FARMACI ANTIPERTENSIVI

FARMACI ANTIPERTENSIVI
La ipertensione rappresenta un grave fattore di rischio
per patologie a carico del cuore, cervello, occhio, rene.
Infatti l’ipertensione può causare:
• Ipertrofia del ventricolo sinistro
• Insufficienza cardiaca
• Ischemia ed infarto del miocardio
• Ictus cerebrale
• Encefalopatie ipertensive
• Retinopatie
• Danni alle arterie renali
Secondo le linee guida, sia statunitensi che europee,
emanate nel 2003 possiamo classificare l’ipertensione in
base alla sua gravità nella maniera seguente:
Pressione Sistolica
Diastolica
Pressione normale
120-129
80-84
Ai limiti della norma
130-139
85-89
Ipertensione Grado 1 = leggera
140-159
90-99
Ipertensione Grado 2=moderata
160-179
100-109
Ipertensione Grado 3 = grave
>180
>110
Ipertensione sistolica isolata
>140
<90
1
In base alla eziologia distinguiamo:
IPERTENSIONE SECONDARIA
può essere attribuita a causa ben identificata:
1) Farmaci (contraccettivi orali, cadmio etc ).
2) Feocromocitoma = tumore del tessuto cromaffine che
libera catecolamine.
3) Ipertensione renale (da glomerulonefrite, occlusione
ateromatosa delle arterie renali, difetti da traumi o
congeniti, sistema renina-angiotensina).
4) Da mineralcorticoidi (ad esempio nella sindrome di
Cushing, di Conn).
5) Ipertensione neurogenica da :
sezione dei nervi tampone, lesione del nucleo del
tratto solitario, aumento della pressione intracranica
disturbi occlusivi dell’arteria vertebro-basilare
6) Eclampsia da gravidanza.
IPERTENSIONE ESSENZIALE
Non se ne conoscono con certezza le cause. Rappresenta
il tipo di ipertensione più frequente 95% circa dei casi.
Regolazione della pressione arteriosa
Il controllo
della
pressione
arteriosa
scaturisce
dall’interazione di:
• resistenze periferiche (tono vascolare innanzitutto)
• gittata cardiaca
• volemia
2
Contribuiscono al controllo del tono vascolare:
• neurotrasmissione adrenergica
• neurotrasmissione colinergica
• la neurotrasmissione dopaminergica
• la neurotrasmissine purinergica
• il sistema della arginino-vasopressina
• il sistema delle ciclo- e lipo-ossigenasi
• il sistema renina-angiotensina
• canali per il Ca++ ed il K+
• il monossido di azoto generato dall’endotelio
• il sistema delle endoteline (il recettore ETA sulla
tonaca muscolare vasale induce vasocostrizione dopo
stimolazione da parte della ET-1, soprattutto)
• il sistema dei peptidi natriuretici cardiaci che
inibiscono la liberazione di angiotensina II,
endoteline, vasopressina.
• Il sistema delle bradichinine (la stimolazione del
recettore
B2
determina
rilascio
di
NO
e
vasodilatazione)
Il tono vasomotore è controllato soprattutto dal nucleo
sub-retrofaciale del bulbo.
Questo nucleo riceve input da numerose aree cerebrali e
in particolare dal nucleo del tratto solitario che controlla
il riflesso barorecettoriale e dall’area postrema, che
viene stimolata dalla angiotensina II del sangue.
Invia efferenti che controllano primariamente i neuroni
simpatici pregangliari
3
4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE
Fig. 4.2. – Fattori implicati nella regolazione della pressione arteriosa.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
APPROCCIO NON FARMACOLOGICO ALL’IPERTENSIONE
Calo ponderale
Si può ridurre la pressione sanguigna riducendo il peso
corporeo soprattutto in soggetti obesi.
4
Restrizione della assunzione di Na+
Si può avere un calo di circa 7 mmHg con una assunzione
di 70-100 mEq al giorno, però solo nel 50% circa dei
soggetti.
Riduzione della assunzione di alcol
Elevate quantità di alcol producono aumento
pressione per liberazione di noradrenalina.
della
Modica attività fisica
Può far ridurre la pressione di circa 10 mmHg.
Apporto adeguato di potassio
Il K+ potrebbe esercitare il suo effetto sulla Na-K
ATPasi riducendo il Na+ e quindi il Ca++ intracellulare.
APPROCCIO FARMACOLOGICO ALL’IPERTENSIONE
La European Society of Hypertension consiglia di:
• iniziare la terapia con basse dosi di un solo farmaco
• L’enfasi va posta sui valori di pressione ottenuti,
dopo l’impiego del farmaco
• se il primo farmaco a basse dosi non funzione si può
scegliere di aumentare le dosi o cambiare farmaco o
somministrarne 2 insieme
• in assenza di risultati si possono combinare 3
farmaci insieme.
• E’ importante valutare le reazioni avverse al farmaco
e quindi la compliance del paziente
• Farmaci considerati di I scelta con cui iniziare il
trattamento sono: diuretici, β -bloccanti, Caantagonisti, ACE inibitori, sartani.
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DIURETICI
Il nefrone
6
Diuretici Tiazidici
Sono tra i diuretici più utili come antipertensivi, (forse
per la loro maggiore durata di azione).
Vengono usati diuretici tiazidici quali clorotiazide,
idroclorotiazide
o
congeneri
quali
clortalidone,
chinetazone, metazolone).
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AZIONE DIURETICA
1) Vengono secreti nel lume tubulare a livello del tubulo
prossimale.
2) Agiscono
sul
tubulo
distale
ostacolando
il
riassorbimento di sodio per blocco del cotrasportatore Na+/ClAZIONE ANTIPERTENSIVA
1) Si osserva per somministrazione cronica di dosi più
basse di quelle diuretiche.
2) Il volume plasmatico è solo del 5% al di sotto del
valore normale.
3) La gittata cardiaca è a valori normali.
4) La pressione media è più bassa perché calano le
resistenze periferiche.
Il calo delle resistenze periferiche sembra dovuto
all’effetto negativo sui valori intracellulari di calcio,
forse mediato da effetto negativo sul bilancio del Na+.
Potrebbe anche aversi effetto vasodilatatore diretto.
L’effetto antipertensivo compare dopo 2-4 settimane.
Se non compare l’effetto non è consigliabile aumentare il
dosaggio (si avrebbero più intensi effetti indesiderati).
Meglio associare il diuretico con altri antipertensivi.
FARMACOCINETICA
Buon assorbimento per via orale, tranne la clorotiazide
che dà una biodisponibilità del 10%.
L’effetto dura in genere 12 ore per l’idroclorotiazide, e
fino a 72 ore per il clortalidone.
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TOSSICITA’
Cefalea, vertigini, senso di fatica
Iperuricemia
Iperglicemia
Ipopotassiemia
Aumento delle LDL e delle VLDL.
Diuretici dell’ansa
Appartengono a questa classe furosemide, bumetanide,
torsemide, acido etacrinico.
FARMACODINAMIA
1) Agiscono sul tratto ascendente spesso dell'ansa di
Henle bloccando il symporter Na+/K+/2Cl-.
Questi diuretici si legano al sito per il Cl- sul
symporter.
L'effetto diuretico è molto pronunciato a motivo del sito
di azione che opera un intenso riassorbimento.
Questi diuretici provocano:
a) forte eliminazione di Na+ e di Cl-.
b)
c)
d)
aumenta la eliminazione di K
forte eliminazione di Ca++ e Mg++
aumenta acutamente la eliminazione di acido urico,
ma l'uso cronico ne riduce la eliminazione
Il flusso ematico renale aumenta. Forse le prostaglandine
sono coinvolte negli effetti renali, infatti i FANS
riducono l'effetto diuretico.
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FARMACOCINETICA
- Sono molto legati alle proteine plasmatiche
- Oltre ad essere ultrafiltrati, sono anche secreti dal
tubulo prossimale.
-Hanno breve durata di azione (da 30 min a 2 ore)
TOSSICITA'
-Questi diuretici possono causare:
a) iponatriemia, ipovolemia e ipotensione
b) ipokaliemia ed alcalosi
c) ipomagnesemia (aritmie) ed ipocalcemia (tetano)
d) ototossicità (bloccano il symporter nell'orecchio).
d) iperuricemia
e) aumento della increzione di renina
Diuretici risparmiatori di potassio
Appartengono a questa classe amiloride e triamterene,
ma anche lo spironolattone, il suo metabolita canrenone,
il canrenoato di potassio.
FARMACODINAMIA
Amiloride e triamterene bloccano i canali per lo ione Na+
situati sulla membrana luminale nella ultima porzione del
tubulo distale e del tubulo collettore
La depolarizzazione della cellula stimola la fuoriuscita di
K+ nel lume tubulare. Pertanto, il blocco del canale del
Na+ perciò ostacola la fuoriuscita di K+.
Modesto è l’aumento della escrezione di Na+ e ClDiminuisce la escrezione di K+, H+, Ca++ e Mg++.
Diminuisce la escrezione di acido urico
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Lo spironolattone e derivati inibiscono competitivamente il
legame dell'aldosterone ai recettori mineralocorticoidi.
L’aldosterone provoca ritenzione di Na+ e di acqua e
facilita la eliminazione di K+ e H+
Lo spironolattone provoca quindi
Modesto aumento della escrezione di Na+ e ClDiminuzione della escrezione di K+, H+, Ca++ e Mg++.
Diminuzione della escrezione di acido urico
FARMACOCINETICA
L’amiloride ha durata di azione di almeno 24 ore.
Spironolattone e derivati durano almeno 48 ore.
Solo il triamterene ha breve durata (5 ore circa)
TOSSICITA'
Per amiloride
• Iperkaliemia
• Intolleranza al glucosio
Per
•
•
•
•
spironolattone e canrenone
Iperkaliemia
Ginecomastia
Irsutismo
Irregolarità mestruali
USO TERAPEUTICO
Diuretici a breve durata di azione come i diuretici
dell’ansa sono indicati nelle emergenze ipertensive.
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Farmaci a lunga durata di azione riescono ad abbassare
la pressione di 10-15 mmHg, riducendo stabilmente la
volemia e per i tiazidici anche le resistenze periferiche.
I diuretici tiazidici sono spesso utilizzati insieme a
risparmiatori di K+ per mantenere valori di kaliemia
appropriati. Possono essere utilizzati in associazione ad
altri antipertensivi
Farmaci diuretici sono poi usati in terapia per sindromi
edemigene associate a:
• patologie
cardiache
(insufficienza
cardiaca
congestizia)
• epatiche (cirrosi epatica) o
• renali (sindrome nefrosica, glomerulonefrite etc)
Spirololattone e derivati sono farmaci di scelta in caso di
iperaldosteronismo primario o secondario
L’amiloride è utile nel trattamento della fibrosi cistica.
Diuretici inibitori dell’anidrasi carbonica
Il prototipo è costituito dalla acetazolamide
FARMACODINAMIA
La membrana luminale è dotata di un antiporter che
trasporta Na+ all'interno della cellula e porta H+ nel
lume tubulare.
• Le
cellule
dell'epitelio
del
tubulo
convoluto
prossimale sono ricche di anidrasi carbonica. La
inibizione della anidrasi carbonica citoplasmatica
12
comporta ridotta disponibilità di H+ e quindi minor
riassorbimento di sodio.
• Si elimina anche più bicarbonato di sodio
• Aumenta la eliminazione di K+ per aumentata
disponibilità di Na+ nel nefrone distale
• Scarso effetto su eliminazione di Ca++ e Mg++
Altri effetti
La anidrasi carbonica è presente anche nell'occhio dove è
coinvolta nella formazione dell'umor acqueo.
La inibizione della anidrasi carbonica provoca riduzione
della pressione intraoculare
La anidrasi carbonica è presente nel sistema nervoso
centrale e la sua inibizione provoca sonnolenza ed
effetto antiepilettico.
Negli eritrociti la inibizione della anidrasi aumenta i
livelli di anidride carbonica nei tessuti periferici
FARMACOCINETCA
La acetazolamide ha emivita di 5-8 ore.
TOSSICITA'
a) Depressione del midollo osseo
b) reazioni allergiche
c) sonnolenza e parestesie
d) Alcalinizzando le urine provocano ammoniemia, con
rischio di encefalopatie
e) precipitazione di calcoli di fosfato di calcio
f) acidosi metabolica
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IMPIEGHI TERAPEUTICI
a) Gli inibitori della anidrasi carbonica hanno scarso uso
nella terapia dell’edema e nella terapia antipertensiva
b) sono utili nella terapia del glaucoma
f) Possono essere utile nell'epilessia, sia piccolo che
grande male
g) sembrano utili per il Mal di montagna
Diuretici osmotici
Appartengono a questa classe il mannitolo, l'urea, la
glicerina e il sorbitolo.
FARMACODINAMIA
• Sono liberamente filtrati dal glomerulo
• Sono poco riassorbiti a livello tubulare
Perciò:
• Estraggono acqua dal comparto intracellulare ed
• Aumentano il volume di urine
• Aumentano la eliminazione di tutti gli elettroliti
FARMACOCINETICA
Il mannitolo è il farmaco più usato. Viene somministrato
per
infusione
endovenosa
perché
viene
escreto
rapidamente (in 30-90 minuti)
TOSSICITA'
a) In pazienti con insufficienza cardiaca o congestione
polmonare possono provocare edema polmonare
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b) sono controindicati
intracranico.
in
soggetti
con
sanguinamento
IMPIEGHI TERAPEUTICI
• Insufficienza renale acuta dovuta a necrosi tubulare
acuta (da trauma, interventi chirurgici)
• Attacchi acuti di glaucoma
• Edema cerebrale
15
FARMACI DEL SISTEMA RENINAANGIOTENSINA
IL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
L’angiotensina II (Ang II) è considerata uno dei più
importanti
agenti
di
controllo
della
omeostasi
cardiovascolare.
La sua sintesi parte dall’angiotensinogeno
4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE
Fig. 4.4. – Sintesi dell’angiotensina II e suoi effetti.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
Angiotensinogeno
E’ una α 2 globulina. Quello umano è di 452 aminoacidi.
E' sintetizzato soprattutto nel fegato, in certe aree
cerebrali e nel rene.
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I livelli di angiotensinogeno in circolo condizionano la
formazione di Ang II.
Contraccettivi orali, glucocorticoidi, ormoni tiroidei
aumentano la sintesi di angiotensinogeno.
Renina
E’ una glicoproteina di 340 aminoacidi
E’ sintetizzata come prorenina (406 aminoacidi) e
depositata nelle cellule juxta-glomerulari sulle pareti
delle arteriole afferenti del glomerulo
La renina converte l’angiotensinogeno in Ang I.
La secrezione di renina è controllata da:
1) Chemocettori
Cellule epiteliali situate tra l'arteriola afferente ed
efferente del glomerulo sono sensibili al flusso di
NaCl attraverso la macula densa (scarso flusso
stimola la liberazione di renina). L'effetto è mediato
da adenosina o prostaglandine
2) Barocettori delle pareti vasali renali, ma anche
extrarenali.
L’aumento
di
pressione
sanguigna
inibisce
la
liberazione di renina (ridotta pressione aumenta la
liberazione).
3) La stimolazione di recettori β1 adrenergici sulle cellule
juxta-glomerulari aumenta la liberazione di renina
4) Recettori α adrenergici inibiscono la liberazione di
renina.
5) Meccanismi di feedback:
a)
Meccanismo
di
feedback
short-term
(la
stimolazione
di
recettori
AT1
su
cellule
juxtaglomerulari)
17
b) meccanismo di feedback long-term, (aumento di
pressione da Ang II. Tale meccanismo disattiva i 3
pathways attivatori).
18
Angiotensin Converting Enzyme (ACE)
E’ una proteina di 1278 aminoacidi
E'
nota
anche
come
Kinasi
II
o
dipeptidil
carbossipeptidasi
E'
presente
nel
plasma.
Forte
localizzazione
nell'endotelio polmonare e vasale, nonché nel cervello.
Converte Ang I in Ang II, ma metabolizza anche
bradikinina e sostanza P
• La Ang I è quasi inattiva;
• la Ang II è la più attiva;
19
• la Ang III è potente come l’Ang II nel liberare
aldosterone, è 4-10 volte meno attiva come
vasocostrittore e come stimolante della midollare del
surrene;
• la
Ang
(1-7)
ha
azione
natriuretica
e
vasodilatatrice. Contrasta gli effetti della Ang II.
• La Ang II controlla l’omeostasi pressoria e volemica
attraverso i seguenti effetti:
• effetto vasocostrittore diretto
• aumentata liberazione di catecolamine tramite
recettori presinaptici
• aumentata liberazione di endoteline
• stimolata sintesi di aldosterone
• riduzione diretta della natriuresi e diuresi
• liberazione di vasopressina
• stimolazione della assunzione di acqua e sale
• Effetto inotropo positivo
RECETTORI
1) AT1 (alta affinità per il losartan)
Mediano la maggior parte delle azioni della Ang II.
Sono accoppiati a proteine G, stimolano varie
fosfolipasi (C, D e A2) ed attivano l’idrolisi dei
fosfatidilinositidi di membrana.
2) AT2 (alta affinità per PD 123177
Forte distribuzione nel feto. Nell’adulto si trovano nel
surrene, cervello, cuore ed endotelio vasale.
Mediano liberazione di NO e vasodilatazione.
3) AT3. Sono localizzati su neuroni dove aumentano
produzione di NO e liberazione di GMP ciclico.
20
4)
AT4. Sono localizzati soprattutto nel cervello, rene
e surrene e cuore. Inibiscono il riassorbimento renale
di sodio e producono vasodilatazione.
4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE
Fig. 4.5. – Azioni dell’angiotensina II mediate dal recettore AT1.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME
(ACE) INIBITORI
Nel 1960 Ferreira scoprì che veleno di crotalidi inibisce
la Kinasi, riducendo il metabolismo della bradichinina
Successivamente si scoprì che inibivano anche la
conversione di Ang I in Ang II.
Nel 1977 venne sintetizzato il captopril, il primo inibitore
non peptidico dell’ACE, aprendo la strada per lo sviluppo
di molti altri inibitori oggi in commercio.
21
FARMACODINAMIA
Gli ACE inibitori esercitano i seguenti effetti:
• Aboliscono la conversione di Ang I in Ang II
• Aboliscono le risposte alla Ang I, non alla Ang II
• Aumentano la produzione di Ang (1-7)
• Aumentano i livelli ematici ed effetti della
bradikinina
• Aumentano la sintesi di prostaglandine stimolate da
bradikinina
• Riducono il pre- e post-carico
• Evocano riduzione dei livelli plasmatici di aldosterone
• Producono natriuresi e diuresi, anche se modeste
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FARMACOCINETICA
• Il captopril è somministrato 2-3 volte al dì perché
ha una emivita di 2 ore circa.
• L’enalapril è un profarmaco, che genera il principio
attivo enalaprilato; questo ha emivita di 30-35 ore.
• Il lisinopril ha emivita di circa 12.5 ore ed ha
eliminazione renale.
• Altri ACE inibitori sono il quinapril (che genera un
metabolica, quinaprilato, forte inibitore dell’ACE), il
ramipril, il moexipril, lo spirapril, il fosinopril etc.
IMPIEGHI TERPEUTICI
Sono considerati farmaci di scelta per
1) Ipertensione
Calano resistenze periferiche, ma scarsa attivazione
simpatica e tachicardia. I diuretici aumentano la
risposta.
Non
risponde
l’ipertensione
da
iperaldosteronismo primario).
2) Scompenso cardiaco. Nello scompenso grave sono
associati a diuretici e glucosidi cardioattivi
Sono utilizzati anche per
3) Cardiopatia ischemica. Gli ACE inibitori, oltre a
ridurre il precarico ed il postcarico, prevengono il
danno endoteliale e riducono la formazione della
placca aterosclerotica. Riducono anche l’ipertrofia del
ventricolo sinistro
4) Prevenzione danni post-infartuali
4) Nefropatia diabetica. Rallentatano la progressione
della insufficienza renale da diabete e ipertensione
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TOSSICITA’
1) Forte ipotensione da prima somministrazione
soggetti con alta reninemia
2) Tosse iatrogena in 5-20% dei pazienti
3) Iperkaliemia
4) Danni fetali (nel II e III trimestre di gravidanza
5) Rush cutanei
6) Edema angioneurotico (1-2%)
in
ANTAGONISTI DEI RECETTORI AT1
Negli anni 70 solo stati sviluppati i primi antagonisti
peptidici per i recettori della Ang II, come la saralasina.
Alla fine degli anni 80 abbiamo i primi antagonisti
nonpeptidici (S-8307 ed S-8308)
Nel 1995 il losartan, antagonista del recettore AT1,
viene approvato per uso clinico.
Altri esponenti di questa classe di farmaci sono
l’irbesartan, il valsartan, candesartan etc.
24
FARMACODINAMIA
-Bloccano effetti pressori dell’Ang II
-Forse l’Ang II, trovando i recettori AT1 occupati,
potrebbe stimolare di più i recettori AT2 che mediano
vasodilatazione.
-Riducono la stimolazione periferica del simpatico
-Bloccano effetti centrali (liberazione di vasopressina,
stimolazione della assunzione acqua e sale)
-Bloccano effetti renali dell’Ang II
-Aumentano eliminazione renale di acido urico
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-Riducono l’ipertrofia ventricolare sinistra
FARMACOCINETICA
-Buon assorbimento orale
-Hanno durata di azione sulle 24 ore. Il losartan ha
emivita di 2 ore, però è convertito ad EXP 3174, un
antagonista non competitivo con emivita di 6-9 ore che è
10-40 volte più potente del losartan.
TOSSICITA’
• Producono marcata ipotensione in soggetti con alti
livelli di renina o che assumono alti dosaggi di
diuretici
• Possibile iperkaliemia
• Mal di testa, vertigini e dolori gastrointestinali
• Potenziale fetopatico nel II e III trimestre di
gravidanza.
Hanno il vantaggio rispetto agli ACE inibitori di causare
meno frequentemente tosse iatrogena ed angioedema.
IMPIEGHI TERAPEUTICI
• Ipertensione arteriosa
• Insufficienza cardiaca
• Ipertrofia cardiaca
• Cardiopatia ischemica nel post-infarto
• Ritardano la progressione del deterioramento della
funzione renale in soggetti diabetici
26
INIBITORI DELLE VASOPEPTIDASI
Sono in studio vari composti che inibiscono sia l’ACE, che
l’endopeptidasi che degrada i peptidi atriali natriuretici.
Si tratta di composti di potenziale interesse per
l’ipertensione, l’insufficienza cardiaca e la cardiopatia
ischemica.
27
AGONISTI DEL RECETTORE
α 2-ADRENERGICO
Oltre alla clonidina, fanno parte di questo gruppo di
farmaci la guanfacina, il guanabenz, la rilmenidina e l’ametildopa.
Clonidina
FARMACODINAMIA
• La sua azione deriva soprattutto dalla stimolazione
dei recettori α 2 adrenergici nel SNC.
• Il sito di azione principale è il midollo allungato.
Infatti:
1) anche la somministrazione intracisternale del farmaco
ha azione antipertensiva.
2) La somministrazione centrale di un α 2 antagonista ne
sopprime l’effetto.
4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE
Fig. 4.8. – Meccanismo d’azione della clonidina e di altri alfa2-adrenergici stimolanti.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
28
EDIZIONI MINERVA MEDICA
• La stimolazione dei recettori α 2 centrali riduce le
scariche del sistema nervoso simpatico in periferia.
• In parte la clonidina può agire anche stimolando
recettori α 2-presinaptici in periferia e perciò
riducendo la liberazione di noradrenalina
• L’effetto antipertensivo potrebbe in parte dipendere
dal legame della clonidina ai recettori imidazolinici I1.
Rilmenidina e monoxidina legano ancora più della
clonidina a tali recettori
Dopo somministrazione di clonidina si osserva:
• Riduzione della frequenza cardiaca
• Riduzione della gittata sistolica
• Diminuzione delle resistenze periferiche, soprattutto in
ortostatismo.
• Riduzione della liberazione di renina
• Effetto diuretico per riduzione del rilascio di
vasopressina ed aumento delle prostaglandine renali
• Per dosi elevate si osserva però iniziale vasocostrizione
da stimolazione dei recettori α 2 postsinaptici
In aggiunta agli effetti cardiovascolari la clonidina ha:
• effetto analgesico
• riduce i segni da astinenza da oppioidi ed alcol
• riduce la pressione endooculare
FARMACOCINETICA
Ottimo assorbimento orale
Penetra molto bene nel SNC
Eliminazione al 50% metabolica, 50% urinaria
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TOSSICITA’
• Sedazione e sonnolenza, impotenza maschile
• Per sovradosaggio depressione di circolo e respiro
• Secchezza delle fauci
• Ritenzione idrica (in assenza di diuretici)
• Insonnia, ansietà, depressione
• Rush cutanei
Dopo sospensione brusca si può osservare crisi ipertensiva
USO TERAPEUTICO
• Uso molto limitato come antipertensivo
• E’ usata nella crisi di astinenza da oppioidi ed alcol
• Glaucoma
• Vampate di calore in menopausa
α-metildopa
FARMACODINAMIA
Agisce sul SNC dopo conversione ad α–metilnoradrenalina
che è un potente agonista α 2 adrenergico.
La somministrazione del farmaco induce
• Riduzione delle resistenze vascolari periferiche
• Scarso effetto su gittata e frequenza cardiache
• Riduzione attività reninica (rilevanza modesta)
• Riduzione della NA plasmatica
• Possibile ipotensione ortostatica, ma meno grave che
con farmaci ad azione periferica
FARMACOCINETICA
L’assorbimento orale è incompleto (25%)
30
Eliminazione è per 2/3 renale, 1/3 metabolica
Con la somministrazione serale si riduce il rischio di
ipotensione ortostatica.
TOSSICITA’
• Sedazione, cefalea, vertigini
• Ipotensione posturale
• Iperprolattinemia, ginecomastia, impotenza maschile
• Più raramente: anemia emostatica, trombocitopenia e
leucopenia. Talvolta epatite
USO TERAPEUTICO
Ne viene fatto un certo uso in gravidanza perchè sembra
non avere effetto teratogeno
Il suo uso è limitato dagli effetti indesiderati.
Guanabenz e guanfacina
Presentano minor rischio di ipertensione di rimbalzo alla
sospensione del farmaco
Rilmenidina e monoxidina
Presentano effetto sedativo molto inferiore alla clonidina
ANTAGONISTI DEI RECETTORI
α 1 ADRENERGICI
ANTAGONISTI DEI RECETTORI
β ADRENERGICI
Vedere
Capitolo
sui
31
Farmaci
adrenergici
VASODILATATORI
Idralazina
FARMACODINAMIA
1) L’ effetto della idralazina è in gran parte sconosciuto
2) Sembra
interferire
con
i
flussi
del
Ca++
transmembrana.
Induce vasodilatazione di arteriole, poco delle vene.
L’ipotensione ortostatica è poco frequente.
Alla vasodilatazione si accompagna però attivazione
simpatica riflessa con:
a) aumentata frequenza e gittata cardiaca
b) aumento dell’attività reninica plasmatica
c) ritenzione di liquidi che riducono l’effetto
antipertensivo. Per questi motivi la idralazina non
deve essere usata da sola, ma in associazione con β
bloccanti o con diuretici.
FARMACOCINETICA
Buon assorbimento intestinale, ma forte metabolismo di I
passaggio (acetilazione).
Viene eliminata metabolicamente a livello epatico, ma
anche extraepatico
L’ effetto dura fino a 12 ore.
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TOSSICITA’
• Cefalea, tachicardia, ipotensione
• Ischemia cardiaca per aumentata frequenza cardiaca
o per “furto coronario”
• Reazioni immunologiche tra cui il lupus
USO TERAPEUTICO
• La tachicardia riflessa ne limita l’effetto.
• Non si usa da sola, ma insieme a β bloccanti, quando
questi sono insufficienti, e diuretici.
Minoxidil e diazossido
FARMACODINAMIA
Attivano il canale per il K sensibile all’ATP. Aumentano
quindi la permeabilità della membrana cellulare al K+ che
fuoriesce dalla cellula (iperpolarizzazione cellulare).
4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE
Fig. 4.18. – Struttura del recettore KATP.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
33
EDIZIONI MINERVA MEDICA
Questi farmaci inducono:
1) Vasodilatazione per lo più arteriolare.
2) L’effetto antipertensivo si accompagna a
attivazione simpatica che produce:
-Tachicardia e aumento della gittata cardiaca
-Aumento dei tassi plasmatici di NA e renina
forte
FARMACOCINETICA
Ottimo assorbimento gastrointestinale per il minoxidil; il
diazossido che viene usato solo per via endovenosa
Il minoxidil come tale non è attivo. Lo diventa dopo
conversione a minoxidil solfato.
L’eliminazione
è
per
lo
più
metabolica
per
glicuronoconiugazione.
TOSSICITA’
1) Ritenzione idrica per riduzione della pressione di
perfusione renale
2) Tachicardia riflessa
3) Ipertricosi per il minoxidil
4) Rischio di ischemia in soggetti con coronaropatie.
USO TERAPEUTICO
Non sono indicati in monoterapia, ma insieme a β
bloccanti e diuretici, in ipertesi che non rispondono ad
altri trattamenti.
34
Sodio Nitroprussiato
FARMACODINAMIA
Agisce come vasodilatatore liberando monossido di azoto
e quindi stimolando la guanilato ciclasi nelle fibrocellule
muscolari lisce.
FARMACOCINETICA
Dopo somministrazione endovenosa ha azione immediata
(30 secondi) ed a rapida scomparsa (3 minuti)
TOSSICITA’
Può indurre cefalea e palpitazioni
In soggetti con deficit epatico (carenza di gruppi
sulfidrilici) può indurre acidosi lattica da cianuri, che si
originano dal nitroprussiato.
IMPIEGO TERAPEUTICO
Per infusione endovenosa rappresenta il farmaco di prima
scelta per le emergenze ipertensive.
35
BLOCCANTI DEI CANALI DEL Ca++
REGOLAZIONE DEL CALCIO CELLULARE
1) La concentrazione cellulare di calcio è 10-7 M.
Quella extracellulare è 10000 volte più alta.
2) Il Ca++ entra nelle cellule attraverso canali attivati
dalla depolarizzazione di membrana (canali voltaggio
dipendenti).
3) Può anche entrare attraverso canali attivati dai
recettori per neurotrasmettitori e ormoni.
4) Il calcio entrato nella cellula induce poi liberazione di
calcio dal reticolo sarcoplasmatico.
5) Dopo eccitazione, l’elevata concentrazione di Ca++
viene abbassata dal sequestro intracellulare nel
reticolo endoplasmatico, nei mitocondri o per
distribuzione sulla superficie interna della membrana
cellulare.
6) Viene abbassata anche per estrusione dalla cellula ad
opera della Ca-ATPasi e dello scambiatore Na : Ca.
STRUTTURA CHIMICA DEI FARMACI DELLA CLASSE
Sono state studiate varie classi di composti:
Fenilalchilamine (verapamil)
Benzodiazepine (diltiazem)
Diidropiridine (nifedipina, nimodipina…)
FARMACODINAMIA
I bloccanti dei canali Ca++ sono efficaci sui canali
voltaggio dipendenti. Questi canali si dividono in : Canali
36
L (Long lasting), Canali N, Canali T a seconda della
conduttanza e sensibilità al voltaggio.
Solo i canali L sono sensibili ai bloccanti dei canali del
Ca++. In particolare i bloccanti dei canali del Calcio
interagiscono con la subunità α -1c del canale L.
4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE
Fig. 4.13. – Struttura del canale del calcio di tipo L con i siti di legame per i calcioantagonisti.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
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E’ soprattutto il canale nello stato inattivato che viene
legato, ritardandone così il ritorno allo stato di riposo e
quindi a quello attivato nuovamente.
Verapamil e diltiazem si legano in parte anche al canale
aperto.
37
I bloccanti del canali del calcio evocano i seguenti
effetti:
• Rilassamento della muscolatura liscia arteriolare. Ne
consegue diminuzione della pressione arteriosa per
riduzione delle resistenze vascolari periferiche.
Effetto su arterie, scarso sulle vene.
• Effetti cardiaci:
-Nel nodo SA e in quello AV la depolarizzazione
dipende largamente dal flusso di Ca++, per cui questi
farmaci riducono eccitazione del nodo SA e
conduzione AV.
-Nel miocita il Ca++ si lega alla troponina rimuovendo
il controllo inibitorio sull’interazione miosina-actina.
Questi farmaci hanno effetto inotropo negativo.
Diidropiridine
Le diidropiridine hanno effetti più marcati sul tessuto
vascolare che su quello cardiaco. Ne consegue che si
osserva lieve tachicardia con diidropiridine, per
attivazione simpatica riflessa.
Verapamil e Diltiazem
Rispetto alle diidropiridine, hanno effetti più marcati sul
nodo SA e su quello AV, nonché sulla contrattilità
miocardica, sia in vitro che negli studi clinici.
FARMACOCINETICA
Sono tutti bene assorbiti per via orale.
Sono in gran parte metabolizzati ad opera del CYP3A4.
Le emivite dei vari composti sono molto diverse.
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TOSSICITA’
1) Cefalea, vampate di calore.
2) Possibile edema periferico, ma non dovuto a ritenzione
idrica
3) Stipsi da verapamil.
4) Nell’anziano
l’effetto
antipertensivo
e
bradicardizzante può esser troppo intenso per ridotto
metabolismo.
USO TERAPEUTICO
1. Ipertensione
Sono efficaci farmaci antipertensivi. Le diidropiridine
di I generazione (nifedipina e nicardipina) hanno breve
emivita (2 e 8 ore). Le dididropiridine di terza
generazione (lacidipina, lercanidipina e amlodipina)
hanno emivita lunga ed effetto costante nel tempo.
2.Angina pectoris
Sono utili sia nell’angina da sforzo, che nell’angina
vasospastica, perché
Dilatano le coronarie
Diminuiscono il postcarico
Diminuiscono la frequenza cardiaca (verapamil e
diltiazem)
Nell’angina da sforzo le diidropiridine vanno associate a
β -bloccanti per evitare tachicardia.
3. Aritmie sopraventricolari
La loro proprietà principale è quella di rallentare la
velocità di conduzione atrio-ventricolare. Sono utili per
flutter e fibrillazione atriale.
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Non sono stati osservati effetti positivi di questi farmaci
dopo infarto del miocardio, per cui le linee guida non ne
prevedono l’uso.
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Immagine che riassume i vari meccanismi di azione dei
farmaci antipertensivi
4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE
Fig. 4.3. – Siti di azione dei principali farmaci anti-ipertensivi.
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