lega l’antigene, (ogni sito è composto da una catena H e una catena L). Le immunoglobuline Nell’uomo esistono cinque classi di immunoglobuline ognuna delle quali ha una struttura diversa e con ruolo biologico ben definito. IgM è un anticorpo dotato di una grande avidità di legame nei confronti dell’antigene, ha infati 10 siti combinatori, ha inoltre una grande capacità di attivare il complemento, quindi questo tipo di immunoglobuline sono più attive nei fenomeni d’agglutinazione e d’attivazione del complemento. Nel feto sono prodotte ha bassi dosaggi negli ultimi mesi di vita intrauterina. Si dividono in: Monomeriche, che sono presenti sulla membrana dei linfociti B. Pentameriche che si trovano nel siero. IgD la presenza di queste immunoglobuline sulla membrana dei linfociti B non attivi, è molto importante come recettore per l’antigene. Sono solo 1% di quelle circolanti, la loro comparsa segna il passaggio dei linfociti B da immaturi a maturi. IgG queste immunoglobuline si dividono in sottoclassi da 1 a 4, costituisce la principale componente delle immunoglobuline del siero. Hanno diverse funzioni biologiche quali: - il passaggio attraverso la placenta: alla nascita sono prevalentemente di origine materna,si abbassano quando comincia l’attivazione anticorpale del bambino. - l’attivazione del complemento lo attivano per la via classica l’unica che non è in grado di farlo è la IgG4. - la possibilità di fissarsi a recettori grazie a questa proprietà si legano ad un gran numero di cellule, importante è il legame con i granulociti neutrofili e i macrofagi che permette l’innesco dei fenomeni di fagocitosi e distruzione. IgA rappresentano la seconda classe delle immunoglobuline circolanti e sono quelle predominanti nelle secrezioni e a livello delle mucose del tratto bronchiale e digerente, impedendo l’aderenza dei microrganismi all’epitelio della mucosa. IgE sono state scoperte studiando anticorpi nel siero di soggetti allergici, una volta prodotte si legano ai recettori dei mastociti e dei basofili, in seguito al secondo contatto con l’antigene si aggregano e danno inizio ad un processo, detto degranulazione, mediante i quali si liberano i mediatori chimici, tra cui l’istamina. Reazione Antigene-Anticorpo La combinazione è specifica, dato che un antigene reagirà con un determinato anticorpo e non con un altro, le reazioni osservabili sono: La precipitazione Quando un antigene è solubile, il contatto con il corrispondente anticorpo causa spesso la precipitazione del complesso antigene-anticorpo. L’agglutinazione Se gli antigeni sono cellulari (cellule ematiche, batteri) il contatto con l’anticorpo porta ad aggregazione o agglutinazione delle cellule che contengono l’antigene. L’agglutinazione degli eritrociti avviene in due stadi: - Primo stadio Le agglutine sieriche si attaccano agli agglutinanti sulla superficie eritrocita,abbiamo così un eritrocita sensibilizzato. - Secondo stadio Avviene l’agglutinazione degli eritrociti sensibilizzati. Emolisi L’anticorpo, a volte, può portare alla rottura delle cellule. Alcune emolisine, dono della specificità del gruppo ematico, reagiscono con l’eritrocita venuto in contatto con l’antigene e così avviene l’emolisi. Si ha cosi una liberazione degli eritrociti da emoglobina. Introdotto l’antigene si ha una risposta immunitaria ed una serie di reazioni che sono: - Risposta primaria consiste nella formazione di anticorpi di tipo IgM dopo un po’ và a scemare e abiamo una conversione verso le IgG - Risposta secondaria Viene dopo la primaria e c’è un’aggravamento - Risposta anamnestica L'organismo riconosce per la seconda volta l’antigene ed ha una risposta violenta. Complemento Il complemento è formato da oltre 20 proteine sieriche ed ha la funzione di distruggere i batteri tramite lisi o fagocitosi. Le molecole del complemento si trovano nel sangue o nei liquidi biologici in forma inattiva, finchè non vengono attivati dalle presenza di microrganismi o da altri fattori, consiste in un meccanismo a cascata simile a quello della coagulazione. Le molecole sono classificate con una numerazione che va da C1 a C9, il meccanismo finale della sua azione è la formazione di un complesso detto complesso di attacco della membrana. Viene attivato per due vie principali: Via classica viene formata dall’interazione tra antigeni e anticorpi (in precedenza legati) e il primo componente (C1) del complemento,in un complesso a catena che dalla prima stimola la seconda fino ad arrivare tra la 8 e la 9 che riescono a causare la lisi della membrana dell’anticorpo,durante questo processo si stimolano altre proteine che potenziano la risposta immunitaria,chiamando altre cellule di difesa. Via alternativa non è attivata da anticorpi ma da particolari sostanze che si trovano nel sangue che interagiscono direttamente con il componente C3. I fattori del complemento svolgono molteplici funzioni Capacità di lisi delle membrane cellulari,batteriche e dell’involucro lipoproteico di alcuni virus La stimolazione della risposta infiammatoria mediante la liberazione di sostanze ad azione anafilattica e chemiotattica che favoriscono il richiamo locale di cellule fagocitanti. La rimozione degli immunocomplessi tramite il legame tra un frammento del complemento e i recettori presenti su alcune cellule. Citochine Sono molecole glicoproteiche, mediatori chimici che consentono la trasmissione di una serie di messaggi funzionali tra i vari tipi di cellule che interagiscono nella risposta immunitaria. Si legano ai recettori presenti sulla membrana dando la trasmissione del segnale al citoplasma e l'alterazione della cellula stessa. Si dividono a seconda della loro funzione in interluchine che regolano la risposta innata ed infiammatoria Regolazione della risposta innata ed infiammatoria Interluchina 1 Prodotta da molti tipi di cellule, ma in particolar modo da macrofagi. Media le infiammazioni, l’immunità naturale e l’attivazione dei linfociti T e B. In dosi elevate entrano in circolo e innalzano la temperatura stimolando la formazione di proteine della fase acuta. Interluchine che regolano la risposta acquisita Interluchina 2 Secreta soprattutto dalle cellule Th1, promuove la proliferazione delle cellule T, oltre all’attivazione e la clonazione di altre cellule, linfociti B e le cellule NK. Interluchina 4 Prodotta dai linfociti Th2 e dai mastociti, incrementano la risposta immunitaria umorale. Interluchina 5 Prodotta dai linfociti Th2, stimola la crescita e la differenziazione delle cellule B. Interluchine che regolano l’emoiesi Interluchina 3 Fattore di crescita emopoietico, stimola la ploriferazione e la differenziazione delle cellule staminali pluripotenti. Interluchina 7 prodotta dalle cellule staminali del midollo osseo e dal timo, stimola la sopravvivenza e la ploriferazione dei precursori immaturi delle cellule B e T. interferoni Gli interferoni fanno parte del gruppo di proteine chiamate citochine prodotte da cellule correlate alla difesa dell’organismo, leucociti fibroblasti e linfociti in condizioni di offesa prevalentemente virale. In tali situazioni le cellule rilasciano minute quantità di queste sostanze che attraverso mediatori nucleari modulano la risposta immunitaria: inducendola, potenziandola e reprimendola. L’interferone viene prodotto dal nostro organismo anche in condizioni di normalità. A svolgere questo importante ruolo sono le cellule dentritiche della milza, già note per essere coinvolte nel sistema immunitario. Gli interferoni sono stati sperimentati clinicamente alla fine degli anni 70 e hanno trovato la loro naturale applicazione nelle malattie virali e neoplastiche. Tre sono gli interferoni attualmente utilizzati e sperimentati clinicamente: l’alfa interferone, il beta interferone ed in misura notevolmente inferiore il gamma interferone. Vaccini Il vaccino è una sospensione di microrganismi attenuati o uccisi (virus, batteri o rickettsie) somministrati per la prevenzione, il miglioramento o il trattamento di malattie infettive. I vaccini sono costituiti da elementi microbici che non hanno l’effetto patogeno dei germi da cui sono ottenuti, ma ne mantengono la capacità antigenica il contatto non esiste in malattia, ma nella produzione di ab specifici e cellule si attivano rapidamente e neutralizzano il germe ad un ulteriore contatto. tipi: vaccini da microrganismi uccisi. (vibrio cholerae, vivrio del colera agente del colera asiatico). vaccini da microrganismi vivi attenuati (antipolio sabin). vaccini da subunità purificate e inattivate (pneumococco). vaccini da subunità dna ricombinate (anti – epatite b). DEFINIZIONI vaccino attenuato: vaccino preparato da microrganismi o virus vivi, coltivato in condizioni avverse che provocano la perdita del suo potere patogeno pur mantenendo la capacità di conferire una immunità protettiva. vaccino autogeno: autovaccino, vaccino batterico preparato da culture di materiale microbico isolato dal paziente stesso da trattare. vaccino batterico: preparato di batteri attenuati o uccisi, usato per aumentare l’immunità ai microrganismi iniettati. vaccino bcg: preparato usato come agente immunizzante attivo contro la tubercolosi; consta di una coltura di bacilli vivi, resi avirulenti, di un ceppo di mycobacterium bovis, di calmetteguèrin. linfa vaccino: il contenuto delle vesicole del vaiolo vaccino, nel quale è presente l’agente virale della malattia; è usata per l’immunizzazione attiva contro il vaiolo umano. vaccino polivalente: preparato da più di un ceppo o specie di microrganismi. vaccino t.a.b.: vaccino preparato da bacilli uccisi del tifo, del paratifo a e del paratifo b. detto anche vaccino anti-tifo e paratifo a e b. vaccino vivo: vaccino preparato da microrganismi o virus vivi che sono stati attenuati ma che conservano le loro proprietà immunogene. IMMUNOREAZIONI IMMUNOREAZIONI DE TIPO 1 Reazioni anafilattiche o reaginiche ige Meccanismi Inizia con antigeni che reagiscono con anticorpi fissati ai mastociti e ai leucociti basofili (reagine IgE), le reazioni sono mediate della liberazione di sostanze attiva. (vasodilatazione aumento permeabilità vasale contrazione muscoli lisci). Quadri anatomo clinici: -anafilassi generale -manifestazioni locali dell’anafilassi -cute:orticaria, edema di punture intramuscolare, -respiratorio: pollinosi, rinopatia vasomotoria, allergica,asma, -digerente: allergia alimentare. mastcellula + ige + allergene = rilascio di amine vasoattive (istamina) Mastcellule: cellula del tessuto connettivo la cui specifica funzione fisiologica non è nota. elabora grani che contengono istamina, eparina e, nel ratto e nel topo, serotonina. IMMUNOREAZIONI DI TIPO 2 reazioni citolitiche o citotossiche igg e igm Meccanismi Sono causate dal legame degli anticorpi (IgM e IgG) con antigeni cellulari. Questi Ab attivano il complemento causando la lisi delle cellule. Quadri anatomo clinici: -reazioni de trasfusione -malattia emolitica del neonato, (immunizzazione materna de igg). -anemie emolitiche, piastrinopenie, leucopeni. -sindrome reattive da medicamenti. -nefriti da anticorpi antimembrana basale. IMMUNOREAZIONI DI TIPO 3 ag e ab formano immunocomplessi che vengono normalmente eliminati quando gli aggregati sono di piccole dimensioni,si fissano sulla parete dei vasi,sulla membrana basale dei glomeruli o sulla membrana sinoviale provocando danni. Meccanismi Questi aggregati Ab+Ag si depositano nei tessuti ed attivano il complemento. I frammenti chemiotattici rilasciati dalla cascata del complemento richiamano i neutrofili,i quali liberano gli enzimi contenuti nei loro granuli che danneggiano i tessuti. Quadri anatomo clinici: -sindrome reattive da medicamenti -vasculiti allergiche -glomerulonefriti -malattie autoimmuni non organo specifiche IMMUNOREAZIONI DI TIPO 4 Le cellule effettrici finali sono i macrofagi attivi,si manifestano in un individuo sensibilizzato dopo 24-72 ore dalla seconda esposizione all’antigene sensibilizzante Meccanismi Inizia con l’incontro fra linfociti T e l’Ag, questo evento determina l’attivazione dei macrofagi,che si accumulano nel luogo dell’infezione,in alcuni casi il macrofago non riesce ad uccidere il batterio,i linfociti T sono continuamente stimolati,producono grandi quantità di citochine,con conseguente sviluppo di una risposta infiammatoria intensa Autoimmunità e Immunodeficienze AUTOIMMUNITA’ L’autoimmunità è l’immunità verso se stessi, quando le cellule immunocompetenti rispondono contro gli antigeni self, provocando uno stato patologico. Malattie autoimmuni organo specifiche Miastenia grave: pregressa perdita della forza muscolare, dove il segnale per la contrazione è dato dall’acetilcolina in questi pazienti sono presenti anticorpi diretti contro il recettore acetilcolinico. Tiroide di Hoscimoto: presenza di linfociti T autoreattivi e di autoanticorpi contro la tieroglobulina che provocano la distruzione del parenchima ghiandolare. Anemia emolitica: autoanticorpi che reagiscono con i globuli rossi provocando una diminuzione della loro vita media. Malattie autoimmuni sistemiche Il lupus eritematoso: autoanticorpi contro Dna o Rna, di proteine, globuli rossi, piastrine. Quelli contro i globuli rossi e le piastrine attivano il complemento con conseguente lisi delle cellule, provocando anemia emolitica e piastrinopenia. Artrite reumatoide: infiammazione deformante a livello delle articolazioni, autoanticorpi che si depositano sulle cellule della sinovia causando l’attivazione del complemento. IMMUNODEFICIENZE Sono un ampio gruppo di patologie, caratterizzate da deficit della risposta immunitaria, alterazioni o blocco della funzione di componenti del sistema immunitario. Possono essere: Primarie derivano da un difetto genetico, causado da alterazione della maturazione delle cellule staminali linfocitarie Secondarie insorgono come conseguenza di altre patologie o dipendono da causa esterna