Studio di farmaci ad attività anti-ipertensiva
Ipertensione
• E’ una condizione di aumentata pressione
sanguigna associata ad un maggior rischio di
altre patologie.
• Si definisce iperteso un soggetto in cui la
pressione diastolica (minima) si mantiene
superiore a 90 mmHg.
• Nella norma: 70-120 mmHg (min-max)
Eziologia
• L’ipertensione è una condizione patologica ad
eziologia ancora sconosciuta in più del 90% dei
casi, si parla di Ipertensione Essenziale o
Ipertensione primaria.
• L’ Ipertensione secondaria (<10% casi) è dovuta
a patologie quali il feocromocitoma (tumore delle
ghiandole surrenali), cancro rene, malattie
endocrine.
Principali fattori che influenzano la
pressione sanguigna
Pressione arteriosa =
gittata cardiaca
x
resistenze periferiche
Frequenza, contrattilità, pressione
di riempimento
Volume sanguigno
Tono venoso
Diametro arteriolare
Sia la gittata cardiaca che le resistenze periferiche
sono finemente controllate ,al fine di mantenere la
pressione arteriosa nella norma, :
•Sistema nervoso (centrale e periferico)
•Sistema ormonale
• Sistema renina-angiotensina
•Fattori locali a partire dall’endotelio
Risposta mediata dal
sistema nervoso simpatico
attività
simpatica
attivazione recettori
b1adrenergici
cardiaci
Gittata
cardiaca
attivazione recettori
a1adrenergici della
muscolatura liscia
Resistenze
periferiche
Diminuzione della
Pressione sanguigna
flusso sanguigno
renale
Aumento della
Pressione sanguigna
renina
Angiotensina II
aldosterone
Velocità
filtrazione
Ritenzione
Na+ e acqua
Volume
sanguigno
Risposta mediata dal sistema renina-angiotensina-aldosterone
Bersagli tissutali per i farmaci
anti-ipertensivi sono:
• I nervi simpatici che secernono noradrenalina
vasocostrittrice;
• Il rene che regola il volume sanguigno;
• Il cuore;
• Le arteriole che determinano le resistenze
periferiche;
• Le cellule endoteliali che regolano l’omeostasi
vascolare;
Cura dell’ipertensione:
• Non farmacologica:
– Stile di vita adeguato
•
•
•
•
Controllo peso
Attività fisica
No fumo
Limitare sale nella dieta
Classificazione degli
anti-ipertensivi
•
•
•
•
•
Diuretici
Simpaticolitici
Calcio-antagonisti
Vasodilatatori ad azione diretta
Inibitori della cascata renina-angiotensina
– ACE-inibitori;
– Antagonista del recettore per Ang II.
Diuretici
• Inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide)
• Diuretici dell’ansa (furosemide, ac. etacrinico,
bumetanide)
• Tiazidi (isoclortiazide, clortalidone, metolazone)
• Risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone,
triamterene)
• Osmotici (mannitolo, urea) diminuiscono il
riassorbimento di acqua e Na+ aumentando il
volume di fluido.
Utilizzo clinico dei diuretici:
•
•
•
•
Ipertensione
Insufficienza cardiaca congestizia
Sindrome nefrotica
Edema pre-mestruale
F. simpaticolitici
(diminuiscono l’attività simpatica)
•
•
•
•
Agonisti a2
Bloccanti a1
Bloccanti b1
Bloccanti gangliari (nelle crisi ipertensive)
Agonisti a2
farmaci di seconda o terza scelta, agiscono
centralmente (clonidina, a-metildopa)
Neurone simpatico
noradrenalina
a2
Feedback negativo
a1
vasocostrizione
Cellula muscolare liscia
Bloccanti a1
agiscono sul recettoe post-sinaptico simpatico periferico
antagonizzando l’effetto vasocostrittore del
neurotrasmettitore (prazosin)
noradrenalina
a2
antagonista
a1
X
vasocostrizione
Azioni dei beta-bloccanti
La renina è prodotta dalle
cellule iuxta-glomerulari
renali che posseggono
recettori b1
Calcio-antagonisti
• Agiscono bloccando i canali del calcio tipo
L (voltaggio sensibili) sia a livello della
cellula muscolare liscia vasale che
coronorica
– Difenilalchilamine: verapamil
– Benzotiazepine: diltiazem
– 1,4 Diidropiridine: nifedipina
Vasodilatatori ad azione diretta
• Agiscono a livello della cellula muscolare
liscia vasale causando vasodilatazione e
quindi calo pressorio:
– Minoxidil
– Nitroprussiato sodico
– Diazossido
• Non sono di prima scelta ma associati a
beta-bloccanti o altri farmaci.
Inibitori della cascata renina-angiotensina
Captopril
Alacepril
Cilazapril
quinapril
L'angiotensinogeno è una glicopreoteina prodotta
principalmente dal fegato appartenente alla classe
grazie all'azione dell‘enzima renina, vengono
prodotte l’Ang 1 e, quindi, grazie all‘enzima
convertitore dell’Ag 1 (ACE) espresso
maggiormente a livello polmonare si forma Ang2
Angina pectoris
• L’Angina è un forte dolore toracico costrittivo
che da retrosternale di dirama al braccio
sinistro.
• L' Angina può essere causata da:
» ostruzione ateromatosa delle coronarie (Angina classica
o aterosclerotica)
» spasmo transitorio delle coronarie che può causare
ischemia del miocardio (Angina variante)
• L'Angina insorge quando il flusso coronarico è
insufficiente a fornire al cuore il giusto apporto
di O2
• L'Angina compare durante uno sforzo
o
esercizio fisico pochè la richiesta di O2 da parte
del cuore è maggiore ma non può essere
soddisfatta a causa del danno coronarico.
Trattamento farmacologico dell'Angina:
• lo squilibrio tra richiesta/disponibilità di O2 da
parte del cuore può essere corretto in due modi:
– aumentando la disponibilità di O2 (aumentando il flusso
coronarico) con VASODILATATORI
– diminuendo la domanda di O2 (riducendo il lavoro
cardiaco) con BETA-BLOCCANTI
Il sangue giunge nell’atrio destro (2)
dalle vene cave (3), povero di
ossigeno; poi passa al ventricolo destro
(1),
quindi
viene
immesso
nell’arteriapolmonare (4);
il sangue si arricchisce di ossigeno, e
ritorna attraverso le vene polmonari (6)
nell’atrio sinistro (7), poi passa nel
ventricolo sinistro (8) che lo immette
nell’aorta (9)……cede ossigeno e
ritorna nelle vene cave
MODELLI SPERIMENTALI in vitro :
1.
•
•
•
Anelli e strisce di vasi
arteria: mesenterica, carotide, femorale, caudale, dell'orecchio;
vena: giugulare; mesenterica… etc
aorta
2.
Mesentere isolato e perfuso
3.
Modello a cascata (polmone /vaso)
2.
Ileo di cavia
Farmaci da testare in vitro
• Nitroderivati
• Attivatori eNOS (contributo NO endogeno)
• b2 agonisti
• Inibitori delle fosfodiesterasi
• a1antagonisti
Formule di struttura di alcuni farmaci donatori di NO.
Formula di struttura del sodio nitroprussiato.
Meccanismo di azione dei nitrovasodilatatori.
+/- Endotelio
Hb
Blu di Metilene
L-NAME
Inibitore fosfodiesterasi
Meccanismi di attivazione dell’isoforma di NO sintasi
endoteliale (eNOS)
Formula di struttura dei principali attivatori dei canali
del potassio disponibili per l’uso pre-clinico e clinico.
•
Mesentere isolato e perfuso
Valutazione di farmaci che mediano
il rilascio di EDHF
ACE INIBITORI
Modello a cascata polmone/ vaso
Ileo di cavia
Alpha 1 antagonisti
Anelli di aorta
Misurazione della pressione arteriosa:
Modo cruento (trasduttore di pressione)
Misurazione della pressione arteriosa:
Modo incruento
(sfigmomanometro)
Modelli sperimentali in vivo:
1.
Ceppi selezionati: SHR
2.
Ipertensione renale acuta (clamping arteria renale per 4h)
3.
Modello alla Goldblatt
4.
Coartazione dell'aorta (morsetto tra la mesenterica e le renali) con
conseguente aumento della pressione nella parte superiore (i barocettori
riducono in rilascio di catecolammine) così diminuisce ancora di più la
pressione a livello renale (diminuisce la pressione di perfusione) che causa
rilascio di renina.
5.
Doca-salt sensibili [trattati con deossicorticosterone (minaralcorticoide che
riduce l'escrezione di sodio) e viene fatta bere una soluzione fisiologica allo
0.9% di sodio).
6.
Ipersecrezione surrenalica (si impiantano nell'addome le ghiandole
surrenaliche prelevate da un altro ratto) le ghiandole impiantate a seguito di
stimolazione angiogenetica vengono inglobate nel nuovo individuo, ciò causa
un aumento nel rilascio di catecolammine circolanti.
SCELTA DEL MODELLO SPERIMENTALE
Diuretici tipo clortiazide è preferibile effettuare studi in vivo, Docasalt, Goldblatt,
Nitroderivati tutti i modelli in vitro ed in vivo.
a1 bloccanti anelli e strisce di diverse arterie in vitro;
in vivo ratti con ipersecrezione surrenalica.
b2 agonisti in vitro anelli di diversi vasi, l'isoprenalina (b2 stimolante) determina
vasodilatazione mentre in presenza di propranololo la vasodilatazione viene bloccata;
in vivo Goldblatt, coartazione dell'aorta.
b1 antagonisti in vitro cuore isolato e perfuso, atrio isolato; in vivo in particolare i
modelli che prevedono un incremento nel rilascio di renina.
ACE-inibitori in vitro cascata. L'ACE è una endopeptidasi che trasforma anche la
BK in peptide inattivo, per cui bloccare l'ACE significa avere una duplice azione; in
vivo modelli che prevedono un incremento nel rilascio di renina, ma anche SHR
